Ишемический инсульт (ИИ) — это острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), которое представляет собой одну из наиболее частых причин инвалидности и смертности в мире. Согласно современной классификации TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), выделяются пять основных патогенетических подтипов ИИ: 1) атеротромботический; 2) кардиоэмболический; 3) лакунарный; 4) инсульт другой установленной этиологии; 5) инсульт неуточненной этиологии [1, 2].

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL; Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) представляет собой редкий, но важный фактор развития ИИ. CADASIL является наследственным заболеванием, обусловленным мутацией гена NOTCH3, локализованного на 19-й хромосоме. Эта мутация приводит к системной артериопатии, характеризующейся прогрессирующей окклюзией мелких перфорантных артерий белого вещества мозга, что вызывает хроническую гипоперфузию [3, 4].

Морфологически CADASIL проявляется концентрическим утолщением стенок сосудов за счет субэндотелиальной фиброзной пролиферации и гиалиноза интимы. Также характерно наличие гранулярных осмиофильных включений в гладкомышечных клетках, фибриноидного некроза и интрамурального отека. Эти изменения вызывают механическое сужение мелких артерий и нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5, 6]. Примечательно, что патологические изменения при CADASIL не ограничиваются сосудами головного мозга. Они также наблюдаются в артериях внутренних органов, скелетных мышцах и коже. Это делает исследование биоптатов кожи (или мышц) ценным инструментом для прижизненной диагностики CADASIL [7, 8]. Кроме того, биопсия периферического нерва может быть использована для диагностических целей. Накопление осмиофильных гранул и дегенерация гладких мышечных клеток начинаются на ранних стадиях и могут быть выявлены при биопсии кожи до появления клинических симптомов [9, 10]. Таким образом, понимание патогенеза и диагностических критериев CADASIL имеет важное значение для эффективного выявления и лечения этого редкого, но значимого заболевания.

Цель работы — проанализировать данные литературы о клинических проявлениях и диагностике CADASIL, а также представить собственное клиническое наблюдение пациентки с ИИ на фоне вероятной CADASIL.

Клинические проявления CADASIL

Симптомы и начало заболевания значимо варьируют. Чаще всего заболевание манифестирует в возрасте от 20 до 40 лет ИИ или транзиторными ишемическими атаками (ТИА), причем инсульты, как правило, носят лакунарный характер и возникают при отсутствии артериальной гипертензии или иных факторов сосудистого риска, что в совокупности с молодым возрастом позволяет заподозрить CADASIL [11,12]. Часто инсульту предшествуют головные боли, носящие мигренеподобный характер, которые могут возникать еще до 20-летнего возраста. Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к развитию когнитивного снижения вплоть до уровня деменции (проблемы с памятью, мышлением и выполнением повседневных задач), что связано с повреждением подкорковых структур мозга [13, 14].

Обобщенные клинические проявления CADASIL включают такие симптомы, как: мигрень либо мигренеподобные головные боли (являются ранним симптомом и предшествуют инсультам и ТИА); множественные повторные лакунарые инсульты (часто развиваются при отсутствии факторов сосудистого риска); прогрессирующие когнитивные нарушения (КН) с развитием подкорковой деменции; возможное развитие эпилептических приступов; брадикинезия и тремор, схожие с симптомами болезни Паркинсона (могут развиваться на более поздних стадиях заболевания); аффективные расстройства (депрессия, нарушения сна, эмоциональная лабильность, апатия); резидуальная очаговая симптоматика, соответствующая перенесенным инсультам; мозжечковые расстройства (нарушение координации и равновесия); псевдобульбарный синдром (выражается нарушениями произношения, трудностями с жеванием и глотанием, а также эмоциональной нестабильностью) [1—3]. Эти разнообразные и часто тяжелые симптомы требуют многопрофильного подхода в диагностике и лечении пациентов с CADASIL.

