Полунина А.Г.

Московский научно-практический центр наркологии

Брюн Е.А.

Роль структурно-функциональных перестроек орбитофронтальной коры в развитии наркоманий

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(1): 102-109

Просмотров : 6

Загрузок :

Как цитировать

Полунина А. Г., Брюн Е. А. Роль структурно-функциональных перестроек орбитофронтальной коры в развитии наркоманий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(1):102-109.

Авторы:

Полунина А.Г.

Московский научно-практический центр наркологии

Все авторы (2)

a:2:{s:4:"TEXT";s:74341:"

Введение

Аномальность личностных характеристик больных наркоманиями и алкоголизмом в течение многих лет является предметом многочисленных клинических и экспериментальных исследований [2, 7]. Часто такие больные отчетливо осознают пагубность злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ) и сопряженного с наркоманией опасного и асоциального образа жизни, однако формальная констатация негативного отношения к своему состоянию и поведению во многих случаях не приводит к реальным изменениям последнего. Более того, дефектность системы самосохранения является ведущей характеристикой наркомании как психического заболевания. Нередким исходом наркомании являются самоубийства, частота которых в популяциях таких больных составляет 9-12% в год [17]. Наркомания сопряжена и со значительной летальностью, поскольку только половина больных наркоманией живут более двадцати лет после начала наркотизации [8].

Компульсивное влечение к наркотику, неврологические механизмы которого рассмотрены в нашем предыдущем аналитическом обзоре [6], не является единственным проявлением аномалий поведения при наркомании. По мере прогрессирования заболевания у таких больных сужается круг интересов, формируется очевидное для окружающих морально-этическое снижение личности с развитием анти- и асоциальных тенденций в поведении [2]. По сути поиск и употребление наркотиков становятся единственно значимой сферой интересов наркомана. Как в интоксикации, так и в отсутствие доступа к наркотику наркоманы часто демонстрируют расстройства пищевого поведения, расторможенность сексуальных влечений. В то же время при приеме некоторых типов наркотиков (например, опиоиды) грубые расстройства поведения, свидетельствующие о дефектности систем самосохранения и регуляции социального поведения, контрастируют с сохранным интеллектом и способностью к формально-логичному осмыслению ситуации. Подобная диссоциация в состоянии высших психических функций при наркомании в течение многих лет рассматривалась исследователями и клиницистами как свидетельство дисфункции орбитофронтальной коры (ОФК) головного мозга.

Действительно, повреждение медиальных отделов ОФК часто приводит к формированию грубых расстройств поведения, несмотря на сохранность у больных показателей общего интеллекта, памяти, внимания и речевых функций [10, 54]. Хорошо адаптированные до заболевания люди становятся эмоционально поверхностными, расторможенными, импульсивными, не способными критически отнестись к своему поведению. Они не в состоянии адекватно прогнозировать негативные последствия своего поведения и выбирают те его формы, которые приносят немедленное удовольствие. Подобные тенденции нарушают адаптацию индивида в социуме и нередко ставят под угрозу здоровье и жизнь самого больного.

В последнее десятилетие было проведено значительное количество исследований функций ОФК в норме и при наркомании. Дисфункция ОФК при наркомании была продемонстрирована как в клинических исследованиях, так и в эксперименте на животных. В то же время в последние годы появилось много публикаций, в которых выявленные в более ранних работах аномалии в функционировании ОФК у больных наркоманиями не были подтверждены. Остается неясной роль дисфункции ОФК в наблюдаемых при наркомании расстройствах поведения, включая компульсивное влечение к наркотику. Это делает необходимым дальнейшее изучение ОФК.

В настоящем обзоре анализируются результаты экспериментальных и клинических исследований, опубликованных в течение последнего десятилетия, обобщены современные данные о морфологических и физиологических особенностях ОФК, определяющих ведущую роль данной структуры мозга в регуляции поведения. Отражены также результаты современных исследований о топическом распределении функций ОФК. Рассмотрены особенности развития и созревания префронтальной коры, а также нейропластические процессы в структурах ОФК в норме и при употреблении наркотиков.

