По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, в России ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, причем у значительного числа пациентов они развиваются в трудоспособном возрасте. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают 2-е место среди всех причин смертности в мире и являются одной из основных причин инвалидности. Около 25% больных с инсультом погибают в течение 1-х сут после развития заболевания, 60% становятся тяжелыми инвалидами, возвращаются к полноценной жизни не более 20% заболевших [3, 5].

Спутанность сознания - достаточно частое осложнение ОНМК, возникающее в остром периоде заболевания с частотой 13-48% [11, 18, 20, 24, 33].

Спутанность сознания принято ошибочно рассматривать как кратковременное состояние, имеющее хороший прогноз, с полным восстановлением при условии устранения причин, его вызвавших. Спутанность сознания зачастую не распознается врачами, но даже при ее выявлении специализированная помощь оказывается редко. Однако анализ данных литературы [7, 18, 20, 29, 31, 33, 38] и накопленный клинический опыт позволяют считать развитие спутанности сознания прогностически неблагоприятным событием. У таких пациентов отмечаются более длительные сроки госпитализации, существенно более высокая смертность в период нахождения в стационаре и в течение ближайшего года после выписки, высокий риск развития инвалидизации и деменции, боóльшая степень зависимости от ухода и соответственно увеличение нагрузки на родственников. У пожилых пациентов спутанность сознания является независимым фактором риска развития выраженных когнитивных нарушений в течение первого года после инсульта [14, 28, 29].

Факторы риска развития спутанности сознания многочисленны и включают пожилой возраст, мужской пол, наличие предшествующей деменции, депрессии, острые инфекционные и соматические заболевания (особенно печени и почек), дегидратацию, снижение зрения вследствие катаракты, злоупотребление алкоголем, физическое истощение и недостаточное питание, полипрагмазию [21, 31]. Инсульт также является независимым фактором риска развития спутанности сознания, в комбинации с которым значение остальных факторов значительно увеличивается [15, 38]. Тип и локализация инсульта, обширность поражения, выраженность церебральной гипоперфузии и постинсультного отека мозга, развившиеся в остром периоде осложнения (например, аспирация), могут влиять на вероятность возникновения синдрома спутанности сознания. Мнения о влиянии локализации повреждения мозга на риск развития спутанности сознания противоречивы. Полагают, что чаще всего она возникает после полушарного инсульта, внутримозгового кровоизлияния [11], при левостороннем ОНМК по ишемическому типу и, наоборот, при правостороннем ОНМК по геморрагическому типу [13], при инсультах в бассейне левой внутренней сонной артерии [33], а также правой задней мозговой артерии [1], также, по некоторым данным, возникновение спутанности сознания может быть связано с поражением ядер таламуса и хвостатого ядра [25]. Объяснимо, что обширные инсульты чаще приводят к развитию спутанности сознания, они также часто являются причиной осложнений, которые сами по себе могут ее вызывать.

В настоящий момент причины и механизмы развития спутанности сознания в остром периоде инсульта окончательно не установлены, нет и общих принципов лечения этого состояния. Наиболее часто применяемые седативные препараты дают неутешительные результаты, а количество побочных эффектов от их использования весьма велико [27].

В патогенезе спутанности сознания значительную роль играют изменения в нейротрансмиттерных системах (ацетилхолинергической, дофаминергической, серотонинергической, норадреналинергической, ГАМКергической), изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (гиперкортицизм), рассматриваются также некоторые другие механизмы (гиперпродукция цитокинов, например фактора некроза опухоли - ФНО-α, интерлейкина-1, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, оксидантный стресс) [14]. Дофаминергическая и ацетилхолинергическая нейротрансмиттерные системы тесно взаимодействуют, и нарушение баланса между ними может вносить свой вклад в развитие спутанности сознания [35]. Есть доказательства, что причиной спутанности сознания может быть избыток дофамина, а дофаминовые антагонисты (нейролептики) уменьшают симптомы спутанности [22]. Препаратом выбора лечения выраженной спутанности сознания в остром периоде ишемического инсульта сегодня считается галоперидол [26, 31], однако его назначение не снижает риск развития деменции, последующей инвалидизации и не улучшает прогноз заболевания [17].

