Динамика субъективного когнитивного снижения у родственников 1-й степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера: результаты 15-летнего проспективного исследования

В условиях старения населения планеты опасения по поводу прогрессирующего снижения когнитивных функций становятся все более актуальной темой, возникающей во время обращений к врачам пациентов пожилого возраста. Связь между субъективным снижением когнитивного функционирования и старением, объективными показателями и будущим риском когнитивного снижения рассматривалась в различных концепциях и различных исследованиях начиная с 80-х годов прошлого века [1]. Опасения по поводу снижения когнитивных функций могут быть связаны с разными объективными уровнями когнитивных и функциональных нарушений, такими как синдром мягкого когнитивного снижения (MCI) или деменции, которые выявляются при клинических и нейропсихологических обследованиях. Некоторые люди отмечают субъективное снижение когнитивных функций, которое не подтверждается результатами нейропсихологического тестирования, в повседневной деятельности не обнаруживают объективных признаков когнитивной дефицитарности. В клинической практике таких людей обычно считают здоровыми. Несмотря на отсутствие доказательств объективных когнитивных нарушений, субъективное снижение когнитивных функций, с которым сталкиваются отдельные лица, может быть важным, поскольку число людей с такими проблемами, которые обращаются за медицинской помощью и советом, растет. Популяционные исследования показывают, что от 50 до 80% пожилых в возрасте 70 лет и старше, выполняющих когнитивные тесты в пределах нормы, во время опроса сообщают о той или иной форме предполагаемого когнитивного снижения [2].

Термин «субъективное когнитивное снижение» (англ.: Subjective Cognitive Decline, SCD) был предложен в 2014 г. международной рабочей группой исследователей и клиницистов, известной как SCD-initiative, для описания таких состояний. Была предложена общая основа для исследований SCD, которая предоставила стандартизированную терминологию и критерии [3]. Критерии SCD включают две основные характеристики. Во-первых, стойкое снижение когнитивных способностей по сравнению с ранее свойственным для данных лиц нормальным когнитивным статусом, которое не связано с острым событием. Этот критерий предполагает, что SCD отражает состояние когнитивного снижения с точки зрения индивида; наблюдение за таким снижением со стороны других лиц не требуется. Второй критерий — нормальные показатели результатов выполнения стандартизированных когнитивных тестов, используемых для классификации MCI, с поправкой на возраст, пол и образование. Таким образом, когнитивные способности человека не нарушены с объективной точки зрения. Состояния, которые определяются объективными когнитивными нарушениями, такие как MCI или деменция, отличаются от SCD. Следует отметить, что SCD не является диагностической категорией Международных статистических классификаций болезней (МКБ-10, МКБ-11) и DSM-5.

Граница между MCI и SCD сложна и в некоторых случаях достаточно произвольна, она зависит от сложного взаимодействия между свойствами используемого теста и уровнем образования пациента, языковыми и культуральными факторами [4]. Субъективно описываемое изменение когнитивного функционирования является одним из критериев определения MCI и продромального этапа болезни Альцгеймера (БА) [5]. Появляется все больше доказательств того, что это субъективно ощущаемое снижение даже при нормальных результатах выполнения когнитивных тестов связано с повышенной вероятностью нарушений биомаркеров, соответствующих патологии БА, а также с повышенным риском будущего снижения когнитивных функций и БА [6].

Таким образом, исход SCD является предметом личной озабоченности многих пожилых людей и большой проблемой общественного здравоохранения. Люди с субъективными жалобами приходят к врачам с убеждением, что у них есть проблема, они опасаются развития деменции. Можно предположить, что изучение исходов SCD в течение достаточно длительного периода катамнестического наблюдения с конверсией в MCI или деменцию может прояснить прогноз этого состояния.

Цель исследования — оценить динамику когнитивного функционирования на протяжении 15 лет у родственников 1-й степени родства пациентов с БА, имевших субъективные жалобы на снижение памяти и не получавших медикаментозную терапию.

