Расстройства сна при болезнях импринтинга

Геномный импринтинг — форма неменделевского эпигенетического наследования, при которой экспрессируются не оба родительских аллеля гена, а лишь один — материнский или отцовский (моноаллельная экспрессия генов). В основе данного типа экспрессии находится метилирование цитозиновых оснований в составе ДНК, которое происходит на этапе гаметогенеза и «выключает» определенные гены.

Болезни импринтинга связаны с появлением родительских дисомий, когда обе гомологичные хромосомы ребенка, имеющие импринтинговый участок, наследуются от одного родителя. Возможны два исхода такой ситуации: либо полное отсутствие экспрессии таких генов (функциональная нуллисомия), либо сверхэкспрессия данных генов.

Наибольшее количество импринтинговых генов обнаружено в 11-й и 15-й хромосомах. Эти гены контролируют процессы, связанные с протеканием эмбрионального и постнатального развития, регулируют поведенческие и психические функции, в том числе отвечают за течение сна [1].

Во время сна происходит восстановление физического состояния и памяти, а также обеспечивается психическая защита человека. В настоящее время накоплено достаточное количество данных, которые позволяют рассматривать наличие расстройств сна как самостоятельный диагностический фактор в патогенезе заболеваний, который следует обязательно учитывать при назначении терапии. Нарушения сна значительно ухудшают качество жизни: снижают работоспособность, вызывают когнитивные нарушения, повышают риск возникновения депрессивных и тревожных расстройств, а также могут привести к летальному исходу, например апноэ во сне [2, 3].

Нарушения сна часто сопутствуют генетическим заболеваниям, например синдромы Ангельмана (СА), Прадера—Вилли (СПВ), Дауна и др. Расстройства сна могут быть использованы в качестве критерия оценки тяжести проявления генетического заболевания [3, 4].

Цель обзора — рассмотреть нарушения сна, характерные для СА и СПВ, а также представить современные данные литературы об этиологии, патогенезе и лечении таких заболеваний геномного импринтинга.

СА — редкое генетическое заболевание, возникающее вследствие мутации гена UBE3A, расположенного на плече 15-й хромосомы [5]. Распространенность этого состояния составляет 1 случай на 10 000—20 000 новорожденных. Среди обоих полов СА встречается приблизительно с одинаковой частотой [6]. Его относят к болезням неменделевского типа наследования, группе заболеваний геномного импринтинга [7].

Заболевание отличается разнообразными фенотипическими признаками, такими как лицевой дисморфизм, атаксия, нарушение когнитивного и моторного развития, а также специфическим поведением «счастливая кукла». Кроме этого, отмечают изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и частые эпилептические приступы в первые годы жизни пациентов [8].

Одним из основных проявлений болезни является нарушение сна [5]. При СА сон можно охарактеризовать как прерывистый процесс с множественными и ранними пробуждениями ночью, которые способствуют появлению дневной сонливости. Наблюдается тремор головы и конечностей при пробуждении у детей до 6-летнего возраста [6]. Расстройства сна часто сопровождаются изменениями биоэлектрической активности во время сна в виде нарастания патологического медленноволнового возбуждения и нарушениями физиологических паттернов сна — сонных веретен (снижение их количества, длительности и выраженности) [8]. Ухудшение сна приводит как к изменению поведенческих и когнитивных функций, так и к нарушению соматического здоровья, что в свою очередь еще больше усугубит расстройства сна [5].

Впервые заболевание описал английский педиатр Г. Ангельман в 1965 г., наблюдавший за 3 детьми с отставанием в развитии, аномалиями в поведении, двигательными нарушениями и расстройствами сна [6].

Дети с СА рождаются с обычными антропометрическими характеристиками. В первые месяцы жизни у них возникают такие ранние симптомы, как трудности с кормлением, проблемы со сном, задержка в моторном развитии и мышечная гипотония. К 2 годам жизни у таких детей обычно выявляется постнатальная микроцефалия [6].