Морфологические особенности ОФК

Анатомическое определение границ ОФК остается предметом дискуссий, однако многие исследователи рассматривают ее как часть префронтальной коры, в которую проецируются медиальные нейроны медиодорсального ядра таламуса [34, 54]. ОФК локализуется на вентральной (орбитальной) поверхности лобных долей головного мозга (ГМ) и получает проекции всех пяти классических сенсорных модальностей: вкусовой, обонятельной, соматосенсорной, слуховой и зрительной [34]. Кроме того, она получает сенсорную информацию из внутренних органов, что делает эту область коры самой полимодальной и сравнимой по данному показателю только с ринальными отделами височных долей мозга.

В филогенезе ОФК слабо развита у низших приматов, в то время как у высших приматов и человека достигает максимального развития [54]. В онтогенезе формирование ОФК также происходит позже остальных регионов коры ГМ. Гистологическое строение ОФК имеет существенные отличия по сравнению с конвекситальной (дорсолатеральной) лобной корой [34, 62]. Так, дорсолатеральная лобная кора (ДЛЛК) состоит из четко выраженных шести слоев нейронов, что характерно для строения гранулярной (эуламинатной II) коры. Менее выраженное гранулярное (эуламинатное I) строение характерно только для передних и латеральных отделов ОФК, в то время как в заднемедиальных отделах ОФК гранулярное строение выражено очень слабо (дисгранулярная кора), а в наиболее каудальном регионе - полностью отсутствует (агранулярная).

Пирамидные нейроны, формирующие обширные горизонтальные проекции и поддерживающие активность в процессе сохранения паттерна информации в рабочей памяти, имеют значительную плотность в ДЛЛК и практически полностью отсутствуют в агранулярной коре [62]. Кроме того, в отличие от ДЛЛК, ОФК содержит минимум парвальбуминовых вставочных нейронов, активность которых обеспечивает обширное ингибирующее влияние на локальные нейроны для обеспечения высокой точности обработки входящего потока информации. В то же время она содержит много кальбиндиновых вставочных нейронов, активность которых направлена на полную блокировку потока информации, поступающей из структур мозга за пределами ОФК.

ОФК характеризуется большим количеством проекционных связей, исходящих из глубоких слоев и следующих к поверхностным слоям коры [62]. Функциональное значение подобных проекций «обратной связи» заключается в модуляции обработки входящего потока информации на самой ранней стадии данного процесса с акцентированием внимания на одних объектах и подавлением ответов на свойства других объектов. Данная структурная особенность ОФК способствует выделению из информационного потока наиболее значимых для индивида объектов с исключением малозначимых объектов. В то же время ОФК бедна проекционными связями, исходящими из поверхностных слоев и следующих к глубоким слоям коры. Подобные проекции «передней связи» характерны для ДЛЛК, а их основной функцией является передача обработанной на данном уровне информации в другие структуры мозга.

Передние отделы ОФК имеют обширные связи с ДЛЛК, гранулярной корой островка и нижними отделами теменной дольки, в то время как задние регионы в большей степени взаимодействуют с миндалинами, энториальной и периринальной корой [22, 39]. В поперечном сечении медиальные отделы ОФК связаны с вентральным стриатумом, гиппокампом, энторинальной корой и ассоциативными отделами поясной извилины, а латеральные отделы проецируются преимущественно в хвостатое ядро (дорсальный стриатум) и имеют обширные реципрокные связи с миндалинами, дисгранулярной корой островка и полюсом височной доли. Следует отметить, что большинство сенсорных проекций поступает в задние отделы ОФК, в которых, собственно, и происходит интеграция мультисенсорной информации на данном уровне. Обонятельные проекции подходят преимущественно к заднемедиальным отделам ОФК, в то время как вкусовой анализатор - к заднелатеральным [22].