Критерии SCD определялись в соответствии с описанием [7, 8]: жалобы на ухудшение памяти, являвшиеся актуальной проблемой и поводом для активного обращения за помощью к врачам. Эти жалобы не нашли подтверждения по результатам рутинного для клинической практики психометрического обследования (тесты MMSE, MoCA, рисования часов), которые не выходили за пределы возрастной нормы. Только при углубленном психометрическом и нейропсихологическом обследовании выявлялись легкие мнестические затруднения, касавшиеся событий текущего времени, ранее неизвестных сведений и новой (особенно цифровой) информации. Также были выявлены легкие трудности в подборе слов в разговорной речи и назывании предметов, усвоении мануальных навыков и пространственных взаимоотношений, оптико-пространственной деятельности, зрительной и слухоречевой памяти, кинетической и пространственной организации праксиса, а также в легких нарушениях произвольной регуляции деятельности. Эти родственники не только полностью сохраняли независимость и самостоятельность в социальной и повседневной жизни — даже близкие родственники или люди из ближайшего окружения не замечали появления у них когнитивных затруднений.

Диагностические MCI основаны на соглашении международной исследовательской группы R. Petersen и соавт. [9], т.е. выявляются на основании предъявляемых пациентом жалоб на снижение памяти и/или иные легкие когнитивные нарушения, наличие которых подтверждалось объективным информантом, а также с помощью нейропсихологического тестирования; когнитивное функционирование лиц с MCI должно соответствовать оценке >24 баллов по шкале MMSE, оценке 0,5 по шкале тяжести деменции Clinical Dementia Rating (CDR) и 1—3-й стадии по шкале общего ухудшения Global Deterioration Scale (GDS); при этом повседневная активность пациентов остается сохранной (возможно только легкое ухудшение в наиболее сложных видах профессиональной или социальной активности); диагноз деменции в соответствии с критериями МКБ-10 не может быть поставлен.

Критерии включения: родственники 1-й степени родства пациентов с БА, удовлетворявшие критериям SCD; женщины и мужчины в возрасте от 40 до 70 лет; оценка по шкале GDS 2 балла; оценка по шкале Хачинского ≤4 баллов; получение письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: диагноз деменции (по критериям МКБ-10); неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; психические заболевания; тяжелая органная патология (включая почечную, печеночную недостаточность), злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкогольная и/или лекарственная зависимость, медикаментозная или иная интоксикация; оценка >18 баллов по шкале депрессии Гамильтона; уровень систолического и диастолического артериального давления более 180 и 95 мм рт.ст. соответственно; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина B₁₂.

В 2005—2023 гг. в амбулаторном подразделении отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (НЦПЗ) находились под наблюдением когорта родственников пациентов с БА, лечившихся в НЦПЗ, общей численностью 430 человек, из них у 218 при первичном обследовании обнаруживались субъективные жалобы на появившееся снижение памяти и иные легкие когнитивные трудности, которые были квалифицированы как SCD [7, 8]. В когорту наблюдательного исследования включили 66 родственников, имевших признаки SCD и давших информированное согласие на участие в этом исследовании, но исключивших свое участие в каких-либо терапевтических программах (14 мужчин, 52 женщины): 48 — дети больных БА и 18 — сибсы (братья и сестры). Средний возраст когорты к началу исследования составил 57,5±9,8 года (от 40 до 70 лет).

Диагноз БА у пробандов соответствовал диагностическим критериями МКБ-10 (деменция вследствие БА с ранним началом, рубрика F00.0; деменция вследствие БА с поздним началом, рубрика F00.1).

Исследование является частью темы «Определение показателя кумулятивного риска развития деменции в группах повышенного риска по болезни Альцгеймера и разработка дифференцированных подходов к ведению больных из групп риска», выполняемой в НЦПЗ в отделе гериатрической психиатрии.

Для оценки тяжести когнитивных нарушений и социальной дезадаптации пациентов использовалась шкала общего ухудшения (англ.: Global Deterioration Scale, GDS) [1]. Психометрическая оценка осуществлялась с использованием краткого теста оценки когнитивных функций (англ.: Mini-Mental State Examination, MMSE) [10]; Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [11]; произвольного запоминания и отсроченного воспроизведения 10 слов [12]; Бостонского теста называния (англ.: Boston Naming Test, BNT) [13]; субтеста 6 теста Векслера (англ.: Wechsler Memory Scale-Revised, WMS-R, subtest 6) [14]; теста рисования часов (англ.: Clock Drawing Test, CDT) [15]; теста запоминания пяти геометрических фигур Бентона [16] (англ.: Benton Visual Retention Test, BVRT) [17]; субтестов «звуковые» и «категориальные» ассоциации (англ.: Mattis Dementia Rating Scale: Verbal fluency, DRS) [18] и тест Г. Мюнстерберга (HMT) [19]. Нейропсихологическое обследование основывалось на результатах выполнения экспресс-методики оценки мнестико-интеллектуальной сферы в пожилом возрасте с количественной и качественной оценкой когнитивных функций [20].