Диагностика CADASIL

Эффективная диагностика CADASIL требует тщательного подхода, включающего использование нейровизуализационных методов, таких как КТ и МРТ. Общие характеристики нейровизуализации [13, 14] сводятся к следующему: 1) наиболее значимыми диагностическими признаками CADASIL являются субкортикальные лакунарные инфаркты и лейкоэнцефалопатия, часто встречающиеся у лиц молодого и среднего возраста; 2) изменения преимущественно локализуются в передних отделах височных долей, наружной капсуле, парамедианных частях верхних отделов лобных долей, базальных ганглиях и субкортикальных отделах. Характерна сохранность коры головного мозга; 3) как правило, наблюдаются множественные инфаркты вариабельных размеров, чаще всего лакунарные.

При КТ головного мозга обычно визуализируются гиподенсивные очаги в области базальных ганглиев и подкорковых структур. КТ обладает ограниченной способностью детализировать микроструктурные изменения, характерные для CADASIL. МРТ является предпочтительным методом для диагностики CADASIL, поскольку предоставляет более детализированную информацию.

В режиме T1-ВИ характерно формирование двух типов очагов: крупных сливных изоинтенсивных очагов в белом веществе и мелких с четкими контурами гипоинтенсивных очагов, которые не распространяются на кору головного мозга. На ранних стадиях заболевания можно наблюдать потерю дифференцировки между серым и белым веществом мозга. В режиме T2-ВИ обнаруживаются диффузно расположенные гиперинтенсивные очаги в белом веществе — лейкоареоз, который является ранним признаком заболевания, а также обособленные гиперинтенсивные лакунарные инфаркты. Высокочувствительным и специфичным признаком является локализация очагов в передних отделах височных долей и парамедианных частях верхних отделов лобных долей. В режиме FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) визуализируются обособленные гиперинтенсивные лакунарные инфаркты и гиперинтенсивные очаги в белом веществе. Режим T2*GRE (Gradient Echo T2-Star Weighted Imaging) позволяет обнаружить микрокровоизлияния у 25—50% пациентов. Наконец, в режиме DWI (Diffusion Weighted Imaging) обнаруживаются очаги ограничения диффузии при острых лакунарных инфарктах.

Нейровизуализационные исследования имеют критически важное значение в диагностике CADASIL. Они позволяют выявить характерные изменения даже в отсутствие клинических симптомов у всех носителей патологического гена после 35 лет [15, 16]. Это особенно важно для раннего выявления заболевания и мониторинга его течения.

Генетическое исследование

Для пациентов с клиническим подозрением на CADASIL основным методом подтверждения диагноза является секвенирование EGFr-кодирующих экзонов гена NOTCH3 методом Сэнгера. Ген NOTCH3, ответственный за развитие CADASIL, расположен на коротком плече 19-й хромосомы. На сегодняшний день известно более 200 мутаций NOTCH3, связанных с этим заболеванием, причем большинство из них приводит к увеличению количества цистеиновых повторов в белке. Некоторые пациенты могут иметь гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации гена NOTCH3, что также подтверждается генетическим тестированием. Полимеразная цепная реакция (ПЦР-анализ) мутаций гена NOTCH3 на хромосоме 19 в настоящее время считается «золотым стандартом» диагностики CADASIL [17, 18]. Однако следует отметить, что пациенту, представленному нами в клиническом наблюдении далее, молекулярно-генетическое обследование проведено не было.

Критерии диагностики CADASIL

В реальной клинической практике диагностика CADASIL требует внимательного анализа клинических проявлений, семейной истории и результатов визуализации. CADASIL может быть классифицирован на вероятный, достоверный и возможный.

Критерии вероятного CADASIL: 1) возраст дебюта заболевания до 50 лет; 2) наличие хотя бы 2 из следующих клинических симптомов: инсульты (особенно повторные); мигрень (особенно с аурой); нарушения настроения (депрессия, эмоциональная лабильность); субкортикальная деменция (КН, ухудшение памяти); 3) отсутствие сосудистых факторов риска, которые могли бы объяснить неврологические симптомы (например, выраженной артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета и т.д.); 4) наличие в семье случаев заболевания, передающегося по аутосомно-доминантному типу; поражение белого вещества полушарий головного мозга (особенно в височной и лобной долях) и отсутствие кортикальных инфарктов при МРТ.

Критерии достоверного CADASIL: 1) наличие соответствия критериям вероятной CADASIL; 2) выявление патогенной мутации в гене NOTCH3 и/или артериопатии с характерными гранулярными осмиофильными включениями при биопсии кожи/мышцы [1, 2—11, 15].