У пациентов наблюдаются аффективное поведение, гиперреактивность, улыбчивость, апраксия движения рук и речевые расстройства. Причиной нарушения речи (невозможность повторения слов) является расстройство в развитии дугообразного пучка, который соединяет зоны Вернике и Брока [7].

Основной причиной СА является нарушение работы гена UBE3A [9], который в норме активен во всех тканях организма, а в центральной нервной системе (ЦНС) функционирует только материнская версия гена [7].

При экспрессии данного гена образуется фермент убиквитин-лигаза E3A (UBE3A), который отвечает за присоединение убиквитина к белкам, подлежащим утилизации, помеченные пептиды распознаются и уничтожаются протеасомами [9]. При нарушении функционирования гена UBE3A механизм удаления дефектных белков блокируется, что вызывает их накопление в клетках различных тканей. В нервной системе это приведет к деградации нейронов [5] и нарушению функционирования таких структур головного мозга, как кора больших полушарий, мозжечок, эпифиз и ядра гипоталамуса [5—7].

Также белок UBE3A контролирует синаптогенез, что необходимо для полноценного функционирования нейронов и нервной системы в целом, и влияет на синтез γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) [6, 10], при недостатке которой нарушается процесс засыпания, выражающийся в увеличении затрачиваемого времени на него.

Важно отметить, что одним из проявлений СА являются частые эпилептические приступы, что негативно влияет на сон вследствие многократных ночных пробуждений, которые вызывают частую смену стадий сна. Течение эпилепсии у больных СА осложняется регулярными фебрильно-провоцируемыми приступами — состояниями, при которых ввиду повышенной температуры тела (38 °C и выше) в головном мозге меняется электрическая активность нейронов, приводящая к судорогам и пробуждению [11]. Фрагментарность сна утяжеляет проявление эпилепсии [5]. Эпилептические приступы появляются вследствие нарушений функционирования ГАМКергических рецепторов, возникающих на фоне снижения синтеза ГАМК [7].

При расстройстве работы гена UBE3A снижается выработка мелатонина в эпифизе и уменьшается его уровень в крови, что в свою очередь вызовет нарушения в циркадных ритмах и глубине сна [7]. Эти изменения способствуют развитию инсомнии, которая характеризуется расстройствами засыпания и поддержания цикла сна, что впоследствии отражается на дневной активности [12].

Вблизи гена UBE3A находится ген HERC2, регулирующий обмен железа, при СА он также подвергается нарушению. Дисфункция гена HERC2 приводит к снижению усвоения железа в желудочно-кишечном тракте и уровня ферритина в крови, что вызывает развитие синдрома беспокойных ног — сенсомоторного расстройства, характеризующегося неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые обычно проявляются в вечерне-ночное время. Это будет вынуждать больного делать облегчающие движения, а любая поведенческая активность в ночное время вызовет расстройства сна [5, 7, 13]. Некачественный и недостаточный сон приводит к сонливости днем и широкому спектру изменений нейроэндокринных и нервных функций, а также к когнитивным и обменным нарушениям.

В настоящее время специфическое лечение СА отсутствует [14]. Для коррекции расстройств сна при СА используют терапию мелатонином и миртазапином, а также создают благоприятную среду для сна [5].

В последнее время высокую эффективность для лечения СА показала терапия, после которой происходило восстановление структуры дендритов нейронов ЦНС. Миноциклин проникает через гематоэнцефалический барьер и положительно влияет на восстановление синаптической передачи, воздействуя на структуру дендритных шипиков [14]. Применение миноциклина у детей, страдающих СА, значимо улучшало поведенческие способности и позитивно влияло на частоту возникновения расстройств сна.

Для купирования эпилептических приступов у больных используют такие препараты, как фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин. Однако использование этих средств в качестве единственной терапии СА может приводить к ухудшению течения эпилепсии. Применять седативные средства при синдроме нежелательно вследствие развития многочисленных побочных реакций, которые оказывают негативное воздействие на больных [14].