Статистический анализ проводили методом компьютерной обработки с использованием статистической программы Statistica Electronic Manual 10.0 StatSoft. Катамнестические группы сравнивали с использованием U-критерия Манна—Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали статистически значимыми при вероятности p<0,05. Исходные показатели когнитивного функционирования сравнили с показателями через 5, 10 и 15 лет наблюдения.

У всех родственников пациентов с БА было получено информированное согласие на участие в исследовании. Проведение данного исследования соответствовало положениям Хельсинкской декларации 1964 г., пересмотренному варианту 1975—2013 гг. и одобрено локальным Этическим комитетом НЦПЗ (протокол №920 от 25 декабря 2023 г.).

В соответствии с оценкой по шкале GDS через 5 лет после первичного обследования у 16,7% пациентов с SCD наблюдалось формирование синдрома MCI; в 83,3% случаев когнитивное состояние оставалось на исходном уровне. К 10-му году исследования в 42,4% случаев диагностирован синдром MCI, в 7,6% — поставлен диагноз деменции, обусловленной БА; в 50,0% — исходное состояние не ухудшилось. К 15-му году наблюдения 30,3% пациентов поставлен диагноз БА, 34,85% — синдром MCI; у 34,85% — состояние осталось на уровне SCD (см. рисунок).

Доля лиц (%) с субъективным когнитивным снижением с ухудшением когнитивного функционирования за 15-летний период катамнестического наблюдения.

SCD — субъективное когнитивное снижение, MCI — мягкое когнитивное снижение, AD — болезнь Альцгемйера.

Анализ среднегрупповых оценок по психометрическим шкалам показал, что уже через 5 лет катамнестического наблюдения происходит значимое снижение когнитивных функций по большинству использованных тестов, которое нарастает по мере продолжения наблюдения через 10 и 15 лет. Исключением явились тесты HMT и CDT, по которым снижение оценки достигло значимого уровня соответственно лишь к 10 и 15 годам наблюдения (табл. 1).

Таблица 1. Динамика среднегрупповых показателей когнитивного функционирования за весь период наблюдения у лиц с SCD (M±SD)

Примечание. Здесь и в табл. 2: MMSE — краткий тест оценки когнитивных функций, MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций, BNT — Бостонский тест называния, WMS-R — тест Векслера, CDT — тест рисования часов, BVRT — тест запоминания пяти геометрических фигур Бентона, DRS — рейтинговая шкала : деменции Матисса, HMT — тест Г. Мюнстерберга, SCD — субъективное когнитивное снижение. * — различия статистически значимы (p<0,05) по сравнению с исходной оценкой.

Анализ результатов нейропсихологического обследования показал значимое ухудшение по 5 субтестам и общему баллу «Экспресс-методики» через 5 лет наблюдения (табл. 2). Наблюдались ухудшение кинетической и пространственной организации праксиса, увеличение тормозимости следов при запоминании вербальных стимулов, сужение объема зрительной памяти, недостаточность квазипространственной организации речи (понимание логико-грамматических конструкций языка). При этом значимо не ухудшались показатели непосредственного запоминания в слухоречевой модальности и семантической памяти, конструктивной деятельности, вербального мышления и произвольной регуляции праксиса.

Таблица 2. Результаты выполнения проб «Экспресс-методики» за весь период наблюдения у пациентов с SCD, баллы (M±SD)

Результаты нейропсихологического обследования через 10 лет после первичного исследования обнаружили значимое ухудшение показателей по всем 10 субтестам и общему баллу «Экспресс-методики», а через 15 лет отмечалось дальнейшее значимое прогрессирование снижения когнитивных функций. Следует отметить, что у данной группы родственников 1-й степени родства больных БА наблюдались отчетливые индивидуальные особенности нарастания когнитивной дефицитарности и снижения различных параметров психической деятельности.

