Широкая распространенность инсульта, высокий процент инвалидизации и смертности обусловливают его медицинскую и социальную значимость. Современные подходы к лечению ишемического инсульта включают применение высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания путем восстановления кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга, либо уменьшить его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.

Согласно рекомендациям Европейской инсультной организации (ESO) (класс доказательности 1, уровень А) и Американской инсультной ассоциации (ASA) (класс доказательности 1, уровень В), системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии при ишемическом инсульте в первые 4,5 ч от начала развития симптоматики [1, 2]. В Российской Федерации основным документом, регламентирующим проведение ТЛТ, является разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2008/169 от 01.08.08 г., согласно которому проведение тромболизиса показано в течение первых 3 ч от начала заболевания.

В настоящее время частота применения системной (внутривенной) ТЛТ в западных странах достигает 2-4%, в отдельных центрах - до 20% [3, 4]. Основными ограничивающими ее использование факторами являются позднее обращение пациентов за медицинской помощью и задержки во времени при поступлении в стационар, невозможность экстренного выполнения нейровизуализации, достаточно большое количество противопоказаний [5-9]. Однако в соответствии с Хельсинборгской декларацией [10] системный тромболизис возможно выполнить до 40% больных, госпитализированных в периоде терапевтического окна, что свидетельствует прежде всего об организационных ограничениях для внедрения данного метода.

Международный опыт показывает, что снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний достигается в результате реализации координированного комплекса мер, основными из которых являются повышение информированности населения о факторах риска сосудистых заболеваний, внедрение эффективных профилактических программ и совершенствование системы медицинской помощи при инсульте.

В соответствии с постановлениями Правительства Российской Федерации от 27.12.07 г. №1012 и от 02.03.09 №186 в нашей стране начата реализация Комплекса мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями (далее - Комплекс мероприятий). В составе региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений созданы подразделения для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК). Разработан и утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития от 06.07.09 №389 порядок оказания медицинской помощи больным с ОНМК. В рамках указанных мероприятий в отделениях для лечения больных с ОНМК внедряются современные методы диагностики, лечения, реабилитации и вторичной профилактики инсульта, в том числе ТЛТ.

Целью настоящего исследования явилось изучение безопасности и эффективности ТЛТ при ишемическом инсульте в клинической практике в Российской Федерации.

В рамках исследования проводили анкетирование центров, как созданных в рамках Комплекса мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями, так и работающих вне данной программы. Анализировали информацию о пациентах, которым проводилась ТЛТ при помощи rt-PA в соответствии с международными, а также методическими рекомендациями НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РГМУ: системный тромболизис в дозе 0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза 90 мг, 10% в виде болюса внутривенно в течение 1 мин, оставшаяся доза в течение 1 ч; селективная ТЛТ - внутриартериальное введение до 20-25 мг rt-PA [1, 11].

Получена информация о 691 пациенте (442 (63,9%) мужчин, 249 (36,1%) женщин), средний возраст больных составил 61,8±10,9 года, от 21 года до 83 лет), которым выполнялась ТЛТ, из 48 лечебных учреждений, 35 (72,9%) из которых созданы в рамках Комплекса мероприятий.

Формализованная анкета включала: 1) демографические данные о пациентах, которым выполнялась ТЛТ (пол, возраст); 2) временные показатели - время от начала заболевания до поступления в стационар (косвенно характеризует качество оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе), время от поступления в стационар до начала проведения ТЛТ; 3) клинические данные - выраженность неврологического дефицита по шкале инсульта NIHSS [12] (при поступлении, через 2 и 24 ч после проведения тромболизиса), патогенетический вариант инсульта в соответствии с критериями TOAST [13], степень функционального исхода по модифицированной шкале Рэнкина [14] через 30 дней и 3 мес от начала заболевания; 4) результаты компьютерной томографии (КТ) головного мозга: до фибринолитической терапии и спустя через 24 ч с определением ранних КТ-признаков ишемического повреждения (гиподенсивность размером менее ¹/₃ бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, отсутствие контраста между серым и белым веществом, утрата ребристой структуры островка, сглаженность рисунка борозд и извилин) и в случае развития геморрагической трансформации (ГТ) ее тип в соответствии с критериями ECASS [15]; 5) факт выполнения ультразвуковых методов диагностики брахиоцефальных сосудов (дуплексное сканирование, транскраниальная допплерография) до ТЛТ, во время ее проведения и после.