СПВ — генетическое заболевание, возникающее в результате нарушения экспрессии отцовских импринтинговых генов вблизи центромеры на хромосоме 15q11-q13. Клинические проявления болезни характеризуются полиморфизмом и включают неврологические, эндокринные и поведенческо-когнитивные нарушения [15—21]. Частота возникновения синдрома составляет 1 случай на 10 000—30 000 новорожденных [16], однако параметр распространенности в разных исследованиях варьирует, что может быть связано с применением разных методик выявления заболевания. Всего в мире насчитывается примерно 350 000—400 000 пациентов, страдающих СПВ. Это спорадическая болезнь, т.е. выявляется в семье впервые. Зависимость от расы и пола не обнаружена [17].

Возможные варианты возникновения синдрома включают делецию отцовской хромосомы 15q11-q13 (65—70% случаев), дисомию материнской аллели (25—30%), дефекты импринтинга (<5%) и транслокацию отцовской хромосомы (<1%) [20—24]. Нарушения импринтинга могут передаваться по наследству, тогда вероятность возникновения СПВ в семье составляет 50% [22].

Исследования показали, что недостающая часть 15-й хромосомы содержит шесть кодирующих генов, которые отвечают за синтез следующих белков: Melanoma Antigen L-2 (MAGEL-2), NECDIN (NDN), Makorin Ring Finger Protein-3 (MKRN-3), Nuclear Pore Associated Protein-1 (NPAP-1), Small Nuclear Ring Finger (SNURF) и Small Nuclear Ribonucleoprotein N (SNRPN) [17]. Пептиды MAGEL-2, NDN и MKRN-3 играют значимую роль в механизмах развития нарушений, возникающих при СПВ, функция остальных белков не изучена.

Впервые данный синдром был описан швейцарскими эндокринологами А. Прадером, Г. Вилли и А. Лабхартом в 1956 г. на основе наблюдения за 9 клиническими случаями детей со схожими симптомами: гипотония и гипорефлексия мышц в неонатальном периоде, в дальнейшем — развитие гиперфагии и ожирения, нарушение интеллектуального развития и поведенческие отклонения. Позже ими же были описаны другие случаи подобных фенотипов [18].

СПВ отличается характерными внешними проявлениями: узкий лоб, миндалевидный разрез глаз, косоглазие, опущенные углы рта, гипоплазия костных тканей, акромикрия, долихоцефалия и гипопигментация кожи [18, 19].

На неонатальном этапе течения заболевания наиболее выражена мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»). Ослабление дыхательных мышц приводит к гиповентиляции легких, расстройству дыхания до апноэ во сне, что повышает риск возникновения внезапной смерти [19—21]. Причиной летального исхода могут стать и респираторно-инфекционные заболевания, которые зачастую развиваются на фоне угнетения функций дыхательной системы.

Около 30% детей с СПВ рождаются с недостаточной массой тела. С 1,5 года они начинают быстро набирать вес, что к раннему подростковому возрасту усугубляется еще сильнее. Так, масса пациента с СПВ может быть больше нормы на 200% [19]. Для этого периода течения болезни характерны отсутствие насыщения, раннее возникновение голода и замедление энергетического обмена. Центральное ожирение, характерное для СПВ, является фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа, который развивается у 25% пациентов к 20 годам [19, 23, 25]. На таком фоне наблюдается склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям, смертность от сердечной недостаточности составляет 16% [20, 21].

У детей с СПВ наблюдается задержка роста (клинический критерий), обусловленная дефицитом соматотропина, который после синтеза в гипофизе через кровь попадает в печень, где активирует выработку инсулиноподобного фактора роста (ИФР)-1, способствующего росту костной и мышечной тканей. Рост взрослых пациентов зачастую ниже среднестатистических значений на 2 SD (ниже 2 стандартных отклонений), особенно отчетливо разница в росте заметна в сравнении со сверстниками без СПВ в пубертатном периоде [19—21], так как в это время у больных наблюдается низкий ростовой скачок, темпы окостенения и минеральная плотность кости также снижены. Имеется риск развития сколиоза (30—70% случаев) и остеопороза [21].