Предположительно наиболее значимым фактором патогенеза спутанности сознания является дефицит ацетилхолина [36]. Ацетилхолин вовлечен во множество процессов, которые оказывают непосредственное влияние на развитие спутанности: пробуждение, внимание, возникновение нарушений восприятия (иллюзия, зрительные галлюцинации), двигательная активность и память [25]. Так, имеются наблюдения [13, 15, 19, 37], что холинолитические препараты могут вызывать спутанность сознания у пожилых пациентов. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы уменьшают выраженность спутанности сознания, вызванной холинолитиками. Пациенты с деменцией с тельцами Леви имеют несколько общих черт с больными со спутанностью - выраженный когнитивный дефицит, флуктуация выраженности симптоматики, зрительные галлюцинации, а также замедление ритма при электроэнцефалографии (ЭЭГ). Выраженность этих симптомов снижается при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы [23]. При анализе содержания ацетилхолина в сыворотке крови была найдена связь между его концентрацией и наличием спутанности сознания у пациента [16, 30, 31, 36]; снижение содержания ацетилхолина в базальном ядре Мейнерта коррелирует с вероятностью возникновения спутанности сознания [15]. На экспериментальной модели у животных было показано, что холинолитические препараты могут послужить причиной возникновения изменений ЭЭГ, типичных для острой спутанности [22]. Таким образом, имеются убедительные данные о том, что спутанность сознания является проявлением холинергического дефицита. В этой связи особый интерес представляют препараты, усиливающие центральную холинергическую передачу [32].

Цель настоящего исследования - оценка прогностического значения выраженной спутанности сознания в остром периоде ишемического инсульта в развитии постинсультных когнитивных нарушений, ее влияния на смертность, степень нагрузки на родственников, а также изучение эффективности и безопасности применения ривастигмина у данной категории пациентов.

В исследование были включены 224 больных с ишемическим инсультом (средний возраст 75,3±6,8 года), из них у 68 в остром периоде заболевания развилась выраженная спутанность сознания.

Диагноз ишемического инсульта у всех больных был подтвержден результатами компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

На проведение исследования было получено разрешение локального этического комитета при Военно-медицинской академии. Родственники пациентов перед проведением исследования подписывали информированное согласие.

Идеальный инструмент для скрининга, позволяющий выявить спутанность сознания в остром периоде инсульта, должен быть надежным, точным, простым и быстрым в использовании врачами любых специальностей, пригодным для всех пациентов с инсультом, способным дифференцировать спутанность сознания от деменции, депрессии и психоза и позволяющим дать оценку тяжести спутанности. Он также не должен зависеть от уровня сознания, нарушений речи и степени двигательных расстройств. До сих пор не существует методики, отвечающей всем этим требованиям, однако некоторые тесты могут быть доработаны для использования в клинической практике.

В настоящем исследовании применялась Delirium Rating Scale - рейтинговая шкала делирия (РШД) [35], которая оценивает 10 показателей по 32-балльной системе; для ее использования необходима определенная подготовка медперсонала [35]. РШД разработана в полном соответствии с потребностями стационаров [10], однако имеет определенные ограничения при оценке постинсультной спутанности сознания. Так, пункт 2 в РШД (нарушение восприятия), пункт 3 (типы галлюцинаций), пункт 4 (бредовые идеи) и пункт 6 (оценка когнитивного статуса) сложно оценить у пациентов с афазией. Выраженная спутанность сознания диагностировалась по результатам РШД, если общий балл был больше 11 и сохранялся в течение 24 ч и более. Наличие синдрома спутанности сознания во всех случаях подтверждалось осмотром психиатра.

Таким образом, критерием включения пациента в исследование по изучению эффективности и безопасности ривастигмина при спутанности сознания в остром периоде ишемического инсульта являлось наличие выраженной спутанности или оценка более 11 баллов по РШД.