Миллионы людей, являющихся родственниками пациентов с БА, проводят часть своей взрослой жизни, задаваясь вопросом, постигнет ли их в будущем судьба, подобная той, что постигла их родных. Несмотря на ряд проведенных научных исследований, мы все еще не можем с достаточной степенью уверенности предсказать, кто из них станет жертвой жестокой болезни [21]. Семейный анамнез БА является одним из факторов риска развития БА, независимым от каких-либо выявленных генетических факторов. У людей, имеющих, по крайней мере, одного родственника 1-й степени родства с деменцией, риск развития БА примерно в 2 раза превышает предполагаемую совокупную заболеваемость БА в общей популяции [22]. Проведенное проспективное когортное исследование подтвердило, что этот риск у них достаточно велик, особенно при наличии субъективных жалоб на когнитивные дисфункции, что является значимым фактором последующего когнитивного ухудшения — как до синдрома MCI, так и до формирования деменции, обусловленной БА. Через 5 лет катамнестического наблюдения в 16,7% случаев сформируется синдром MCI, а через 10 лет уже у 50% родственников появятся различные объективные уровни нарушения когнитивного функционирования, при этом в 7,6% случаев ухудшение достигнет уровня деменции. К 15-му году наблюдения лишь около 35% родственников сохранят когнитивную стабильность, в 34,8% случаев когнитивное функционирование снизится до синдрома MCI, а в 30% — до деменции при БА.

Ранее проведенные метаанализы эпидемиологических исследований лиц с SCD выявляют более высокие показатели конверсии (данные наблюдения не менее 4 лет) как до деменции — у 14%, так и до MCI — у 27% [3]. Эти оценки основаны на включении в анализ всех возрастных групп. Несмотря на то что SCD у большинства людей не связана с прогрессирующим когнитивным ухудшением, в ряде случаев она может являться ранним индикатором будущего когнитивного снижения [23]. Долгосрочные проспективные исследования лиц, у которых в дальнейшем развилась деменция, предполагают, что субъективный дефицит возникает в среднем примерно за 10 лет до постановки диагноза деменции [24], что подтверждается результатами, полученными в данном исследовании.

Появляется все больше информации, свидетельствующей о том, что лица с SCD относятся к группе повышенного риска по развитию деменции. В одном из исследований сравнивали степень синхронизации сигналов мозга, регистрируемых с помощью магнитоэнцефалографии, у трех групп испытуемых — с синдромом MCI, лиц с SCD и здоровых из контрольной группы — во время выполнения задания на оценку памяти [25]. Полученные данные показали, что результаты у лиц с SCD сходны с показателями контрольной группы, но в среднем имеют более низкий уровень синхронизации. Эти данные могут указывать на то, что эти лица представляют собой начальную стадию гипосинхронизации (по сравнению с контрольной группой), когда система мозга у этой группы еще компенсирует сбой в сетях памяти и не отличается от контрольной группы, в отличие от группы с MCI.

Важно отметить, что в исследованиях, моделировавших кривую зависимости когнитивных изменений от времени, доклиническая траектория предполагает не только длительную и медленную скорость досимптомных изменений, но и период снижения работоспособности, который может начаться за несколько лет до наступления MCI [26]. Несмотря на существование многочисленных исследований, в которых приняли участие тысячи лиц, перспективность как субъективных, так и объективных когнитивных показателей для оценки риска прогрессирования БА у отдельных пожилых людей еще не реализована в полной мере. В связи с вышеописанным необходимы дополнительные исследования пожилых людей, в том числе сочетающие изучение биомаркеров и когнитивных показателей, чувствительных к выявлению крайне тонких когнитивных нарушений.

Очевидно, что исследования с участием родственников пациентов с БА обязательно дадут ценную информацию. По этой причине для родственников пациентов с БА жизненно важно добровольно участвовать в исследованиях. Именно из-за недостатка наших знаний о факторах риска, характерных для этой группы населения, их помощь как участников исследования потенциально бесценна. Результаты настоящего исследования когнитивной сферы у родственников 1-й степени родства больных БА с SCD, не получавших профилактической терапии, показали значимое снижение параметров когнитивных функций с достаточно высокой конверсией в MCI и/или в деменцию при БА. Полученные данные указывают на необходимость комплексного клинико-нейропсихологического обследования родственников 1-й степени родства больных БА с SCD, а также раннего применения нейрометаболической терапии [8, 27, 28] и специальной когнитивной стимуляции (тренингов), направленных на предупреждение у них когнитивного снижения. Дальнейшие исследования родственников пациентов с БА имеют большую практическую ценность как для определения потенциального риска развития БА, так и для развития концепции о динамике субъективного когнитивного снижения у родственников 1-й степени родства пациентов с БА, основанной на фактических данных, которая может послужить основой для разработки стратегий ранней профилактики БА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.