Половое созревание протекает с нарушениями, может быть неполным по причине гипогенитализма, иногда — преждевременным. У мальчиков наблюдается крипторхизм, а у девочек — гипоплазия малых половых губ, клитора и недоразвитая матка (50% случаев) [19, 21, 23], приводящие у таких пациентов к развитию бесплодия.

Центральный гипотериоз развивается у 25% детей с СПВ, а надпочечниковая недостаточность встречается только у некоторых пациентов. Дефицит гормонов щитовидной железы и надпочечников негативно влияет на метаболизм, тем самым усугубляя ожирение [19, 21].

У лиц с СПВ отмечают психические и когнитивные нарушения: резкие смены настроения, суицидальные мысли и склонность к повреждению кожных покровов. В юном возрасте наблюдаются проблемы с обучаемостью, длительным удержанием концентрации внимания, а также возможно отставание таких детей от сверстников в интеллектуальном развитии [21, 24]. Возникновение психических и когнитивных нарушений связано с повреждением механизмов центральной регуляции нервной системы в перинатальном периоде, а также с хроническим энергодефицитом клеток головного мозга в условиях недостатка кислорода во время внутриутробного развития плода и после рождения. Также на формирование умственного развития у пациентов с СПВ оказывает влияние снижение уровня белка NDN, который в норме взаимодействует с фактором роста нервов (NGF), MAGEL-2 и тем самым способствует активации нейронов и росту их отростков [18].

При СПВ наблюдается дисфункция гипоталамуса, развивается гипоталамический синдром. В 50—60% случаев по результатам МРТ обнаруживается гипоплазия гипофиза, а низкий уровень соматотропина выявляется более чем у 58% таких больных. У пациентов с СПВ возникает дефицит клеточных белков MAGEL-2 и NDN [18], которые в норме стимулируют экспрессию рецепторов к лептину, отвечающему за насыщение. Недостаток этих пептидов приводит к повышению аппетита и ожирению, так как нейроны гипоталамуса не будут реагировать на лептин даже при его повышенной выработке, что и наблюдается у пациентов с СПВ. Также дефицит MAGEL-2 вызывает снижение синтеза таких гормонов-нейропептидов, как окситоцин, вазопрессин, соматостатин, пролактин и тиреотропин-рилизинг-гормон [18], выработка которых зависит от активности гипоталамуса. Недостаток белка MAGEL-2 у пациентов нарушает процессы нейроэндокринной регуляции функций гипоталамуса, а также клеточные механизмы. Гипогонадизм может быть также вызван нарушениями в работе гипоталамуса в области вентромедиального и вентролатерального ядер [20, 21] и дефицитом белка NDN, который необходим для деятельности нейронов, участвующих в синтезе гонадотропин-рилизинг-фактора. Однако основную роль в нарушении репродуктивной функции и развитии половых органов у подростков с СПВ отводят белку MKRN-3. Предполагают, что он непосредственно влияет на выработку половых гормонов и экспрессию рецепторов к ним [18], но точный механизм его действия до конца не изучен. Нарушения в работе гипоталамуса также могут приводить к расстройству регуляции частоты сокращений дыхательных мышц, нарушению терморегуляции и болевой чувствительности [20].

При синдроме снижается слюноотделение и повышается вязкость слюны, на этом фоне прогрессируют кариес и пародонтит [26].

У пациентов с СПВ отмечают два основных нарушения сна: ночное апноэ и дневная сонливость [27]. Оба этих симптома являются диагностическими критериями. Расстройства сна представляют собой серьезную проблему для детей с синдромом, так как сон влияет на умственное развитие ребенка, т.е. полноценный, качественный сон и формирование интеллектуальных способностей — это взаимосвязанные процессы.