На фоне основной (сосудистой и антикоагулянтной) терапии 21 больной (13 мужчин и 8 женщин, средний возраст 72,3±4,2 года) получал перорально раствор ривастигмина в дозе 9-12 мг в течение 14-25 дней. Доза и длительность приема ривастигмина подбирались индивидуально по следующей схеме: начальная доза 3 мг/сут в 2 приема, далее доза увеличивалась на 3 мг/сут через день, максимальная доза составляла 12 мг/сут. При удовлетворительной переносимости оставляли дозу 12 мг/сут, при появлении побочных эффектов - снижали до 9 мг/сут. В дальнейшем для проведения терапии пациентов переводили на прием препарата путем трансдермальной терапевтической системы: в дозе 9,5 мг/24 ч при отсутствии побочных эффектов и в дозе 4,6 мг/24 ч при их наличии. Ежедневно в течение месяца проводился контроль выраженности спутанности сознания по РШД. Длительность наблюдения за больными составила от 3 до 8 мес.

Контрольную группу составили 47 пациентов с выраженной спутанностью сознания, которые получали только сосудистую и антикоагулянтную терапию без дополнительного назначения ингибитора ацетилхолинэстеразы. В этой группе больных для уменьшения проявлений спутанности разрешалось применение галоперидола.

Когнитивные нарушения оценивались по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) [17] и шкале лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery, FAB) [14]. Для исследования памяти использовалась методика заучивания 10 слов А.Р. Лурия [8].

Нагрузка на родственников оценивалась по шкале нагрузки на помощника пациента, представляющей собой опросник из 22 вопросов для самостоятельного заполнения [39]. Результаты оценивали следующим образом: от 0 до 20 баллов - нагрузки нет или она небольшая; от 21 до 40 - умеренная нагрузка; от 41 до 60 - тяжелая нагрузка; от 61 до 88 - крайне тяжелая нагрузка.

Нейропсихологическое тестирование и опрос родственников (помощников пациентов) проводились через 3 и 6 мес после развития ОННК.

Оценка безопасности и переносимости терапии выполнялась на основании регистрации нежелательных явлений (с учетом тяжести, связи с приемом препарата). Проводился мониторинг ЭКГ, оценивались биохимические показатели крови (глюкоза, трансаминазы - АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинин, мочевина и др).

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0. Результаты представлены в виде средней величины и стандартного отклонения. Статистическая значимость изменений в несвязанных выборках оценивалась с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

По данным настоящего исследования, частота развития спутанности сознания в остром периоде ишемического инсульта составила 30,3% (68 больных из 224), что примерно соответствует данным других исследователей [29].

У всех пациентов, получавших терапию ривастигмином, отмечено значительное снижение выраженности спутанности сознания (см. рисунок).

При нейропсихологическом исследовании пациентов через 3 мес после инсульта когнитивный дефицит был более выражен у пациентов с развившейся в остром периоде инсульта спутанностью сознания; при этом результаты когнитивных тестов (MMSE, FAB, 10 слов) были достоверно (p<0,001) лучше в группе больных с развившейся в остром периоде инсульта спутанностью сознания, получавших лечение ривастигмином, чем у таких больных, находившихся на стандартной терапии и не получавших ингибиторов ацетилхолинэстеразы. В группе больных без спутанности сознания в остром периоде инсульта показатели нейропсихологического обследования были лучше, но достоверно не отличались от группы больных, которые получали терапию ривастигмином (табл. 1).

Через 6 мес у пациентов с развившейся в остром периоде спутанностью, не получавших терапию ривастигмином, наблюдалось прогрессирование когнитивных нарушений: по MMSE в среднем - 21,5±1,2 балла, по FAB - 12,8±1,7 балла. У пациентов без спутанности сознания в остром периоде инсульта результаты нейропсихологического обследования в эти же сроки наблюдения были достоверно (p<0,001) лучше, чем у больных с осложнившей острый период заболевания спутанностью (табл. 2).

При опросе родственников к концу 3-го мес после развития инсульта в группе с развившейся спутанностью сознания по шкале нагрузки на помощника пациента показатели составили 53,3±14,6 балла, в группе без спутанности они были существенно ниже - 32,0±5,4 балла (p<0,001). При этом в группе больных, получавших терапию ривастигмином, нагрузка на родственников была достоверно (p<0,05) ниже, чем в контрольной группе пациентов с постинсультной спутанностью без лечения ривастигмином и в среднем составила 40,7±10,4 балла. Такая же ситуация в пользу больных, получавших терапию ривастигмином, сохранялась и к концу 6-го месяца после перенесенного инсульта.