Критерии возможного CADASIL: 1) возраст дебюта заболевания старше 50 лет; 2) наличие таких признаков, как инсульты, нарушение настроения или деменция; 3) выявление сосудистых факторов риска (например, в виде легкой АГ, гиперлипидемии, курения или приема оральных контрацептивов); 4) отсутствие сведений о состоянии здоровья родственников; 5) нетипичные или нехарактерные изменения белого вещества при МРТ головного мозга [1, 2, 7].

Диагностика CADASIL требует комплексного подхода, учитывающего как клинические, так и генетические данные. Если есть подозрение на это заболевание, рекомендуется консультироваться с нейрогенетиком и использовать специализированные методы диагностики.

Клиническое наблюдение

Пациентка Р., 51 года, была госпитализирована в ПДО ГАУЗ «ГКБ №7» в марте 2023 г. с жалобами на нарушение речи и эпизодическое ухудшение зрения.

Анамнез заболевания. По словам пациентки и ее дочери, вечером 12 марта 2023 г. у пациентки резко возникли трудности с подбором слов и формированием предложений. Артериальное давление (АД) поднялось до 160/90 мм рт. ст. Несмотря на это, пациентка не обратилась за медицинской помощью, так как речевые нарушения вскоре регрессировали. На следующий день симптомы повторились и к ним добавилась шаткость при ходьбе. 14 марта по мере ухудшения речи и появления эпизодов нарушения зрения (пациентка сообщала, что «не видела перил, спускаясь по лестнице») была вызвана бригада Скорой медицинской помощи. Пациентку доставили в ПДО ГАУЗ «ГКБ №7». По словам пациентки, она перенесла несколько ИИ в 2019, 2020 и 2021 гг. Это привело к остаточному спастическому правостороннему гемипарезу и умеренной комплексной моторной и легкой сенсорной афазии. В течение 1-х суток после госпитализации неврологический дефицит вернулся к уровню, существовавшему до госпитализации. Однако впервые, по словам пациентки, у нее возник генерализованный тонико-клонический судорожный приступ с потерей сознания. Приступ был купирован введением вальпроатов. В течение 20—30 мин после купирования пациентка частично понимала обращенную речь, но не отвечала на вопросы и наблюдались непроизвольные движения в левых конечностях (гемибаллизм слева).

Анамнез жизни. Пациентка росла и развивалась в соответствии с возрастными нормами. У нее 1 ребенок. Вредных привычек нет. В семье наблюдались случаи сосудистых и неврологических заболеваний: у брата были цереброваскулярные расстройства в возрасте 36 лет, у матери — инфаркт миокарда в 74 года и сосудистая деменция в последние годы жизни. Отец страдал рассеянным склерозом с 37 лет.

Объективный статус при поступлении. Пациентка имеет правильное телосложение, кожа и слизистые оболочки без изменений. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца сохранены, ритм правильный, АД 120/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 76 уд/мин, пульс регулярный. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Физиологические отправления самостоятельные.

Неврологический статус. Сознание ясное. КН умеренные (по Монреальской шкале оценки когнитивных функций — MoCA=19 баллов). Зрачки равные, реакция на свет сохранена. Движения глаз в полном объеме, поля зрения не нарушены. Нистагма нет. Лицо асимметричное, сглаженность правой носогубной складки. Речь нарушена (умеренная комплексная моторная и легкая сенсорная афазия). Глоточные рефлексы живые, глотание не нарушено. Мышечная сила в левых конечностях 5 баллов, в правых конечностях снижена до 4 баллов. Сухожильные рефлексы справа оживлены. Наблюдается правосторонняя гемигипестезия. Координаторные пробы справа выполняет с дисметрией, слева — гипокинезия. Тонус мышц в правых конечностях спастический. Менингеальных знаков нет. Функции тазовых органов контролирует.

Диагностические исследования. 15 марта 2023 г. была проведена КТ головного мозга, выявившая дистрофические изменения в виде симметричного поражения белого вещества больших полушарий с многочисленными мелкими кистозными очагами. Также обнаружены симметричные очаги обызвествления в базальных ядрах (рис. 1).

Рис. 1. Нейровизуализационная картина (КТ).

Электрокардиография (ЭКГ) — синусовый ритм, ЧСС 65 уд/мин, патологий не выявлено. В отделении реанимации выполнена визуализация экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий: артерии проходимы, стенки неравномерно уплотнены, признаки атеросклеротического поражения сосудов, стеноз правой подключичной артерии до 25%. Гипоплазия правой позвоночной артерии и ее непрямолинейный ход, вероятно, вертеброгенного характера.

Ультразвуковое исследование сердца показало незначительную недостаточность аортального, митрального и трикуспидального клапанов, без нарушения сократимости миокарда левого желудочка. Лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи) отклонений не выявили.

На основе данных исследований был исключен атеротромботический, кардиоэмболический и лакунарный подтипы инсульта. Был поставлен неврологический диагноз: повторный ИИ неуточненной этиологии в бассейне левой среднемозговой артерии с нарастанием правостороннего гемипареза, правосторонней гомонимной гемианопсии, частичной сенсорно-моторной афазии. Остаточный правосторонний спастический гемипарез и КН после предыдущих инсультов (2019, 2020, 2021 гг.). Структурная эпилепсия. Состояние после генерализованного тонико-клонического эпилептического приступа от 16 марта 2023 г.

17 марта 2023 г. проведена МРТ головного мозга в режиме T2 Flair, выявившая симметричное диффузное повышение сигнала от белого вещества полушарий, множество кист до 6 мм в поперечнике, выраженное снижение сигнала от перивентрикулярного белого вещества в режиме T1. Обнаружены симметричные кальцинаты в области базальных ядер, очаги усиления сигнала в таламусах (более выраженные слева), мелкие кисты в мосту и гидрофильный сигнал от валика мозолистого тела. Заключение: диффузные изменения сигнала от белого вещества больших полушарий, очаги в таламусах и мозолистом теле, наличие перивентрикулярных лакунарных кист и кист в мосту могут соответствовать острому рассеянному энцефаломиелиту (ОРЭМ) с возможной дифференциацией от хронической гипертензивной энцефалопатии или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (рис. 2).

Рис. 2. Нейровизуализационная картина мозга (МРТ).

Электроэнцефалография (ЭЭГ) выявила умеренные общемозговые изменения в виде дезорганизации альфа-ритма, снижена ориентировочная реакция на афферентные раздражители, межполушарная асимметрия не наблюдается. Эпилептиформной активности во время записи не зафиксировано. Исследования МРТ в режиме DWI (применение диффузионно-взвешенных изображений) проведено не было. Учитывая вышеизложенные данные и результаты нейровизуализации, пациентке был установлен клинический диагноз: CADASIL.

Дифференциальная диагностика данного клинического случая была проведена со следующими заболеваниями [19, 20]: ОРЭМ, хроническая гипертензивная энцефалопатия, болезнь Фара, ПМЛ и синдром MELAS («митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды»; Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-likeEpisodes).

ОРЭМ — это иммуноопосредованное воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Оно характеризуется внезапным или подострым началом энцефалопатии с полифокальным неврологическим дефицитом и специфическими изменениями на МРТ, свидетельствующими об обширной демиелинизации белого вещества головного и спинного мозга [21]. Имеются сообщения о случаях рецидивирующего ОРЭМ, эпизоды которого происходят в период нескольких месяцев и обычно с аналогичными клинико-лабораторно-рентгенологическими характеристиками [22, 23]. Следующие характерные признаки могут указывать на ОРЭМ: симметричное поражение белого вещества полушарий мозга; связь с предшествующими вирусными инфекциями или вакцинацией; проявление симптомов в промежуток времени от 2 до 4 нед после инфекции или вакцинации; быстрое развитие энцефалопатии, часто сопровождающееся лихорадкой и общим недомоганием; на МРТ фиксируются округлые очаги с относительно четкими границами.

Однако в нашем случае не было установлено связи с инфекцией или вакцинацией, отсутствовали выраженные общемозговые симптомы [24] и типичная МРТ-картина с крупными однородными очагами демиелинизации, что делает ОРЭМ маловероятным диагнозом.

Хроническая гипертензивная энцефалопатия является острым или подострым нарушением, вызванным тяжелой АГ [25, 26]. Характеризуется симметричным поражением белого вещества мозга. Ключевые особенности гипертензивной энцефалопатии заключаются в том, что болезнь часто возникает на фоне злокачественной АГ или быстрого подъема АД; часто ассоциирована с заболеваниями, способствующими кризам АГ (гломерулонефрит, феохромоцитома, преэклампсия). В нашем случае у пациентки не было значительного повышения АД, что исключает гипертензивную энцефалопатию как вероятную причину.

Болезнь Фара — редкое нейродегенеративное заболевание, связанное с симметричным неатеросклеротическим обызвествлением коры полушарий, базальных ганглиев и зубчатых ядер мозжечка вследствие отложения солей кальция и железа в стенки мелких артерий и артериол, а также в вещество головного мозга [27]. Основные проявления включают деменцию и паркинсонизм. Заболевание впервые было описано в начале XX века французским невропатологом Жоржем Фара и носит его имя. Основные диагностические признаки болезни Фара включают: симметричные кальцификации в базальных ганглиях и других участках мозга; прогрессирующие неврологические нарушения, в том числе когнитивные расстройства и экстрапирамидную симптоматику; классическую триаду — типичные нейропсихические симптомы, гипопаратиреоз и симметричную кальцификацию базальных ганглиев, однако данные литературы указывают, что чаще встречаются неполные формы заболевания [28, 29]. В нашем случае кальцификации были ограничены только базальными ядрами, а характерные для болезни Фара массивные симметричные очаги обызвествления отсутствовали. Также у пациентки наблюдались выраженные очаговые нарушения, что нетипично для болезни Фара.

ПМЛ — довольно редкое демиелинизирующее заболевание, обусловленное паповавирусами JC или реже SV-40, которое начинается с очаговых расстройств и в течение нескольких месяцев приводит к тотальному повреждению мозга и смерти [30, 31]. Характеризуется следующими симптомами: возникает у пациентов с иммунодефицитными состояниями (СПИД, гемобластозы); имеет прогрессирующее течение; воспалительная реакция и отек, как правило, отсутствуют. Наша пациентка не имела известных факторов иммунодефицита, а течение заболевания и МРТ-картина не соответствовали типичным признакам ПМЛ.

Синдром MELAS — митохондриальное заболевание, характеризующееся полиорганными проявлениями, такими как инсультоподобные эпизоды, КН, эпилепсия и миопатия [32]. К другим проявлениям синдрома MELAS следует отнести: психические нарушения, мозжечковую атаксию, миоклонию, нейропатию, глазодвигательные нарушения, пигментную ретинопатию, атрофию зрительного нерва, глухоту, низкий рост, сахарный диабет, нарушение сердечной проводимости, кардиомиопатию, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта [33]. Основные признаки, характеризующие синдром MELAS: молодой возраст начала заболевания (обычно до 40 лет); инсультоподобные эпизоды, не соответствующие классическим зонам кровоснабжения мозга; прогрессирующая энцефалопатия и эпилептические приступы; изменения на МРТ, которые могут мигрировать или исчезать [34]. В данном случае клинические и нейровизуализационные признаки не соответствовали типичному течению синдрома MELAS, а возраст начала заболевания и прогрессирование симптомов также отличались.

Учитывая наследственный характер синдрома CADASIL, дочь пациентки 1996 г.р., у которой клинические симптомы болезни на момент осмотра не проявлялись, была обследована в условиях клиники. Проведенная нейровизуализация головного мозга на основе МРТ острых очаговых изменений не выявила. Визуализированы расширенные линейные и округлые периваскулярные пространства в глубоком белом веществе лобных долей, перивентрикулярно — в теменных долях (рис. 3). Дочери пациентки были рекомендованы прохождение генетического теста и обследование для исключения или подтверждения наличия мутации.

Рис. 3. Нейровизуализационная картина (МРТ) у дочери пациентки.

Заключение

Таким образом, исключив перечисленные выше заболевания, мы направили пациентку на генетическое тестирование для выявления мутации в гене NOTCH3 и подтверждения диагноза CADASIL-синдрома. Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии с диагнозом: CADASIL-синдром — вероятный. Рекомендованы антиагрегантная терапия и коррекция сосудистых факторов риска.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.