Цыганков Б.Д.

Москва

Агасарян Э.Г.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Сравнительная эффективность терапии типичными и атипичными антипсихотиками

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(9): 83-86

Просмотров : 15

Загрузок :

Как цитировать

Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г. Сравнительная эффективность терапии типичными и атипичными антипсихотиками. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(9):83-86.

Авторы:

Цыганков Б.Д.

Москва

Все авторы (2)

В 2006 г. авторами [1] был опубликован обзор литературы, в котором освещалась проблема сравнительной эффективности типичных и атипичных антипсихотиков. В обзоре был отражен ход пересмотра различий между препаратами первого и второго поколения. Стартом для него послужила публикация ряда исследований с применением мета-анализа [5, 13]. После публикации упомянутого обзора проблема получила широкое освещение в западной литературе на основе новых исследований, посвященных рассматриваемому вопросу и развернувшейся по ним дискуссии, что делает необходимым продолжить обобщение соответствующих новых данных.

Среди исследований, лежащих в основе обострения полемики о свойствах антипсихотических препаратов, особенно выделяются работы, проведенные в условиях, приближенных к реальной клинической практике. Речь идет, в частности, об исследованиях CATIE (клиническое исследование эффективности антипсихотической терапии, 2006) [6, 18], CutLass (оценка эффективности затрат на современные антипсихотические препараты в исследовании шизофрении, 2006) [7], SOHO (состояние здоровья у амбулаторных больных шизофренией, 2006) [12], EUFEST (Европейское исследование по изучению первого эпизода шизофрении, 2008) [8]. Они существенно отличаются от рандомизированных контролируемых исследований, которые долгие годы считались золотым стандартом доказательной медицины. В современной же медицине все большее значение придается работам, которые проведены в условиях приближенных к реальным, а не в идеальных условиях научных исследований[1].

Исследование CATIE - одно из первых крупных исследований результативности терапии шизофрении. В первой фазе сравнивалась эффективность четырех атипичных антипсихотиков (оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона) и типичного антипсихотика перфеназина. В исследование были включены 1493 больных от 18 до 65 лет из 57 центров в США. Из исследования исключали пациентов с шизоаффективным расстройством, задержкой умственного развития или другими когнитивными нарушениями, побочными реакциями при лекарственной терапии в анамнезе, имевшие только один шизофренический эпизод до начала исследования, с наличием в анамнезе резистентности к лечению (персистирование тяжелой симптоматики, несмотря на адекватные попытки лечения одним из препаратов, использовавшихся в исследовании или лечение клозапином), беременных и кормящих грудью, а также пациентов с нестабильным соматическим состоянием. Следует особенно отметить широкие критерии включения в данном исследовании, приближающие условия его проведения к реальной клинической практике. Оланзапин использовали в дозе от 7,5 до 30 мг/сут, перфеназин - от 8 до 32 мг/сут, кветиапин - от 200 до 800 мг/сут, рисперидон - от 1,5 до 6 мг/сут, зипрасидон - в дозе от 40 до 160 мг/сут. Пациенты проходили терапию в течение 18 мес. В целом, 74% (1061 из 1432) пациентов прервали лечение до окончания исследования: 64% принимали оланзапин, 75% - перфеназин, 82% - кветиапин, 74% - рисперидон, 79% - зипрасидон. В рамках ограниченной эффективности в группе оланзапина прерывание лечения наблюдалось реже чем в других группах, позволяя заключить, что оланзапин эффективнее других препаратов. Между другими современными антипсихотиками и перфеназином различий не наблюдалось. Важно отметить, что различия между перфеназином и оланзапином были небольшими. И при применении оланзапина наблюдались более значительные изменения в массе тела, глюкозном и липидном метаболизме, чем при применении других препаратов. Кроме того, при применении оланзапина чаще, чем при приеме других исследуемых препаратов, лечение прерывалось в связи с непереносимыми побочными эффектами [18].

Результаты первой фазы CATIE были дополнены рядом публикаций. Так, R. Keefe и соавт. [11], исходя из того, что в исследование входили пациенты с нейрокогнитивными нарушениями, отметили некоторое улучшение соответствующих показателей в результате терапии без различий во влиянии на них разных препаратов. Не было обнаружено различий в изменениях показателей качества жизни в разных группах больных [23], наряду с этим было отмечено [23], что перфеназин был наиболее выгодным в отношении финансовых затрат, так как при меньшей цене показал себя не менее эффективным, чем другие препараты. Был также опубликован [25] анализ психосоциального функционирования больных, который показал его улучшение после 18 мес терапии, однако между препаратами также не было выявлено различий. Критики исследования CATIE [21] обращали внимание на частоту изменения режима терапии в рамках этого исследования, в том числе на то, что только 40% пациентов принимали препараты в максимальной дозе, хотя их непереносимость была причиной смены терапии только в 15% случаев. Тем не менее большинство других авторов [2-4, 6, 9, 10, 19, 22, 24, 26, 27, 29] отмечают, что некоторые методологические погрешности не обесценивают результатов этого исследования.

Исследование CutLass [7, 16, 17] было финансировано правительством Великобритании. Его особенностью являлось сравнение типичных и атипичных антипсихотиков как отдельных классов препаратов, внутри которых лечащий врач мог свободно выбирать тот или иной препарат. В исследование было включено 1227 больных шизофренией, получающих препараты первого и второго поколения; предшествующая терапия у которых была изменена в связи с ее плохой переносимостью или недостаточной эффективностью. Пациенты были рандомизированы на две группы. Средний возраст пациентов составил 41±11 лет, а средняя продолжительность заболевания - 19±11 лет. 80% пациентов до включения в исследование получали препараты первого поколения. Выраженность психопатологической симптоматики на момент включения в исследование была умеренной: общий балл по шкале PANSS составил 73±17 (в этом отношении исследование было сходным с CATIE, где средний балл 76±18). Среди препаратов первого поколения 58 пациентам был назначен сульпирид (эглонил) в средней суточной дозе 813 мг, 21 - трифлуоперазин (трифтазин) в средней суточной дозе 12 мг, 8 - галоперидол в средней суточной дозе 22 мг. В группе пациентов, получавших препараты второго поколения, 13 был назначен амисульпирид в средней суточной дозе 610 мг, 50 - оланзапин в средней суточной дозе 15 мг, 23 - кветиапин в средней суточной дозе 450 мг и 22 - рисперидон в средней суточной дозе 5 мг. Замена терапии проводилась в рамках того же класса препаратов. Через год было обследовано 85% пациентов из группы получавших препараты первого поколения, и 78% пациентов - второго поколения. Отметили, что наблюдавшееся у большинства пациентов улучшение не было значительным: у пациентов, получавших препараты первого поколения показатели PANSS снижались в среднем на 8,3 балла, второго поколения - на 5,1 балл. Изменения показателей качества жизни также не были значительными. У пациентов, получавших препараты первого поколения, они изменялись с 43±22 до 53±21 балл, второго поколения - с 44±20 до 51±20. Между группами не было значительных различий в проявлениях депрессии (по опроснику Calgary) и выраженности побочных эффектов со стороны двигательных нарушений. Кроме того, в этом исследовании была сделана попытка оценить отношение самих пациентов к терапии, что было сделано с помощью «Опросника отношения к лекарствам» (Drug attitude inventory). Но и по этому показателю значимых различий между группами выявлено не было. Оценка эффективности затрат по показателю QALY (годы жизни с поправкой на качество жизни[2]) были значительно выше при использовании препаратов первого поколения. Нужно отметить, что в рамках этого исследования у большинства пациентов также имело место изменение терапии по причине ее недостаточной эффективности (у 44% из подгруппы принимавших препараты первого поколения и 54% из принимавших препараты второго поколения) и развития побочных эффектов (30% случаев отмены препаратов первого поколения и 12% - второго поколения) или в связи с обеими причинами (26% для препаратов первого поколения и 34% - второго поколения). На втором этапе этого исследования сравнивали клозапин с другими препаратами второго поколения. Исследование имело аналогичный с первой фазой дизайн. В него было включено 128 пациентов, у которых лечение двумя препаратами или более было недостаточно эффективным. Результативность терапии оценивали при помощи QALY. Это исследование показало значительное превосходство клозапина над другими препаратами.

Исследование CutLass вызвало широкий резонанс в литературе, особенно в отношении его недостатков. Так, D. Naber и M. Lambert [21] отмечали, что низкую эффективность терапии в целом и стирание различий между группами препаратов может обусловливать хронический характер заболевания у включенных в исследование пациентов. Другие авторы [20] отмечают, что препаратом сравнения из группы типичных антипсихотиков в этом исследовании можно считать сульпирид (был назначен почти 50% пациентов), хотя в большинстве стран для этой цели чаще используется галоперидол. Н. Moller [20], R. Tandon и соавт. [28] отметили ретроспективный характер оценки, на которую могла повлиять гетерогенность группы препаратов обоих классов.

Среди общих недостатков CATIE и CutLass в приведенных выше исследованиях был отмечен хронический характер заболевания у включенных в исследования пациентов и, возможно, связанная с ним их пониженная чувствительность к различиям между препаратами. Было высказано предположение, что у пациентов с первыми психозами могли бы быть выявлены бо`льшие различия. В качестве примеров, подтверждающих эту точку зрения, могут быть приведены такие исследования, как SOHO и EUFEST, упоминавшиеся в начале обзора.

Исследование SOHO (2006) проводилось в 10 европейских странах. В него были включены 2960 пациентов, средний возраст которых составил 42±14 лет, длительность заболевания - 7,6±1,7 года, а исходные показатели шкалы CGI - 4,4±1,0. Результаты 2-летнего лечения антипсихотиками показали, что у пациентов, принимавших препараты второго поколения, имелась большая возможность достижения ремиссии, чем при терапии препаратами первого поколения. Однако M. Lambert и соавт. [12] обращают внимание на то, что это исследование было нерандомизированным. H. Moller [20] критикует это исследование в отношении оценки его результативности, отмечая нерепрезентативность выборок и наличие коморбидной патологии у обследуемых.

Результаты EUFEST были опубликованы в 2008 г. В него было включено 498 пациентов, средний возраст которых составил 26±6 лет. У этих пациентов позитивные симптомы шизофрении манифестировали менее 2 лет назад, антипсихотическую терапию ранее эти пациенты получали не более 2 нед, причем 33% вовсе не получали ранее нейролептиков. В начале исследования общий балл по PANSS был 89±21. Препараты второго поколения в этом исследовании сравнивали с низкими дозировками галоперидола (3,0±1,2 мг/сут). У большинства пациентов наблюдалась редукция симптоматики, причем по PANSS между пациентами, принимавшими галоперидол и препараты второго поколения, значительных различий выявлено не было. Однако достоверные различия были установлены при использовании шкалы общего клинического впечатления (CGI) и глобальной оценке функционирования. Более выраженное улучшение по этим показателям наблюдалось у пациентов, принимавших амисульпирид и оланзапин. Меньшие изменения были у получавших кветиапин и галоперидол. Кроме того, значительные различия были выявлены и по показателю частоты согласия пациентов на продолжение терапии: продолжали прием препаратов 60% пациентов, получавших амисульпирид, 67% - оланзапин, 47% - кветиапин и 55% - зипрасидон; галоперидол продолжали принимать 28% пациентов, из числа всех кому он был назначен. В этом исследовании были отмечены также различия в частоте развития моторных побочных эффектов.

В последние годы было проведено также несколько исследований с применением метода мета-анализа различных по количеству групп соответствующих работ.

В 2009 г. S. Leucht и соавт. [14] был опубликован первый мета-анализ 150 исследований, в которых был использован двойной слепой метод. Они объединяли наблюдения 21 533 пациентов. Продолжительность 121 из 150 исследований была менее 12 нед. В них сравнивалась эффективность перорального приема антипсихотиков первого и второго поколений при лечении шизофрении (анализировались только исследования, в которых использовались оптимальные дозировки новых препаратов). Использовались различные типичные антипсихотики: галоперидол - в 95 работах, хлорпромазин - в 28, в остальных - другие препараты. Анализ их показал, что амисульпирид, клозапин, оланзапин и рисперидон более эффективны в отношении редукции симптомов (по ряду шкал), чем препараты первого поколения. Кроме того, было установлено, что для каждого из новых препаратов последнего поколения характерен собственный профиль побочных эффектов, риск развития экстрапирамидных побочных эффектов ниже, чем при лечении препаратами первого поколения, однако перечисленные различия не столь велики. Не было обнаружено различий в увеличении массы тела больных между атипичными антипсихотиками и препаратами первого поколения. Однако по этому параметру были проанализированы только 7 исследований. Показатели качества жизни, которые были исследованы в 17 из 150 исследований, были выше только при лечении амисульпиридом, клозапином и сертиндолом по сравнению с типичными антипсихотиками. Частота обострений психического состояния достоверно снижалась при терапии рисперидоном, сертиндолом и оланзапином по сравнению с препаратами первого поколения (хотя это касалось только 14 препаратов). Авторы этого мета-анализа отмечают, что выявленные различия в эффективности между препаратами не столь значимы для выбора терапии и большее значение имеют различия в частоте и характере побочных эффектов, т.е. новые препараты не являются, по их мнению, «революционными».