Показатель летальности регистрировали на 30-е сутки и через 3 мес. Симптомную ГТ определяли в соответствии с критериями исследования ECASS III как любое кровоизлияние, сопровождающееся увеличением оценки по шкале NIHSS на 4 балла и выше от исходного или наименьшего уровня в первые 7 дней, либо любое кровоизлияние, закончившееся смертельным исходом. Кроме того, кровоизлияние должно было быть идентифицировано как основная причина неврологического ухудшения [16].

Основные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Средний балл по шкале NIHSS при поступлении был 14,1±5,3 (от 3 до 26 баллов), что свидетельствует о достаточно выраженной степени тяжести неврологического дефицита. Была выявлена прямая слабая корреляционная зависимость между возрастом больных и исходным суммарным баллом по шкале NIHSS (r=0,269, p=0,002), а также обратная зависимость между баллом по шкале NIHSS и временем, прошедшим от начала заболевания до поступления в стационар (r=–0,178, p=0,015).

В 625 (90,4%) случаях выполнялась системная ТЛТ, в 38 (5,5%) - селективный тромболизис и в 28 (4,1%) - комбинации данных методик (системная+селективная или селективная+тромбоэмболэктомия). Для больных, которым проводился системный тромболизис, было характерно наличие менее выраженного неврологического дефицита при поступлении (14,1±5,2 балла) по сравнению с пациентами, которым проводилось лечение с использованием эндоваскулярных методик (15,8±5,3 балла, p=0,023).

Преобладали пациенты с атеротромботическим патогенетическим вариантом инсульта - 389 (56,4%), кардиоэмболический инсульт был зафиксирован у 161 (23,1%) больного, инсульт неустановленной этиологии - у 119 (17,2%), лакунарный инсульт - у 19 (2,8%) и инсульт другой установленной этиологии - у 3 (0,4%). Для группы больных с кардиоэмболическим инсультом было характерно преобладание лиц более старшего возраста (65,9±10,9 года, p<0,001) по сравнению с другими патогенетическими вариантами (средний возраст в группе с атеротромботическим патогенетическим вариантом составил 61,0±9,9 года, у лиц с лакунарным инсультом - 61,6±10,3 года, при неустановленном варианте инсульта - 60,0±12,7 года). Также пациенты с кардиогенными эмболиями характеризовались более тяжелым исходным неврологическим дефицитом (15,7±4,7 балла по шкале NIHSS) по сравнению с другими больными (14,2±5,4 балла при атеротромботическом варианте, p=0,021; 11,2±5,0 балла при лакунарном инсульте, p=0,002; 12,9±4,8 балла при инсульте неустановленной этиологии, p<0,001).

Показатель 30-дневной летальности составил 17,1% (118 человек), 3-месячной - 18,2% (126). Группа умерших пациентов характеризовалась более выраженной степенью неврологического дефицита при поступлении (средний балл по шкале NIHSS составил 16,7±4,7) по сравнению с выжившими больными (13,1±5,3 балла по шкале NIHSS, p<0,001), а также более частым наличием ранних КТ-признаков очага ишемического поражения головного мозга - 63,9% против 42,9% (p=0,005). В данной группе отмечалась тенденция к большему среднему возрасту (63,2±10,2 года, у выживших - 60,9±11,1 года), а также более продолжительному времени от начала заболевания до поступления в стационар (100,9±53,7 и 90,3±48,1 мин соответственно) и времени от поступления до начала ТЛТ (65,4±37,6 и 60,6±28,6 мин соответственно).

У подавляющего большинства 526 (76,2%) пациентов не наблюдалось формирования ГТ при повторном КТ-исследовании, через 24 ч после проведения ТЛТ ее развитие (как симптомной, так и асимптомной) отмечено у 165 (23,8%) больных. В группе больных с ГТ у 86 (12,5%) пациентов наблюдалось формирование ГТ по типу геморрагического инфаркта (ГИ) 1-го типа, у 34 (4,8%) - ГИ 2-го типа, у 16 (2,3%) - по типу паренхиматозной гематомы (ПГ) 1-го типа, у 25 (3,6%) - ПГ 2-го типа и у 4 (0,6%) - ПГ на отдалении от очага ишемического повреждения головного мозга. Симптомная ГТ, связанная с клиническим ухудшением и сопровождавшаяся увеличением балла по NIHSS на 4 и более, была диагностирована у 43 (6,2%) человек. Таким образом, у 122 (17,6%) больных внутричерепные геморрагии были бессимптомными и выявлялись только при выполнении последующей нейровизуализации.

У больных с диагностированной ГТ любого типа отмечался более высокий уровень (26,3%) 30-дневной летальности по сравнению с пациентами без развития геморрагических осложнений (8,1%, p<0,05). Однако при анализе летальности в зависимости от типа ГТ было выявлено, что группа лиц с ГИ по данному показателю достоверно не отличается от больных без ее формирования, тогда как среди пациентов с ПГ летальные исходы наблюдались более часто (47,5%, p<0,01) по сравнению с больными с ГИ и с группой пациентов без ГТ.

Для группы больных с ГТ по сравнению с больными без нее были характерны более выраженный неврологический дефицит в дебюте заболевания (16,3±5,1 и 13,6±5,2 баллов по NIHSS соответсвенно, p=0,001), а также более продолжительные показатели времени от начала заболевания до поступления в стационар (100,4±54,1 и 89,9±46,7 мин, p=0,018) и времени от поступления до начала ТЛТ (66,6±37,1 и 57,5±27,7 мин соответственно, p=0,008). Достоверно чаще наблюдалось развитие ГТ у больных с кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта (в 36,7% случаев, p<0,001) по сравнению с другими патогенетическими вариантами инсульта.

Регресс неврологического дефицита к концу 1-х суток заболевания, сопровождавшийся уменьшением суммарного балла по NIHSS, был выявлен у 518 (74,9%) человек. Значительное клиническое улучшение, определяемое по уменьшению балла по NIHSS на 4 балла и более через 24 ч от начала заболевания, отмечалось у 357 (51,6%) больных, причем в 30 (4,3%) случаях - полный регресс неврологического дефицита до 0 баллов. Не было выявлено различий по степени и скорости регресса неврологического дефицита между группами больных с разными патогенетическими вариантами инсульта. У 96 (13,9%) пациентов тромболизис был неэффективен.

Через 3 мес от начала заболевания хорошая степень функционального восстановления (0 или 1 балл по модифицированной шкале Рэнкина) отмечалась у 336 (48,6%) пациентов, что свидетельствовало о полной независимости от окружающих в быту. Удовлетворительный исход (2 или 3 балла) был зафиксирован у 132 (19,1%) человек и в 97 (14,0%) случаях выявлено плохое восстановление нарушенных неврологических функций (4 или 5 баллов).

Ранние КТ-признаки ишемического повреждения при поступлении были выявлены у 367 (53,1%) больных. Для пациентов с наличием ранних КТ-признаков было характерно более продолжительное время от начала инсульта до госпитализации (98,8±54,5 мин) по сравнению с лицами без таковых признаков (80,4±42,0 мин, p<0,001). При проведении селективной и комбинированной ТЛТ наличие ранних КТ-признаков отмечалось достоверно чаще, чем при выполнении системного тромболизиса (73,9% против 44,0%, p<0,001). Не было выявлено достоверных различий по частоте встречаемости ранних КТ-признаков в зависимости от патогенетического варианта инсульта.

До проведения ТЛТ ультразвуковые исследования брахиоцефальных сосудов выполнялись у 207 (29,9%), транскраниальный допплеровский мониторинг во время процедуры тромболизиса осуществлялся у 124 (17,9%) больных. Основная часть эхографических методов исследований была выполнена после ТЛТ - у 553 (80,0%) пациентов.

В 32 центрах, созданных в рамках Комплекса мероприятий, были выявлены более низкие показатели летальности (15,4% против 20,4%), частоты развития ГТ в целом (15,3% против 32,1%, р<0,01), в том числе симптомной (4,4% против 7,9%), а также меньшее время от поступления в стационар до начала ТЛТ (56,1±30,6 мин против 66,2±28,5 мин, р=0,001) по сравнению с центрами, работающими вне данной программы (табл. 2).

Впервые проведенное на территории Российской Федерации исследование позволило получить достоверную информацию о результатах внедрения метода ТЛТ при ишемическом инсульте в различных стационарах.

Данные относительно безопасности и эффективности тромболизиса при ишемическом инсульте, полученные в ходе анкетирования, в целом были сопоставимы с результатами как крупных многоцентровых рандомизированных исследований, так и результатами внедрения ТЛТ в клиническую практику за рубежом (табл. 3).

Уровень 3-месячной летальности (18,2%) в нашем исследовании был несколько выше, чем в исследовании ECASS III и регистре SITS-MOST (11,3 и 7,7% соответственно, см. табл. 3) [16, 17]. Возможно, подобные различия можно объяснить исходно более тяжелым неврологическим дефицитом у больных в настоящем исследовании, что не могло не отразиться на уровне летальности (14,1 балла по шкале инсульта NIHSS по сравнению с 10,7 балла в исследовании ECASS III и 12,0 баллами в SITS-MOST). Косвенно это подтверждается сходными данными исследования NINDS, в котором уровень летальности через 3 мес был зарегистрирован на уровне 17%, а суммарный балл по шкале NIHSS при поступлении составил 14 [18]. Таким образом, в Российской Федерации отмечается отчетливая тенденция к выполнению процедуры тромболизиса у больных с более выраженным неврологическим дефицитом по сравнению с центрами Западной Европы.

Частота развития ГТ, в том числе и сопровождавшейся клиническим ухудшением, согласно нашим данным (6,2%), была сопоставимой с результатами исследований NINDS (6,4%) и несколько превышала аналогичный показатель в исследовании ECASS III (2,4%) и регистре SITS-MOST (1,7%), что также можно объяснить более тяжелым исходным неврологическим дефицитом.

ГТ очага поражения головного мозга чаще (в 36,7% случаев) развивалась у больных с кардиоэмболическим инсультом, что соотносится с данными многочисленных исследований [19-21]. Однако формирование ГТ по типу ГИ не оказывало влияния на уровень летальности, увеличение данного показателя было ассоциировано с развитием внутримозговых кровоизлияний. Подобные результаты были выявлены также в других исследованиях [15].

Результаты настоящего исследования показали важную связь между частотой развития геморрагических осложнений после ТЛТ и такими факторами, как время от начала заболевания до госпитализации и время от госпитализации до начала ТЛТ, что еще раз подчеркивает значимость организационных мероприятий, приводящих к сокращению задержек на догоспитальном этапе, а также при планировании перемещений пациента внутри стационара, сокращения времени обследования больного (прежде всего безотлагательного выполнения КТ и лабораторных методов диагностики) и принятия решения о проведении тромболизиса. Вариантом решения данной проблемы может служить разработанный в НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта способ госпитализации больного с церебральным инсультом, минуя приемное отделение [22]. В большинстве созданных по единому стандарту в рамках Комплекса мероприятий отделений для лечения ОНМК реализован данный способ госпитализации, что привело к сокращению времени от госпитализации до начала ТЛТ (56 мин против 66 мин) и не могло не отразиться на показателях летальности и частоте развития ГТ. Однако следует отметить, что в данных центрах ТЛТ проводилась пациентам с исходно менее выраженным неврологическим дефицитом, что также оказывало существенное влияние на летальность и развитие осложнений.

Выявленная обратная зависимость между баллом по шкале NIHSS при поступлении и временем, прошедшим от начала заболевания до поступления в стационар, свидетельствует, что больные с более выраженным в дебюте заболевания неврологическим дефицитом быстрее обращаются за медицинской помощью и госпитализируются с меньшими задержками.

Обращает внимание недостаточное использование ультразвуковых методов диагностики патологии брахиоцефальных артерий до начала и во время проведения ТЛТ (29,9 и 17,9% соответственно), тем более что созданные в рамках Комплекса мероприятий отделения для лечения ОНМК оснащаются ультразвуковыми сканерами за счет средств федерального бюджета. Выполнение эхографических методов не является строго облигатным в протоколе тромболизиса, однако позволяет верифицировать процесс реканализации сосуда в ходе лечения, а также выявлять реокклюзию в случае ее развития. Кроме того, без выполнения ультразвуковых исследований невозможно точное определение патогенетического варианта ишемического инсульта.

Таким образом, результаты впервые проведенного в нашей стране исследования показали безопасность и эффективность метода тромболитической терапии при ишемическом инсульте, что должно способствовать более широкому ее внедрению в клиническую практику.