Различают центральное и обструктивное апноэ. Обструктивный вид апноэ развивается при снижении проходимости верхних дыхательных путей, возникает у пациентов с ожирением. Обструктивными факторами являются вязкая слюна, увеличение аденоидов и миндалин в сочетании с узким просветом верхних дыхательных путей. Центральное же апноэ обусловлено нарушениями центральных механизмов регуляции дыхания и связано с дисфункцией гипоталамуса, но на данный момент механизмы этого патологического процесса изучены слабо.

Дневная сонливость напрямую зависит от апноэ во сне и степени ожирения. Появление апноэ во сне приводит к фрагментации сна и снижает его качество, а это усугубляет дневную сонливость. Однако она наблюдается и у пациентов без выраженной степени ожирения.

У больных отмечается укорочение и варьирование латентности фазы быстрого сна, с которой у них начинается сон. Считают, что эта фаза сна отвечает за функциональное созревание мозга, переработку и сохранение информации, полученной во время бодрствования [28]. Укорочение фазы быстрого сна у детей приводит к нарушению памяти на действия, а также снижает способность к обучению. Фаза медленного сна, влияющая на формирование долговременной памяти и пластичность мозга [28], также нестабильна. В 3-ю стадию этой фазы происходит выработка соматотропина, поэтому нарушения сна часто коррелируют с прочими соматическими симптомами. Также стоит отметить, что нарушение фаз сна может быть вызвано недостаточной выработкой нейропептида орексина, регулирующего циркадный ритм циклов сна и отвечающего за бодрствование и возбуждение [20], его синтез зависит от уровня белка MAGEL-2. На фоне эмоционально-психической нестабильности у детей с СПВ расстройства сна лишь усугубляются [20, 21, 28].

Лекарственных средств для лечения СПВ не существует, но с помощью терапии можно значительно снизить выраженность симптомов заболевания, повысить качество жизни пациента и продлить ее продолжительность. На сегодняшний день в основу лечения пациентов с СПВ положено 4 принципа: терапия рекомбинантным гормоном роста человека (рГР), низкокалорийная диета, физические упражнения и коррекция поведенческих и когнитивных расстройств [26].

Терапия рГР, прежде всего, позволяет нормализовать рост пациента, способствует увеличению мышечной массы и уменьшению жировых отложений, но, кроме этого, она подтвердила свою эффективность [19], полностью устраняя расстройства дыхания [20] на фоне инъекций, а также улучшая когнитивные функции пациентов [19]. Гормональная терапия улучшает работу дыхательных мышц и снижает окклюзию дыхательных путей [21]. Пациенты с СПВ, которые не получали лечение рГР, как правило, погибали в 13—17 лет от апноэ во сне, у них развивалась тяжелая дыхательная недостаточность, на фоне которой прогрессировали инфекционно-воспалительные заболевания [20]. Ежедневные подкожные инъекции рГР в вечернее время (20.00—22.00, 0,033 мг/кг/сут) назначают сразу после постановки диагноза СПВ, но их эффективность выше в младенческом возрасте. Лечение гормоном следует начинать с малых доз, чтобы избежать риска развития побочных реакций, затем в течение нескольких недель или месяцев дозу доводят до стандартной. При гормональной терапии требуется регулярный обязательный контроль уровня ИФР-1 в плазме крови, а также клинический мониторинг пациента [26].

У части пациентов выявили учащение возникновения обструктивного апноэ во сне на фоне развития инфекционных заболеваний, это связывают с увеличением скорости роста лимфоидной ткани в области дыхательных путей при терапии рГР [21]. Всем пациентам с СПВ перед началом гормональной терапии и медицинских вмешательств, требующих применения общей анестезии, рекомендуется проводить полисомнографию, чтобы исключить остановку дыхания во сне и летальный исход.

Есть предложения использовать у детей старше 3 лет для лечения СПВ окситоцин, который положительно влияет на социальное поведение и эмоционально-психическое состояние пациентов, что будет способствовать улучшению дыхания [20], так как на фоне психологической неустойчивости расстройства сна лишь усугубляются. Можно использовать также заместительную терапию половыми стероидными гормонами, которая не только улучшает физическое состояние (мышечной и костной тканей) пациента, но и влияет на его умственное и эмоциональное развитие, однако это предложение требует дальнейших исследований и обсуждения [20].

Для пациентов с СПВ с приступами апноэ рекомендована дотация увлажненным кислородом во время сна с помощью лицевой маски или носовой канюли. В тяжелых случаях следует применять вентиляцию постоянным положительным давлением с помощью индивидуального медицинского прибора (СИПАП-терапию), которая была разработана специально для больных с апноэ во сне. СИПАП-терапия назначается врачом-сомнологом после предварительного обследования — кардиореспираторного мониторинга и полисомнографии [20].

Регулярные физические нагрузки и массаж положительно влияют на работу дыхательных мышц у пациентов с СПВ, наиболее эффективны различные дыхательные гимнастики и плавание.

В Санкт-Петербурге сотрудниками Института мозга человека РАМН были разработаны и успешно апробированы два терапевтических метода для реабилитации пациентов с различными задержками развития: метод транскраниальной микрополяризации (ТКМП) и метод биоакустической коррекции (БАК).

Метод ТКМП позволяет посредством действия постоянного электрического тока (силой 0,03—0,08 мА) вызвать избирательную специфическую реакцию в структурах головного мозга путем направленной активации или торможения различных регуляторных зон мозга, запуска механизмов созревания структур ЦНС и дестабилизации сформированных патологических связей между нейронами [26]. Рекомендовано проводить ТКМП курсами (интервал между ними 3—4 мес, длительность одного сеанса 15—20 мин), так как после данного метода лечения наблюдается длительный эффект — в течение 3—4 последующих месяцев.

Метод БАК основан на применении сенсорной ЭЭГ-зависимой активации с использованием различных акустических (музыкальные, вербальные и др.) стимулов [26]. Разработанная методика позволяет с помощью специального компьютерного устройства трансформировать электрическую активность головного мозга в звуковой образ, который затем прослушивается пациентом (5—7 сеансов длительностью 15 мин через 1—2 дня); значимы такие характеристики, как вид звука (инструментальный, вокальный, вербальный), громкость и интенсивность воздействия. БАК зарекомендовала себя как эффективный и немедикаментозный метод терапии, у которого отсутствуют побочные реакции и возрастные ограничения, позволяющий нормализовать психоэмоциональное состояние пациента посредством непроизвольной саморегуляции функций ЦНС.

Для лечения пациента с СПВ, начиная 10-месячного возраста, в течение 3,5 года использовались методы БАК и ТКМП, благодаря которым нормализовалось речевое и моторное развитие, повысились зрительное внимание и память, что сопровождалось нормализацией дыхания (снижением частоты апноэ во сне) [26]. На фоне лечения уменьшилась дневная сонливость и повысилось качество сна, что привело к улучшению эмоционального и соматического состояния.

Таким образом, терапия СПВ требует комплексного подхода, при котором необходимо использовать совместно инъекции рГР, физические нагрузки и массаж, низкокалорийную диету, а также инновационные методы лечения — ТКМП и БАК. При необходимости используют дотацию кислородом и СИПАП-терапию.

Здоровый и полноценный сон является обязательной составляющей нормального развития ребенка. Расстройства сна оказывают значимое негативное влияние на качество жизни больного. В сочетании с наследственными синдромами нарушения сна отягощают протекание основного заболевания. Понимание молекулярных механизмов развития заболевания дает возможность рассматривать их как вероятные мишени для терапевтических воздействий. Лечение пациентов с СА и СПВ в будущем ученые связывают с поиском способов активации «молчащих генов». Это откроет новые перспективы для более эффективного лечения таких заболеваний, а возможно, и полное их излечивание в будущем. При клиническом анализе болезни обязательно следует принимать во внимание вид, частоту и интенсивность возникновения сопутствующих расстройств сна. Своевременные диагностика и терапия, обязательно включающая коррекцию нарушений сна, способны существенно улучшить состояние и качество жизни пациентов, страдающих от генетических синдромов, возникающих в результате импринтинга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.