За период наблюдений в группе больных со спутанностью сознания, получавших терапию ривастигмином, умерли 5 (22,8%) пациентов, не получавших ривастигмин - 17 (36,2%). Причинами смерти пациентов, принимавших ривастигмин, явились: повторный ишемический инсульт - у 1 больного, геморрагическая трансформация очага инфаркта - у 1, нарастание отека головного мозга и прогрессирование сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности - у 2, развитие двусторонней пневмонии - у 1. В контрольной группе пациентов, получавших стандартную терапию, причинами смерти были: острый инфаркт миокарда - 5 случаев, повторный ишемический инсульт - 5, нарастание отека головного мозга и прогрессирование сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности - 6, развитие двусторонней пневмонии - 1. Связь смертельных случаев с приемом ривастигмина, по мнению исследователей, является маловероятной.

Следует заметить, что именно продолжительность персистирующей спутанности сознания являлась определяющим фактором риска смерти в ближайшем периоде после инсульта (до 3 мес). При расчете методом соотношения рисков оказалось, что наличие суммы баллов по РШД более 10-х к концу 10-х суток после ОНМК повышало риск смерти в среднем в 12,7 раза (95% ДИ 6,8 - 44,7, p<0,001).

В группе больных без спутанности сознания к концу 3-го месяца умерли 2 пациента, и к концу 6-го месяца скончался еще 1. Таким образом, наличие спутанности существенно повышает риск смерти больного в ближайшем периоде после инсульта.

У 4 (19%) пациентов при суточной дозе ривастигмина более 9 мг развилась диарея. Такие больные переводились на меньшую дозу препарата. Значимых отклонений показателей ЭКГ, результатов биохимического анализа крови у больных, принимавших ривастигмин, не отмечено.

У антихолинэстеразных препаратов описаны такие побочные эффекты, как возбуждение, бессонница, ночные кошмары. Однако показано, что основная причина этих эффектов - вмешательство в циркадианные ритмы уровня ацетилхолина, концентрация которого более высокая во время бодрствования и должна снижаться во время сна. Подобные нарушения возможны при использовании препаратов с длительным периодом полувыведения либо при вечернем назначении препаратов с коротким периодом полувыведения. При использовании антихолинэстеразных препаратов с коротким периодом полужизни частота встречаемости этих побочных эффектов снижается [34], что позволяет отдавать предпочтения ривастигмину в ряду таких фармакологических средств.

Хотя патогенез спутанности сознания в целом остается неизвестным [37], и разные патогенетические пути ее развития лишь предполагаются, результаты проведенного исследования свидетельствуют о безопасности и эффективности ингибитора ацетилхолинэстеразы ривастигмина в терапии спутанности сознания в остром периоде ишемического инсульта.

На данный момент нет исследований влияния изменений нейротрансмиттерных систем в остром периоде инсульта, тем не менее лекарства с холинолитической активностью повышают риск развития спутанности в остром периоде инсульта [12]. Накопленный опыт применения ривастигмина в терапии деменций различного генеза [4, 6, 9], в том числе у пациентов с когнитивными расстройствами в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [2], позволяет предположить целесообразность длительного его применения у пациентов, перенесших инсульт, особенно при наличии спутанности сознания в остром периоде.

Таким образом, результаты выполненного исследования показали, что все пациенты, у которых в остром периоде ишемического инсульта развилась спутанность сознания, имеют высокий риск развития выраженных когнитивных расстройств и смертности в ближайшем периоде после ОНМК. Даже при минимальном моторном дефиците больные, у которых острый период инсульта осложнился спутанностью сознания, и после выписки из стационара вызывали значительно больше трудностей в уходе, чем пациенты без спутанности.

Настоящее исследование не лишено недостатков, основными из которых являются его открытый характер (отсутствие двойного слепого плацебо-контролируемого протокола) и пока еще недостаточное время отсроченного наблюдения за результатами лечения. Безусловно, интересными окажутся данные о риске развития деменции у леченных и не леченных ривастигмином больных, а также степень выраженности у них когнитивных расстройств. Вместе с тем мы полагаем, что полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности применения ривастигмина в терапии спутанности сознания у пациентов в остром периоде ишемического инсульта.