Таким образом, ОФК характеризуется значительными морфологическими особенностями по сравнению с конвекситальной корой ГМ. Отсутствие пирамидных нейронов, а также особое распределение вставочных нейронов в заднемедиальных отделах ОФК не предполагает высокой точности обработки информации в данной структуре мозга. В то же время морфология заднемедиальных отделов ОФК указывает на ключевое значение данного региона в контроле над потоком сенсорной информации, поступающей во все отделы ОФК. По-видимому, именно задние регионы ОФК выделяют наиболее значимую для организма информацию, поступающую извне, и, вероятно, из внутренних органов. Сходство морфологии передних и латеральных отделов ОФК с ДЛЛК указывает на более выраженную способность данных структур мозга в дифференцированной и объективной обработке информации по сравнению с заднемедиальной ОФК. Малочисленность проекций «передней связи» в ОФК, вероятно, свидетельствует об окончательном характере формирующихся на данном уровне решений, информация о которых напрямую передается в исполнительные подкорковые и корковые структуры.

Физиологические особенности ОФК

В филогенезе структуры ОФК развились на основе вкусового и обонятельного анализаторов [54]. Таким образом, функциональное предназначение ОФК существенно отличается от функциональной роли конвекситальной коры, сформировавшейся на основе зрительного и слухового анализаторов и обслуживающей ориентацию и деятельность индивида в окружающем мире. Главными задачами ОФК являются поддержание гомеостаза в организме и реализация репродуктивных функций в соответствии с регулярными и ситуационными изменениями потребностей индивида. Конвекситальные отделы коры головного мозга формируют у индивида объективное представление о взаимодействии с миром, в то время как орбитофронтальные отделы коры оценивают субъективную значимость объектов и событий. Важно, что обработка информации об объектах производится конвекситальной корой и ОФК параллельно. Так, ОФК активируется на фоне приятных прикосновений (например, прикосновение бархатом) в большей степени по сравнению с соматосенсорной корой, которая в свою очередь демонстрирует более выраженную активацию при контакте субъекта с более сильными и менее приятными тактильными стимулами (прикосновение деревяшкой) [54].

Главной физиологической особенностью ОФК является способность удерживать и манипулировать серией информации он-лайн, т.е. обладать функцией «рабочей памяти» по аналогии с дорсолатеральной лобной корой. На физиологическом уровне рабочая память обеспечивается селективными разрядами групп нейронов после контакта с объектами, вызвавшими интерес животного. По мнению G. Schoenbaum и B. Setlow [55], ОФК удерживает в рабочей памяти только ту информацию, которая имеет прямое отношение к решаемой на данном этапе задаче. Иными словами, репрезентация информации в рабочей памяти не является пассивным удержанием информации он-лайн, а скорее, отражает влияние данной информации на шаги, предпринимаемые животным в процессе решения задачи. Так, в эксперименте один и тот же стимул (например, яблоко) может в сравнении с менее предпочитаемым стимулом (зерно) индуцировать бурные осцилляции нейронов ОФК, а с более предпочитаемым стимулом (изюм) и в отличие от последнего не вызывать значимых изменений в пороговом уровне осцилляций корковых нейронов у обезьян [41]. Таким образом, нейрональные сети ОФК в большинстве случаев репрезентируют не объективные признаки объекта, а его субъективную значимость в конкретной ситуации.

ОФК кодирует информацию как о позитивной (ревордной), так и негативной (аверсивной) значимости объекта для конкретного индивида. Нейрональные сети ОФК способны к очень быстрому обучению и переобучению при усвоении ассоциативных связей между стимулом и его ревордными или аверсивными свойствами [19, 54, 57]. Так, высшие приматы способны распознать изменения в ревордной/аверсивной значимости стимула (изменение сладкого вкуса объекта на пересоленный) в течение одной попытки с соответствующими динамическими изменениями осцилляций нейрональных пулов в ОФК и изменениями поведения [19]. Очевидно, что способность к быстрому обучению изменяющимся субъективным значениям стимула имеет крайне важное значение для выживания и адаптации организма в нестабильной окружающей среде. Так, было показано [31], что неврологические больные с билатеральной деструкцией ОФК не обладают адекватной чувствительностью к величине вознаграждения или наказания, что мешает им вовремя изменять тактику в процессе выполнения пробы с альтернацией субъективной значимости объекта и соответственно приводит к финансовым потерям. Важно, что нейропсихологический дефицит, выявленный в условиях эксперимента, коррелировал с нарушениями социального поведения таких пациентов в повседневной жизни в виде безразличного отношения к своим социальным обязанностям и склонности к антисоциальным проявлениям.

Важной физиологической особенностью ОФК является способность к девальвации стимулов [34, 55]. Так, животное быстро пресыщается одним типом пищи с сопутствующим затуханием осцилляций нейронов в ОФК при виде данного продукта, с сохранением влечения к другим продуктам, вид которых сопровождается интенсивными разрядами нейронов в ОФК. В нейровизуализационных исследованиях девальвированный условный сигнал сопровождается снижением активности в ОФК и других структурах лимбической системы [21]. Повреждения ОФК приводят к нарушениям механизма девальвации стимулов, что может сопровождаться тяжелыми формами ожирения у таких людей и животных [34].

ОФК является ведущей структурой головного мозга, определяющей выбор приоритетных форм поведения (decision making) [10, 21]. В реальной жизни многие из решений принимаются людьми и животными в условиях дефицита объективной информации, что не позволяет полностью избежать риска. В норме степень риска, на который готов пойти субъект, прямо коррелирует с величиной предполагаемой выгоды [53]. В то же время здоровые люди склонны идти на риск с вероятностью 50:50 только в случаях, когда потенциальная выгода по меньшей мере в 2 раза превышает потенциальные потери (например, в игре на деньги: потенциальный выигрыш - 100 руб., а потенциальный проигрыш - 50 руб.) [60]. Таким образом, возможные потери являются более важным и чувствительным фактором для здоровых людей по сравнению с возможным выигрышем. В эксперименте S. Tom и соавт. [60], увеличение суммы потенциального проигрыша коррелировало с деактивацией ОФК и других структур лимбической системы у здоровых испытуемых, в то время как увеличение суммы потенциального выигрыша приводило к усилению активности в данном регионе мозга. Животные (крысы) также склонны минимизировать наказание за счет потенциальных потерь в выигрыше [63]. В то же время при небольшой вероятности наказания животные предпочитают выбирать опции с потенциально большим выигрышем, но и более длительным наказанием.

Величина интервала времени между моментом выбора и получения предполагаемой выгоды также имеет большое значение [42]. У здоровых людей субъективная значимость удовольствия снижается экспоненциально по мере увеличения срока его получения. Таким образом, принимаемое в итоге решение базируется на анализе субъективной значимости таких показателей, как величина и вероятность выгоды, величина и вероятность наказания, время получения выгоды или наступления наказания. Подобный анализ осуществляется структурами ОФК, которые определяют степень оправданности рискованных форм поведения в каждой конкретной ситуации.

Некоторые исследователи предполагают, что сенсорная информация о состоянии внутренних органов и опорно-мышечного аппарата является важнейшим ориентиром для ОФК в процессе выбора наименее рискованных и соответственно наиболее выгодных форм поведения (гипотеза соматических маркеров эмоций) [10]. Несомненно, что многие приятные и неприятные ощущения формируются на основе информации, поступающей из вкусового и обонятельного анализаторов, а также систем проприоцептивной и висцеральной чувствительности. Вероятно, что интероцептивная сенсорная иннервация учитывается в процессе выбора той или иной формы поведения, однако ее ведущее значение в данном процессе у здоровых людей представляется сомнительным. По крайней мере, полный перерыв спинного мозга на шейном уровне не оказывает существенного влияния на качество выполнения теста с игрой в карты, используемого в большинстве исследований процесса принятия решений и соответственно функций ОФК [45].

В ряде исследований было показано, что у здоровых людей и животных направленность принимаемых решений в значительной степени определяется состоянием дофамин- и серотонинергической иннервации [53, 56, 63]. Так, повышение концентрации дофамина на фоне приема амфетамина приводит к увеличению значимости отсроченного вознаграждения по сравнению с немедленно доступным. Кроме того, назначение амфетамина или агониста серотониновых рецепторов приводит к увеличению выбора опций с малым вознаграждением и малым наказанием и снижает выбор опций с большим вознаграждением и большим наказанием у экспериментальных животных (крыс), т.е. дофамин- и серотонинергическая иннервации снижают склонность животных идти на риск ради потенциально большей выгоды.

В то же время на фоне индуцированной гипофункции дофамин- и серотонинергической систем здоровые люди склонны принимать чрезмерно рискованные решения в условиях нейропсихологического эксперимента [53, 56]. Важно отметить, что синтез катехоламинов и соответствующие изменения активности дофамин- и серотонинергической систем головного мозга в значительной степени определяются аминокислотным составом пищевых продуктов, употребляемых здоровыми людьми. Так, некоторые сочетания аминокислот в пище могут приводить к выраженной гипофункции дофамин- и серотонинергической иннервации у здоровых людей и соответственно влиять на направленность принимаемых решений [56].

Адекватный выбор наиболее выгодного способа поведения возможен только при условии удержания в рабочей памяти информации о предшествовавших исходах сделанного в аналогичных условиях выбора [22]. Обоснованно предположить, что больший объем рабочей памяти ОФК, позволяющий запомнить и воспроизвести большее количество предшествовавших событий, будет прямо коррелировать с качеством принимаемых решений. Известно, что активность катехоламинергических систем способна увеличивать объем рабочей памяти в структурах префронтальной коры [9], однако точные механизмы влияния дофамина и серотонина на направленность принимаемых решений остаются неясными.

Таким образом, ОФК кодирует и репрезентирует субъективную значимость объектов и событий, на основе которой формируется выбор приоритетного на данный момент способа поведения. Субъективная значимость потенциальных выгод и потерь может значительно меняться в различных ситуациях, поэтому способность к девальвации значимых прежде стимулов имеет важное физиологическое значение. Соответственно нейрональные сети ОФК способны краткосрочно удерживать и быстро обновлять актуальную информацию о субъективной значимости стимулов в зависимости от изменений в окружающей и внутренней среде организма. ОФК является высшим корковым центром, оценивающим целесообразность риска в условиях дефицита объективной информации, при этом у здоровых людей величина потенциального наказания является более весомым фактором по сравнению с величиной потенциальной выгоды в ситуациях необходимости выбора. Степень рискованности принимаемых здоровыми людьми и животными решений в значительной степени модулируется активностью дофамин- и серотонинергической систем головного мозга.

Топическое распределение функций ОФК

Функциональное значение различных отделов ОФК неоднородно, что неудивительно, учитывая объем данной структуры головного мозга у высших приматов. Как отмечалось выше, задние отделы ОФК являются вторичными ассоциативными центрами вкусового и обонятельного анализаторов (первичные вкусовой и обонятельный центры расположены соответственно в островковой и пириформной коре) [54]. Третичные вкусовые нейроны локализованы во многих отделах ОФК и проецируются в гипоталамус. Каудальные отделы ОФК осуществляют контроль пищевого поведения таким образом, чтобы индивид соблюдал баланс между консервативным подходом к пище с избежанием употребления токсичных веществ, болезнетворных бактерий или просто несъедобных объектов, с одной стороны, и эпизодическими попытками расширить свой рацион с включением в него новых ценных источников питательных веществ, с другой стороны [34].

Данные современных нейровизуализационных исследований свидетельствуют также, что ОФК характеризуется каудально-ростральным градиентом в распределении «шкалы ценностей» с представительством наиболее примитивных или первичных предпочтений (такие как вкус продуктов) в наиболее каудальных отделах ОФК и наиболее интеллектуальных и «гуманизированных» предпочтений (такие как моральные принципы, интерес к знаниям, любовь к музыке и др.) в ее передних отделах, при этом выполнение заданий с денежным вознаграждением активирует промежуточные отделы ОФК по переднезадней оси [25, 34].

В целом ряде исследований группы R. Elliott и соавт. [22] было продемонстрировано, что градиент распределения субъективной шкалы ценностей по переднезадней оси в наибольшей степени характерен для медиальных отделов ОФК. По данным авторов, выявление знакомого геометрического паттерна сопровождается активацией срединно-медиальных отделов ОФК, правильное угадывание масти игральной карты приводит к активации правополушарной ОФК в более ростральных отделах, наконец, дополнение предложений правильными словами или правильное понимание историй активирует наиболее ростральные отделы левополушарной ОФК. Таким образом, работы R. Elliott и соавт. [22] показали, что аналогично другим корковым структурам функции ОФК латерализованы, т.е. оценка субъективной значимости вербальных стимулов производится левополушарной ОФК, а невербальных - правополушарной. Результаты, полученные R. Elliott и соавт. [22], свидетельствуют, что правильное решение абстрактных задач (например, точное понимание предложений и текстов) является источником интенсивных позитивных переживаний для здоровых людей, сопоставимых по степени воздействия на активность ОФК с таким первичным источником удовольствия, как пищевые продукты.

В других исследованиях было установлено участие наиболее ростральных отделов ОФК в обеспечении механизмов девальвации прежде значимых стимулов или, иными словами, в формировании пресыщения/сытости при продолжительном контакте с пищей и другими объектами, приносящими удовольствие [34]. По данным R. Dolan [21], активность ростральных отделов ОФК сопряжена с исследовательским подходом к выбору в процессе принятия решения, в то время как задние отделы ОФК консервативно поддерживают выбор опций, имевших позитивную значимость в прошлом.

R. Elliott и соавт. [22] внесли также значительный вклад в изучение функциональных различий ОФК по поперечной оси. Исследователи показали, что поиск незнакомого геометрического паттерна среди знакомых паттернов активировал переднелатеральные отделы ОФК в отличие от активации ее медиальных отделов при выявлении знакомых паттернов. Неправильные подсказки (стрелки или указатель времени) также приводили к активации переднелатеральной ОФК в отличие от выполнения заданий с правильными подсказками. В то же время при выполнении пробы с финансовым компонентом (игра на деньги) латеральная ОФК активировалась преимущественно в каудальных отделах. Исследователи предположили, что функцией латеральной ОФК является торможение ответов, положительно подкреплявшихся в прошлом, но в последующем ставших неправильными. При этом функция медиальной ОФК - определение субъективной значимости результатов выполняемой деятельности и соответственно поддержание поведения в приносящем позитивные эмоции направлении.

Дальнейшие исследования подтвердили гетерогенность функций латеральных и медиальных отделов ОФК. Так, по данным исследования J. O'Doherty и соавт. [46], медиальные отделы ОФК активируются в ответ на денежный выигрыш, в то время как латеральная ОФК активируется при необходимости изменить подход к выбору ответов в связи с проигрышем. Большинство нейровизуализационных исследований функций ОФК также подтверждают участие медиальных отделов данной структуры мозга в мониторировании, запоминании и воспроизведении субъективной значимости событий и объектов [15, 34], в то время как активность латеральных отделов ОФК сопряжена с необходимостью изменить поведение, ставшее дезадаптивным [34]. Важно, что медиальные отделы ОФК активируются при необходимости дать моральную оценку анализируемым событиям, делая данную область мозга ключевой в регуляции социального поведения [12, 44].

Интересны данные S. McClure и соавт. [42], показавших, что активация медиальных отделов ОФК в сочетании с активацией других структур лимбической системы (вентральный стриатум, задние отделы поясной извилины) у здоровых испытуемых сопровождается выбором немедленно доступной денежной суммы. В то время как активация латеральной ОФК в сочетании с активностью ДЛЛК и нижних отделов теменной коры приводит к выбору отсроченного по времени, но большего по сумме денежного вознаграждения. Выраженность активности латеральной ОФК и связанных с ней корковых центров коррелировала с уровнем трудности принимаемого решения. Авторы сделали вывод, что медиальная ОФК является типичной частью лимбической системы и поддерживает наиболее привычные и соответственно автоматизированные формы поведения в ответ на возможность получить удовольствие. Латеральная ОФК - эволюционно более новая структура и, обладая более совершенными компьютационными способностями, способна осуществлять операции на значительно более высоком абстрактном уровне с учетом долговременной перспективы. По образному выражению исследователей, в подходах к выбору способа поведения медиальную ОФК можно сравнить со стрекозой, а латеральную ОФК - с муравьем из известной басни.

Таким образом, морфологические различия между регионами ОФК имеют функциональные корреляты. Активность архаично организованных ее заднемедиальных отделов коррелирует со степенью привлекательности оцениваемых объектов и событий и поощряет немедленное получение связанного с ними удовольствия. Переднелатеральная ОФК обладает более совершенными компьютационными возможностями и обширными связями с конвекситальной корой по сравнению с медиальной. Латеральная ОФК определяет альтернативные пути поведения субъекта, в частности оценивает возможности получения удовольствия с учетом его долговременных последствий. Очевидно, что эффективное функционирование такой сложной корковой структуры, как переднелатеральная ОФК, может быть достигнуто только в процессе нормально протекающего развития мозга, приводящего в итоге к формированию разнообразных и сложно организованных шкал ценностей и альтернативных гедонистических паттернов поведения.

Развитие и созревание префронтальной коры в норме и при употреблении наркотиков

Любая структура мозга и, особенно, такая сложно организованная структура, как кора больших полушарий, формируется в онтогенезе на основе генетически запрограммированных процессов созревания, направленность которых модулируется особенностями среды обитания и имеет необратимый характер [5]. Процессы созревания включают удаление «лишних» синапсов и нейронов, участие которых оказалось невостребованным на предыдущем этапе развития; увеличение количества глиальных клеток, поддерживающих жизнедеятельность и функциональную активность действующих нейронов; развитие миелинизированных связей с релевантными близлежащими и отдаленными регионами мозга, т.е. формирование стабильных функциональных нейросетей. Созревание структур префронтальной коры начинается в подростковом возрасте и, по-видимому, завершается к 30-35 годам жизни человека. В современном обществе употребление алкоголя и наркотиков в большинстве случаев начинается именно в подростковом и юношеском возрасте, т.е. в критический для формирования префронтальной коры период.

Нормальное развитие ОФК приводит к повышению эффективности поведения индивида в условиях, требующих оценки риска [47]. У взрослых более эффективное выполнение заданий с элементом игры на деньги соответствует более выраженной активации ОФК по сравнению с подростками [24]. В то же время в более простой сенсомоторной пробе с денежным вознаграждением активация ОФК больше выражена у подростков [29]. Подобная диссоциация между гиперактивностью коркового центра в процессе выполнения простых задач и его гипоактивностью в процессе выполнения сложных задач характерна для незрелой структуры мозга в связи с избыточностью «лишних» и недостаточностью «эффективных» межнейрональных связей.

У подростков из групп риска (синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства поведения) при прижизненной нейровизуализации выявляются признаки задержки созревания медиальных отделов ОФК и других структур лимбической системы [18], а также склонность делать неоправданно рискованный выбор в тестах с игрой на деньги [23]. Важно, что дефицит функций ОФК коррелирует с количеством употребляемого такими подростками алкоголя [32].

В популяциях наркоманов и алкоголиков дефицит в нейропсихологических тестах, направленных на оценку адекватности риска, выявляется регулярно [10, 28, 53]. В исследовании A. Bechara и соавт. [10] у наркологических больных выраженность дефицита в подобных тестах была сопоставима с аналогичной дисфункцией у больных с деструкцией медиальных отделов ОФК. В то же время на индивидуальном уровне результаты выполнения орбитофронтальной пробы значительно варьировали. Так, только у 61% больных наркоманией или алкоголизмом результаты в тесте с игрой в карты соответствовали показателям группы больных с деструкцией ОФК. Более того, 32,5% здоровых испытуемых выполняли данную пробу на аналогично низком уровне. Важно, что в сходном исследовании больных полинаркоманией чрезмерная рискованность поведения в эксперименте коррелировала с тяжестью употребления наркотиков [27]. В нашем исследовании [1] больные с выраженной дисфункцией префронтальной коры демонстрировали более тяжелое течение наркомании по сравнению с пациентами с нормальными результатами по «префронтальным» тестам.

Таким образом, незрелость функций ОФК является значимым, но не единственным фактором, предрасполагающим к употреблению наркотиков и последующему развитию зависимости. Недостаточность функций ОФК усугубляет течение наркомании и алкоголизма, коррелируя с выраженностью импульсивности и в последующем компульсивности поведения. Вероятно, именно остановка в развитии ОФК и других структур префронтальной коры лежит в основе хорошо известной корреляции между ранним возрастом больных к периоду начала употребления алкоголя и/или наркотиков и высокой вероятностью развития наркотической зависимости в последующем [11].

Нейропластичность ОФК в норме и при воздействии наркотиков

Исследования последнего десятилетия показали, что любой познавательный или деятельностный опыт сопровождается нейропластическими изменениями в структурах мозга, реализующих соответствующие когнитивные операции. Так, увеличение точности в дифференцировании запахов в процессе обучения сопровождается увеличением активации обонятельной ОФК [38] и усилением синаптической трансмиссии между обонятельной ОФК и пириформной корой [14]. Экспериментальные морфологические исследования позволили установить увеличение длины, плотности и ветвистости дендритных отростков и плотности синапсов в зонах мозга, реализующиx соответствующие познавательные или исполнительные функции в процессе обучения [36]. Дофаминовая иннервация играет важную роль в формировании долговременных ассоциативных связей [20, 58]. Индуцируя фазический выброс дофамина, наркотики являются мощнейшими модуляторами нейропластических процессов в лимбической системе и других структурах мозга, что и приводит к формированию компульсивного влечения к наркотику [49].

Психостимуляторы активизируют дофаминергическую систему в наибольшей степени. Показано, что кокаин и амфетамин индуцируют сходные изменения в структурах лимбической системы [16, 50]. Так, введение психостимуляторов экспериментальным животным в течение месяца приводит к увеличению количества ответвлений дендритных отростков в прилегающем ядре вентрального стриатума (nucleus accumbens) и поясной коре в отсутствие каких-либо изменений в затылочной коре. В то же время в ОФК количество дендритных отростков снижается через месяц после регулярного самовведения амфетамина экспериментальными животными [16]. Данные исследования C. Ferrario и соавт. [26] свидетельствуют, что компульсивное влечение к наркотику формируется за счет нейропластических формирований в центре прилегающего ядра, в то время как значение изменений в других структурах остается неясным.

В эксперименте H. Lasseter и соавт. [37] было показано, что деструкция ОФК перед началом наркотизации у прежде здоровых крыс приводит к усилению поведенческих проявлений компульсивного влечения к кокаину, т.е. здоровая ОФК тормозит развитие наркомании. В то же время инактивация ОФК после развития кокаиновой зависимости либо приводит к снижению эффекта контекста (места, где прежде происходила наркотизация) на интенсивность поиска наркотика, либо не оказывает вообще какого-либо влияния на поведение животных-наркоманов. В последнем случае важную роль играют сроки оценки поведения после момента инактивации или деструкции ОФК. Следует отметить, что в данном исследовании речь шла об области ОФК, гомологичной медиальной ОФК у людей.

Таким образом, результаты исследования H. Lasseter и соавт. [37] свидетельствуют, что в формировании собственно компульсивного влечения к наркотику ОФК не участвует. Напротив, на начальных этапах наркотизации здоровая ОФК тормозит поведение, направленное на поиск и прием наркотика. В дальнейшем нейропластические изменения ОФК могут способствовать усилению влечения к наркотику при контакте субъекта с обстановкой или предметами, напоминающими об употреблении наркотиков. В большинстве нейровизуализационных исследований также не выявляется прямой связи между интенсивностью влечения к кокаину и активацией ОФК, в то время как активность в вентральном стриатуме, поясной извилине и других структурах лимбической системы с выраженностью влечения к наркотику коррелирует [13, 33, 61].

Показано также, что введение амфетамина лабораторным животным в течение 5 дней приводит к долговременным изменениям реактивности нейронов ОФК [30]. При последующем употреблении амфетамина активируется все большее количество нейронов ОФК и возрастает величина их осцилляций, при этом нормальные функции ОФК ухудшаются. Так, хроническое употребление кокаина приводит к снижению реактивности нейрональных сетей ОФК в процессе распознавания изменений значений обонятельных стимулов [59]. Важно, что хроническое злоупотребление психостимуляторами сопряжено не только с изменениями функций ОФК, но и значимо изменя

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail