Дифференциальная диагностика рассеянного склероза (РС) - одна из актуальных проблем неврологии. Несмотря на активное использование МРТ в современных диагностических критериях [7, 12], основа диагностики - типичное клиническое течение заболевания, что иногда является причиной диагностических проблем. Это в первую очередь касается случаев волнообразного течения хронического неврологического заболевания, похожего и клинически, а иногда и по данным МРТ на РС. Особенно важен тщательный дифференциальный диагноз РС и редких вариантов течения сосудистых, инфекционных заболеваний мозга, коллагенозов с васкулитами, когда системные проявления заболевания не выражены или проявляются вслед за нарушениями неврологических функций. И клинически, и по данным МРТ (наличие очагов повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях) на РС похожи сосудистая энцефалопатия (хроническое сосудистое заболевание головного мозга), некоторые инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лайм-боррелиоз, ВИЧ-инфекция и др.), некоторые митохондриальные энцефалопатии и другие наследственные заболевания (MELAS, MERRF, CADASIL/CARASIL, ряд спиноцеребеллярных атаксий, болезнь Рефсума, нижняя спастическая атаксия Шарлевуа-Саганэ и др.) [1]. Наиболее сложны в проведении дифференциального диагноза заболевания, сходные с РС и клинически, и по данным МРТ, и по изменениям спинномозговой жидкости (СМЖ): острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), васкулиты различного генеза (СКВ, синдром Шегрена, болезнь Бехчета), саркоидоз, болезнь Александера, церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии с поздним началом и адреномиелонейропатия.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (ХАЛД) - наследственное заболевание, поражающее кору надпочечников и ЦНС. ХАЛД вызвана мутациями в гене АВСД1 на хромосоме Xq28, которая кодирует белок АЛД - пероксисомный АТФ-связанный трансмембранный переносчик насыщенных длинноцепочечных жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (ОДЦЖК) [10]. В указанном гене выявлено большое количество мутаций, каждая из которых может вызывать варианты ХАДЛ, при этом корреляций между гено- и фенотипом заболевания не обнаружено при значительной фенотипической вариабельности и сроках дебюта болезни у пациентов мужского пола [9, 10, 16]. Тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. Носителями гена являются женщины, болеют почти исключительно мужчины. Более половины женщин - носителей ХАЛД имеют те или иные неврологические симптомы и различной выраженности гипокортицизм, что связано с частичной инактивацией Х-хромосомы, не имеющей генетического дефекта (редкие случаи делеции или инактивации X-хромосомы при наличии мутантного гена на другой X-хромосоме) [2, 16].

Биохимически ХАЛД характеризуется снижением β-окисления ОДЦЖК. Нарушение деградации ОДЦЖК приводит к обогащению жирными кислотами некоторых липидов при недостатке нормально деградирующих короткоцепочечных жирных кислот. Накапливающиеся жирные кислоты являются насыщенными и имеют цепи длиной от С24 (лигноцероиловая кислота) до С32 с максимальной концентрацией С26 (гексакозаноевая кислота). Преимущественное накопление ОДЦЖК отмечается в белом веществе головного мозга и коре надпочечников, что приводит к нарушению их функций. Значительное количество ОДЦЖК откладывается в виде эфиров холестерина, что приводит к образованию характерных слоистых-ламеллярных цитоплазматических включений. В нервной ткани при этом развивается дестабилизация структуры миелина и демиелинизация [8, 11]. При церебральной ХАЛД первичное нарушение β-окисления ОДЦЖК приводит к дестабилизации структуры, распаду миелина (миелинопатия). При ХАЛД возможна вторичная активация микроглии и клеточного звена иммунного ответа с привлечением в ЦНС Т-лимфоцитов и макрофагов, повреждением гематоэнцефалического барьера и развитием выраженной воспалительной демиелинизации подобно таким аутоиммунным демиелинизирующим процессам, как ОРЭМ и РС [9].

Характерна значительная фенотипическая вариабельность этого заболевания. В детском возрасте половину случаев составляет моносиндромная форма с изолированным синдромом Аддисона, при этом неврологической симптоматики не выявляется [5]. В ⅓ случаев наблюдается наиболее известная и рано диагностируемая быстропрогрессирующая церебральная форма у детей [2].

При МРТ при ХАЛД могут выявляться симметричное диффузное поражение глубокого белого вещества теменно-затылочных областей с распространением демиелинизации по кортико-спинальным трактам в каудальном направлении и постепенным вовлечением прилежащего субкортикального белого вещества. Очаги повреждения белого вещества обычно расположены в дорсальной части больших полушарий, более чем в 80% наблюдений при МРТ отмечается поражение колена мозолистого тела [3].

В ⅓ случаев наследственный дефект метаболизма клинически проявляется в виде адреномиелонейропатии (АМН) с медленным прогрессированием и более поздним началом [17, 18]. При патоморфологических исследованиях при этом выявляется симметричная дегенерация длинных проводящих путей в спинном мозге с преимущественным поражением кортико-спинальных трактов и задних столбов. Наиболее выраженная утрата миелинизированных волокон наблюдается на уровне шейного утолщения в задних столбах и на уровне поясничного утолщения в кортикоспинальных трактах. Воспалительный процесс проявляется минимально. В периферических нервах отмечаются аксонопатия и демиелинизация [18]. Поражение головного мозга при АМН вариабельно. У большинства больных АМН отмечаются мозаичные плохо очерченные зоны демиелинизации в белом веществе полушарий мозга при относительной или полной сохранности аксонов. Реже отмечаются случаи с отчетливой аксональной дегенерацией как при церебральной форме ХАЛД. У таких больных могут быть двусторонние, симметричные очаги, соответствующие утрате миелинизированных аксонов, в том числе в кортико-спинальном и спиноцеребеллярном трактах. Патоморфологическим отличием АМН от ХАДЛ является то, что при АМН воспалительная демиелинизация не развивается, а выявляются только дегенеративные повреждения миелина и аксонов [13, 16].

АМН начинается чаще поздно (от 14 до 60 лет, чаще после 40 лет) и характеризуется миелопатией и в меньшей степени полинейропатией с отсутствием или слабой выраженностью демиелинизации в головном мозге. Этот вариант течения наблюдается чаще у взрослых с характерным медленным прогрессированием неврологической симптоматики: нижнего спастического парапареза, иногда мозжечковой и сенситивной атаксии и расстройства интеллекта у мужчин молодого возраста [17]. У 50% больных АМН развивается умеренное поражение головного мозга с обычно умеренными когнитивными нарушениями. Также описываются бессимптомные и атипичные варианты течения. Все эти фенотипы могут наблюдаться в пределах одной семьи, даже у близнецов формы могут быть разные [4, 5, 14].

У женщин - носительниц патологического гена также могут выявляться легкие неврологические нарушения, но большинство женщин до 30 лет их не имеют. Могут быть легкие когнитивные нарушения, выявляемые только при нейропсихологическом тестировании. С возрастом процент носительниц с неврологическими симптомами увеличивается. Примерно 50% женщин старше 40 лет имеют проявления миелопатии без выраженных парезов, с повышением сухожильных рефлексов и нарушениями поверхностной чувствительности на ногах [17]. У женщин-носительниц может развиваться клиническая картина АМН [16].

Диагноз ХАЛД и АМН ставится на основании клинической картины и специфических биохимических изменений. Окончательный диагноз устанавливается на основании диагностики повышения уровня ОДЦЖК в плазме, реже культуре фибробластов кожи или тканях. Исследуют концентрацию С26 жирных кислот и соотношение С26/С22 жирных кислот. Это повышение концентрации выявлено при церебральной форме ХАЛД и при АМН, и у женщин - носительниц патологического гена [4, 11]. Исследование концентрации ОДЦЖК является чувствительным методом выявления носительства - можно выявить до 85% гетерозигот, если одновременно исследовать образцы плазмы крови и культуры фибробластов кожи. Лабораторные анализы также часто свидетельствуют о дисфункции коры надпочечников [5].

Приводим клинический случай дифференциальной диагностики РС и АМН у больной 35 лет, которая поступила в стационар Московского городского центра рассеянного склероза (МГЦРС).

Больная С., 35 лет, поступила в стационар с предварительным диагнозом «рассеянный склероз, ремиттирующее течение», по поводу чего получила II группу инвалидности. Была направлена в МГЦРС из окружного неврологического отделения Управления здравоохранения одного из административных округов Москвы для решения вопроса о назначении специфического лечения иммуномодулирующими препаратами.

Жалобы на момент поступления: слабость, онемение, ощущение стянутости и постоянная боль в ногах, ощущение «прострелов током» в ногах в состоянии покоя, недержание и задержка мочи, головокружение, головная боль, нечеткость зрения.

Анамнез заболевания. Начало заболевания в возрасте 26 лет с появления чувства жжения в икрах, скованности в ногах при низких температурах, затруднения при беге, учащения мочеиспускания. Через 3 года, в 29 лет, присоединились боли в икроножных мышцах при физических нагрузках, неловкость в ногах, «соскальзывание» обуви, шаткость в темноте. Стало невозможным подпрыгнуть. Далее отмечает волнообразно-прогрессирующее нарастание неврологических симптомов. В возрасте 31 года появились чувствительные нарушения (онемение, покалывание в голенях, стопах и кистях). Тогда же в 2005 г. проходила лечение в неврологическом стационаре с диагнозом «энцефаломиелит, вероятный рассеянный склероз». Проводилась терапия кортикостероидами с положительным эффектом. В клинике была обследована, но при проведении МРТ головного мозга и всех отделов спинного мозга патологических изменений не выявлено. С 2007 г. больная стала отмечать постепенно нарастающие изменения походки: усилилась шаткость, слабость в ногах, стала передвигаться при помощи ходунков. Усилилось головокружение несистемного характера, чувствительные нарушения поднялись до уровня бедер, снизилась толерантность к физическим нагрузкам. Похожие неврологические жалобы имеются и у сестры-близнеца, которая длительное время наблюдается в лечебных учреждениях вне Москвы с диагнозом «рассеянный склероз».

Общесоматическое состояние при поступлении: удовлетворительное. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Видимые слизистые розовые. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное. Хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 99 в минуту, АД 110/80 мм рт.ст. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень и селезенка не увеличены. ЭКГ в норме, при суточном мониторировании ЭКГ эпизоды тахикардии до 145 уд/мин в вечерние часы.

Неврологический статус. Сознание ясное, контактна, ориентирована, эмоционально лабильна, тревожна. Менингеальных и общемозговых симптомов нет. Черепные нервы без патологии. В двигательной сфере: спастический мышечный тонус в ногах. Мышечная сила в руках 5 баллов, в ногах проксимально справа 1 балл, слева 1-1,5 балла, в сгибателях голеней до 4 баллов, в стопах 5 баллов. Сухожильные рефлексы на руках оживлены D=S, симптом Якобсона слева, на ногах высокие D=S, клонус правой стопы. Симптом Бабинского с двух сторон. Симптом Россолимо справа. Брюшные рефлексы не вызываются. В координаторной сфере: в позе Ромберга неустойчива. При выполнении пальценосовой пробы интенционное дрожание с двух сторон, коленно-пяточная проба оценке не подлежит из-за слабости в ногах. В чувствительной сфере: гиперестезия по полиневритическому типу на стопах. Походка атактико-спастикопаретическая. Нарушение мочеиспускания в виде императивных позывов, недержания и задержек.

Общий анализ крови: гемоглобин 115 г/л, эритроциты 3,7·10¹²/л; ЦП 0,93; тромбоциты 297·10⁹/л; лейкоциты 5,1·10⁹/л; палочкоядерные 6%, сегментоядерные 69%, эозинофилы 1%, базофилы 0%, лимфоциты 13%, моноциты 11%; СОЭ 6 мм/ч.

Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная; относительная плотность 1015, pH 5, лейкоциты 1-2-3 в поле зрения.

Биохимический анализ крови: общий белок 83 г/л, креатинин 70 мкмоль/л, общий билирубин 18 мкмоль/л, гаммаГТ 21 Ед/л, щелочная фосфатаза 56 Ед/л, АЛТ 20 Ед/л, АСТ 30 Ед/л, глюкоза 6,0 ммоль/л, повторно - 4,8 ммоль/л.

Реакция Вассермана: отрицательно.

Исследование крови на тиреоидные гормоны: Т4 свободный 1,08 нг/дл, ТТГ 2,950 мкМЕд/мл (в пределах нормы).

УЗИ мочевого пузыря: нейрогенный мочевой пузырь.

ЭГДС: поверхностный гастрит, дуоденогастральный рефлюкс.

Консультации

Окулист: ангиопатия сетчатки.

Гинеколог: миома матки 5 нед, цитограмма без особенностей.

Уролог: детрузорно-сфинктерная диссенергия.

Эндокринолог: функции щитовидной железы в норме, клинических признаков надпочечниковой недостаточности нет.

Клинические данные позволяли предположить очаговое поражение нескольких проводящих систем мозга, в большей степени спинного (миелопатию), диссеминацию поражения нервной системы в месте и времени, что формально позволяло предположить хроническое течение демиелинизирующего заболевания. Не было выявлено убедительных признаков поражения краниальных нервов. Однако при проведении однократного МРТ головного и спинного мозга через 5 лет течения заболевания не было выявлено очаговых изменений, течение заболевания у молодой женщины носило скорее прогрессирующий, а не отчетливо ремиттирующий характер, также отчетливо выявлялся семейный характер поражения, что делало необходимым проведение дообследования для уточнения диагноза.

При повторной МРТ головного и спинного мозга от 18.03.09 в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко в режиме Т1- и Т2-изменений в паренхиме головного мозга не выявлено (рис. 1).

При детальном выяснении анамнеза стало известно, что у сестры-близнеца первые симптомы заболевания появились в возрасте 21 года, после рождения сына. Первыми клиническими симптомами были слабость в ногах и нарушение походки. Она также длительное время наблюдалась с диагнозом «рассеянный склероз», но изменений на МРТ головного и спинного мозга получено не было. У сестры есть 2 сына. Мальчик 14 лет, здоров. Второму сыну 4 года. Мать сообщила, что в возрасте 2 лет мальчик стал часто болеть простудными заболеваниями, у него появилась общая слабость, которая постепенно усиливалась. При расспросе выяснилось, что кожа у ребенка имеет бронзовый оттенок.

Ребенок был вызван в Москву, при осмотре выявлены признаки первичной надпочечниковой недостаточности. Мальчик направлен на обследование в детский неврологический и генетический центры. По результатам консультации диагностирована Х-сцепленная адренолейкодистрофия (ХАЛД), изолированная форма Аддисона. Учитывая все изложенное, данное заболевание заподозрено у нашей пациентки и ее сестры-близнеца. Обеим сестрам 18.03.09 было проведено биохимическое и генетическое обследование в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН.

Результаты исследования ОДЦЖК: в плазме крови существенно увеличено значение соотношения С24/С22, а также, в меньшей степени, увеличено значение соотношения С26/С22. Концентрация кислоты С26 соответствует норме. Фитановая кислота в плазме крови пациентки не обнаружена. Полученные данные характерны для носительства ХАЛД. Аналогичный результат получен и при обследовании сестры пациентки. Только у старшего мальчика содержание жирных кислот в пределах нормы, у других членов семьи данные характерны для носительства патологического гена ХАЛД и АМН.

При генетическом анализе у обеих сестер выявлена характерная мутация гена АВСД1 на хромосоме Xq28.

При проведении дифференциального диагноза учитывалось, что при начале РС в молодом возрасте у женщин преобладает отчетливо ремиттирующее течение заболевания с выраженными обострениями. В данном случае течение заболевания было скорее прогрессирующее с некоторым колебанием выраженности симптомов. Первично-прогрессирующее течение РС чаще отмечается в возрасте старше 40 лет и у мужчин. Характерно наличие признаков очаговых изменений в белом веществе головного и спинного мозга по данным МРТ. У нашей пациентки С. заболевание дебютировало в возрасте 26 лет, полисимптомно, с последующим постепенным нарастанием неврологической симптоматики и присоединением новых симптомов, но их возможно объяснить миело- и полиневропатией. На начальных стадиях заболевания был зарегистрирован позитивный ответ на курс кортикостероидов, что тогда укрепило предположение о наличии РС. У сестры первые проявления заболевания начались в возрасте 21 года, также имелось сочетание признаков хронического поражения разных систем мозга, что не исключает семейный вариант РС. Однако семейный анамнез - относительная редкость при первично-прогрессирующем течении РС. Выявление специфических биохимических и генетических изменений позволило диагностировать у обеих сестер АМН, что полностью объяснило клиническую картину и данные МРТ головного и спинного мозга. Предположение о наличии РС было исключено.

При всех фенотипических вариантах ХАЛД - АМН имеется один и тот же биохимический дефект, и различные фенотипы могут возникать в пределах одной семьи. В литературе имеются описания как семейных случаев АМН у трех членов одной семьи, причем выраженность миелопатии существенно варьировала [14], так и семейных случаев с поздним началом ХАЛД [4]. По-видимому, существуют модифицирующие гены, которые и оказывают влияние на фенотип. Имеются предположения, что все эти клинические фенотипические варианты могут быть связаны с особенностями экспрессии в мозге АЛД-белка с первичной дестабилизацией миелина в соответствующих поражению областях белого вещества, особенностями функционирования церебральных сигнальных медиаторных систем.

У женщин-носительниц может развиваться поздняя медленно прогрессирующая форма этого генетически обусловленного неврологического заболевания, часто по варианту АМН. Инактивация одной из Х-хромосом в соматических клетках женщин является хаотическим процессом. Показано, что в клетках женщин-носительниц имеется предрасположенность к экспрессии мутантного, нежели здорового гена на Х-хромосоме в силу механизмов селекции. Также показано, что нарушение инактивации Х-хромосомы является важным фактором, определяющим тяжесть болезни у носительниц гена ХАЛД - АМН [10, 17].

При АМН основным изменением на МРТ является атрофия спинного мозга [16], которая, однако, может выявляться только на поздних стадиях болезни. Лишь у некоторых гетерозиготных женщин выявляют изменения в головном мозге. Их процент зависит от возраста: он ниже у более молодых пациенток с АМН и выше - у более старших. Очень редко могут выявляться распространенные изменения с поражением теменно-затылочного белого вещества и валика мозолистого тела, а также лобного белого вещества и передних отделов мозолистого тела, или белого вещества мозжечка, в том числе с развитием клинической картины церебральной формы ХАЛД и нейровизуализационной картиной воспалительной демиелинизации [3, 16].

Проведение дифференциального диагноза между ХАЛД- АМН и РС исключительно важно, так как в данном случае использование специфического дорогостоящего иммуномодулирующего лечения, как при РС, не показано, описаны случаи существенного ухудшения состояния больных ХАЛД на фоне курса -интерферона [6].

Основной терапевтической стратегией лечения ХАЛД и АМН является снижение количества ОДЦЖК в организме [15]. Для снижения уровня ОДЦЖК в крови диетическое ограничение недостаточно [19]. Для этого необходимо обогатить пищу мононенасыщенными жирными кислотами, которые конкурируют с ОДЦЖК в микросомальной системе удлинения алифатической цепи жирных кислот. Наилучшее снижение концентрации ОДЦЖК достигается комбинацией их ограничения в диете с обогащением ее мононенасыщенными жирными кислотами. Комбинированной диетической добавкой с ограничением насыщенных ОДЦЖК является сочетание смеси 4:1 триолеата грицерола (олевая кислота является С18 мононенасыщенной жирной кислотой) и глицерилтриэруката (эруковая кислота является С22 мононенасыщенной жирной кислотой). Побочный эффект - преходящая тромбоцитопения у 40% больных, однако она никогда не приводит к кровоизлияниям [20]. Диетотерапию должны получать все асимптомные больные, что способствует отдалению или даже предотвращению развития неврологических симптомов [9, 15]. Однако это лечение не изменяет течения болезни у лиц с уже развившимися неврологическими симптомами [19]. Лечение на этой стадии заболевания основано на симптоматической терапии, к сожалению, ни один из способов патогенетической (в том числе иммуномодулирующей) терапии не влияет на тяжесть и прогрессирование неврологической симптоматики. В отдельных случаях наступает временное улучшение на фоне терапии стероидами, что отмечено и в нашем клиническом случае. Для коррекции надпочечниковой недостаточности необходима заместительная терапия. При дебюте церебральной формы ХАЛД эффективным методом лечения в ряде случаев является пересадка костного мозга.