Вторая публикация S. Leucht и соавт. [15] с применением мета-анализа также относится к 2009 г. В нем сравнивались препараты второго поколения между собой по шкале PANSS. Исследование показало превосходство оланзапина над арипипразолом, кветиапином и рисперидоном и превосходство рисперидона над кветиапином и зипрасидоном. Более детальный анализ по шкале PANSS позволил установить, что наблюдавшиеся различия были связаны в основном с изменениями позитивной симптоматики. При этом средние различия между оланзапином и рисперидоном были невелики и несколько большими они были при сравнении оланзапина и зипрасидона. Авторы в этой работе сделали вывод, что для клинической практики «небольшие преимущества в эффективности должны сравниваться со значительными различиями в профиле побочных эффектов и стоимости». Важным является также высказанное в этой публикации мнение авторов о том, что деление антипсихотиков на типичные и атипичные приводит к некоторой терминологической путанице. В связи с этим они предложили внести изменения в характеристику препаратов второго поколения: «препараты второго поколения различаются по многим свойствам, включая эффективность, побочные эффекты, цену (некоторые из них сейчас являются «дженериками») и фармакологическим особенностям (амисульпирид не является блокатором серотониновых рецепторов). Они, как и препараты первого поколения, не являются гомогенным классом».

С приведенным выше мнением соглашаются и другие исследователи. Так, P. Tyrer и T. Kendall [30] пишут о том, что определение «антипсихотиков второго поколения» как атипичных действительно является недостаточно точным, поскольку препараты второго поколения не имеют особых атипичных свойств, которые отделяли бы их от типичных антипсихотиков - препаратов первого поколения. Эти авторы указывают, что «по имеющимся в настоящее время доказательствам, полученным из разных источников, несложно предположить, что исследования второго поколения антипсихотиков проводились более из маркетинговых соображений, чем для прояснения истиной ситуации для клиницистов и пациентов» [30].

D. Naber и M. Lambert [21], размышляя о вопросах систематики антипсихотиков, анализируют эволюцию терминологии. Они отмечают, что само название «атипичные» было связано с предполагаемым отсутствием побочных моторных эффектов. Однако когда было установлено, что и эти препараты в высоких дозировках вызывают экстрапирамидные нарушения, понятие атипичности стало носить скорее количественный, чем категориальный характер. По мнению этих авторов, последние исследования показывают, что и подобный принцип разделения псевдокатегоричен.

Таким образом, подводя итоги проведенных в последние 5 лет исследований, можно с уверенностью сказать об отсутствии данных в пользу ощутимых преимуществ одного класса препаратов (второго поколения, атипичных) над другим (первого поколения, типичных). Все больше исследователей склоняются к тому, что разделение антипсихотиков на классы нецелесообразно. При выборе терапии следует больше опираться на особенности отдельных препаратов, нежели на особенности соответствующего класса, наличие которого становится все более сомнительным.

[1] В связи с этим следует заметить, что в англоязычной литературе выделяются три термина, определяющие влияние терапевтического средства - effectiveness, efficacy и efficiency, которые чаще всего переводятся как «эффективность». В то же время они отражают разную методологию исследований. В рандомизированных контролируемых работах оценивается чаще всего efficacy (сила воздействия), определяющая эффективность вмешательства в идеальных исследовательских условиях со строгими критериями включения, исключением коморбидной патологии. При этом результаты чаще всего оцениваются не по непосредственным клиническим показателям (частота прерывания терапии, частота госпитализаций), а посредством шкал. Исследования, в которых оценивается effectiveness (результативность), проводятся в условиях близких к реальным [21].

[2] QALY (Quality adjusted Life Years) способ оценки эффективности затрат на улучшение качества жизни.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail