Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) представляют собой гетерогенную группу иммуноопосредованных воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризующуюся разнообразной психоневрологической симптоматикой и ассоциацией с антителами (АТ) к нейрональным и глиальным белкам, рецепторам и ионным каналам [1]. С момента открытия в 2007 г. АТ к ионотропному рецептору глутамата, селективно связывающему N-метил-D-аспартат (NMDAR) в качестве причины развития острого психоза у молодых пациенток с тератомой яичника, спектр АТ, ассоциированных с АЭ, с каждым годом расширяется. Пропорционально этому растет цифра распространенности АЭ, которая, согласно последним данным, сопоставима с энцефалитами вирусной этиологии, а среди молодого населения анти-NMDAR АЭ встречается чаще любого из вирусных энцефалитов [2, 3].

Часто заболевание дебютирует подостро (менее 3 мес). Примерно в 60% случаев до появления симптоматики АЭ наблюдается гриппоподобный продромальный период [1]. В большинстве случаев АЭ развивается без очевидных иммунологических триггеров. Известными триггерами АЭ являются опухоли, предшествующий вирусный энцефалит (в первую очередь герпетический), терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета, применяемыми в лечении онкологических заболеваний [4]. Кроме того, в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)публиковалось немало сообщений о случаях АЭ, развившихся как во время острой фазы, так и после разрешения заболевания COVID-19 [5—8].

Специфичные АТ обнаруживаются только в 30—40% случаев АЭ, что позволяет установить достоверный диагноз, согласно критериям F. Graus и соавт. [1], тогда как бóльшая доля диагнозов может быть определена только как вероятный серонегативный АЭ. На основании локализации антигена, против которого направлен аутоиммунитет, традиционно выделяют следующие типы АЭ: АЭ с АТ к антигенам клеточной поверхности нейронов (NMDAR, белку гена, богатому лейцином и инактивированному в глиоме 1 — LGI1, рецептору контактин-ассоциированного белка — CASPR, рецептору α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты — AMPAR, рецептору γ-аминомасляной кислоты типа A/B -GABAA/BR), метаботропному рецептору глутамата — mGluR, глициновому рецептору — GlyR, иммуноглобулиноподобному члену семейства 5 — IgLON5 и др.); АЭ с АТ к внутриклеточным нейрональным антигенам (Hu (антинейрональное ядерное АТ (ANNA)-1), Ri (ANNA-2), Yo-1 (цитоплазматическое АТ к клеткам Пуркинье-1), Ma2, CV2 (CRMP5), амфифизину, декарбоксилазе глутаминовой кислоты 65 (GAD65) и др.); АЭ с АТ к глиальным антигенам (миелин-олигодендроцитарный гликопротеин — MOG, глиальный фибриллярный кислый белок — GFAP, аквапорин-4 — AQP-4, антиглиальное ядерное АТ — SOX1).

В некоторых случаях АЭ обнаруживается сразу несколько АТ к нейрональным и/или глиальным антигенам [9—14]. Отдельный интерес представляет GFAP, идентификация АТ к которому в 2016 г. позволила выделить GFAP-менингоэнцефаломиелит/аутоиммунную GFAP-астроцитопатию (A-GFAP-A) в качестве самостоятельного заболевания [15]. Кроме того, АТ к GFAP в сыворотке крови (в отсутствие обнаружения АТ GFAP в цереброспианльной жидкости — ЦСЖ) могут ко-экспрессироваться и при других нейроиммунологических заболеваниях (АЭ, заболевания спектра оптиконейромиелита, MOG-ассоциированные заболевания) [16, 17].

Ранняя постановка диагноза и своевременное начало патогенетической терапии связаны с более благоприятными исходами АЭ [18]. Однако диагностика АЭ, особенно серонегативных форм, нередко является непростой задачей. В первую очередь вследствие отсутствия более чем у ¹/₂ пациентов признаков воспаления (по данным клинического анализа ЦСЖ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга)), входящих в диагностические критерии АЭ [1]. Дополнительными ограничениями выступают низкая осведомленность об АЭ в профессиональном сообществе и недостаток крупных отечественных исследований, касающихся эпидемиологических, клинических, лабораторно-инструментальных характеристик и прогноза АЭ.

Цель исследования — охарактеризовать клинические, параклинические особенности и краткосрочные исходы при разных типах АЭ в одноцентровой когорте российских пациентов, а также оценить частоту и значение совместной экспрессии антинейрональных и антиглиальных АТ при АЭ.

Материал и методы

Исследование проводилось в ФГБНУ «Научный центр неврологии» (ФГБНУ НЦН) с ноября 2020 г. по декабрь 2022 г. На первом этапе 58 пациентов с дифференциальным диагнозом АЭ, обратившиеся в ФГБНУ НЦН во время проведения исследования, были обследованы и скринированы согласно критериям включения и невключения.

Критерии включения: соответствие диагностическим критериям «возможного» АЭ (F. Graus и соавт., 2016 г. [1]): подострое развитие (менее 3 мес) нарушения краткосрочной памяти, когнитивных или психотических нарушений; по крайней мере, одно из условий: новая очаговая неврологическая симптоматика, впервые возникший эпилептический синдром, необъяснимый другими причинами, лимфоцитарный плеоцитоз ЦСЖ (>5 клеток в 1 мкл), МРТ-признаки, указывающие на АЭ; исключение альтернативных причин [1].

Критерии невключения: положительные анализы на выявление РНК вируса гепатита C (HCV), ДНК вируса гепатита B (HBV) и РНК вируса иммунодефицита человека (HIV), реакция Вассермана; сопутствующая нейродегенеративная патология; иммунная терапия в момент забора образцов и в течение 3 мес ранее; выявление в ходе обследования другого диагноза, объясняющего имеющуюся симптоматику; отказ пациента от продолжения участия в исследовании.

На втором этапе, после использования данных критериев, 17 пациентов были исключены из исследования в связи с постановкой альтернативных диагнозов: новообразование головного мозга (n=3), эпилепсия (n=3), демиелинизирующее заболевание (n=3), васкулит ЦНС (n=2), болезнь Крейтцфельдта—Якоба (n=2), Streptococcus Pneumoniae-менингоэнцефалит (n=1), митохондриальное заболевание (n=1), нарушение мозгового кровообращения (НМК) на фоне антифосфолипидного синдрома (n=1), НМК на фоне бактериального эндокардита (n=1).

Таким образом, в исследование был включен 41 пациент, соответствующий критериям «возможного» АЭ. У всех пациентов был детально изучен анамнез заболевания, проведено подробное неврологическое обследование с нейропсихологическим тестированием по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA). Для оценки степени ограничения жизнедеятельности использовалась модифицированная шкала Рэнкина (mRS). Балл по mRS определялся на момент дебюта заболевания, наихудшего состояния и во время последнего визита пациента. Рецидив АЭ определялся как появление новой или ухудшение имеющейся симптоматики после как минимум 2 мес улучшения или стабилизации состояний.

Всем пациентам выполнена МРТ головного мозга в стандартных режимах (T1, T2, T2-FLAIR, диффузно-взвешенное изображение — ДВИ) и с введением гадолиний-содержащего контрастного вещества (КВ) (T1-Gd+), при наличии соответствующего клинического предположения дополнительно проводилась МРТ спинного мозга. Всем пациентам было проведено скрининговое онкологическое обследование: компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, органов брюшной полости, молочных желез, органов малого таза/мошонки, фиброгастродуоденоскопия), 11 пациентам — позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) всего тела с 18F с фтордезоксиглюкозой (ФДГ). При обнаружении новообразования проводились биопсия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием, консультация и наблюдение онколога.

Лабораторные исследования включали рутинные анализы крови и мочи, системные маркеры (скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной ДНК, ANAs, ANCAs), гормоны щитовидной железы, антитиреоидные АТ; клинический анализ ЦСЖ (уровень цитоза, белка, глюкозы, олигоклональный синтез IgG); полимеразная цепная реакция (ПЦР) вирусов герпеса 1, 2, 6-го типов в ЦСЖ. Анализ антинейрональных АТ включал: АТ к GAD65, панель АТ к поверхностным нейрональным антигенам (анти-NMDAR, -LGI1, -CASPR, -AMPA1R, -AMPA2R, -GABAR1) в сыворотке крови и ЦСЖ; лайн-блот АТ к внутриклеточным нейрональным антигенам (анти-Hu, -Yo-1, -CV2, -Ма2, -Ri, -амфифизин) в сыворотке крови; у пациентов с отрицательными результатами вышеперечисленных анализов на антинейрональные АТ дополнительно проводился анализ антинейрональных АТ методом непрямой иммунофлюоресценции (нРИФ) в сыворотке крови и ЦСЖ. Анализ АТ к глиальным антигенам (анти-MOG, -GFAP, -AQP-4) в сыворотке крови и АТ к GFAP в ЦСЖ выполнялся в лаборатории ФГБНУ НЦН методом нРИФ с использованием наборов Euroimmun (Германия), АТ визуализировались методом флюоресцентной микроскопии.

Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦН. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 10.0 («StatSoft», США). Определение статистической значимости различий между двумя группами при сравнении по количественному признаку проводилось с помощью U-критерия Манна—Уитни. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05.

Результаты

Демографические характеристики пациентов. В исследование был включен 41 пациент: 26 (63,4%) женщин и 15 (36,6%) мужчин. Медиана возраста дебюта заболевания составила 41 год (от 18 до 72 лет). Демографические и основные клинические характеристики пациентов с различными типами АЭ приведены в табл. 1. Более подробная характеристика паранеопластических случаев и случаев, ассоциированных с COVID-19, представлена в табл. 2 и 3 соответственно.

Таблица 1. Демографические и основные клинические характеристики пациентов с различными типами АЭ

Примечание. ¹ — анти-Yo-1, -Ma2, Ri, амфифизин, свечение клеток Пуркинье (нРИФ), ядерный нейрональный тип свечения (нРИФ), ядрышковый нейрональный тип свечения (нРИФ); ² — аутоиммунный тиреоидит, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, сахарный диабет 1-го типа; ³ — дебют АЭ на фоне или менее чем через 3 мес после COVID-19.

Таблица 2. Характеристика пациентов с паранеопластическими АЭ

Примечание. ¹ — относительно времени дебюта АЭ; ² — в анамнезе пациентки РС; КТ ОБП — компьютерная томография органов брюшной полости, МП — метилпреднизолон, ЩЖ — щитовидная железа.

Согласно критериям F. Graus и соавт. [1], 24 (58,5%) пациентам был установлен диагноз достоверного АЭ, подтвержденный обнаружением специфичных АТ и/или специфичного свечения неустановленного антинейронального АТ; у 2 (4,9%) — диагностирован достоверный АЭ; у 15 (36,6%) — серонегативный вероятный АЭ (среди которых 3 случая соответствовали диагностическим критериям энцефалита Хашимото [1, 19]).

Среди серопозитивных случаев 9/24 (37,5%) были ассоциированы с АТ к поверхностным нейрональным антигенам, 13/24 (54,2%) — с внутриклеточными нейрональными АТ (включая типы свечения АТ: ядерный нейрональный, ядрышковый нейрональный, свечение клеток Пуркинье), 2/24 (8,3%) — с антителами к GFAP. Спектр выявленных антител: АТ к NMDAR — 29%, GAD65 — 17%, Yo-1 — 13%, GFAP — 8%, LG1 — 8%, Ma2 — 4%, Yo-1, Ri и амфифизину — 4% и неустановленные нейрональные АТ — 17%. У 1 пациента в сыворотке крови было выявлено три антинейрональных АТ: к Yo-1, Ri и амфифизину (см. табл. 2, пациент 5). У подавляющего большинства пациентов АТ и/или специфичное свечение неустановленного антинейронального АТ были обнаружены в ЦСЖ или и в ЦСЖ, и в сыворотке крови. Только в крови были выявлены АТ к NMDAR у мужчины 65 лет с типичной клинической картиной АЭ и двусторонней T2/T2-FLAIR-гиперинтенсивностью от медиальных отделов обеих височных долей, а также «онконевральные» АТ (Ma2, Yo-1, Ri, амфифизин) у 4 пациентов с паранеопластическими АЭ, у которых анализ АТ в ЦСЖ не проводился.

Обнаружение АТ к GFAP (и в ЦСЖ, и в крови в одном случае и только в ЦСЖ во втором) у 2 пациентов с характерной для A-GFAP-A клиникой менингоэнцефаломиелита и МР-картиной линейного радиального периваскулярного усиления КВ на T1-Gd+ взвешенных изображениях (ВИ) позволило диагностировать данное заболевание, согласно опубликованным данным, впервые в России (рис. 1 на цв. вклейке; рис. 2, ii, Е). Оба пациента имели рецидивирующее течение заболевания и ранее наблюдались с альтернативными диагнозами (васкулит ЦНС, рассеянный склероз — РС).

Рис. 1. Положительный результат анти-GFAP-IgG (РИФ) у 2 пациентов с аутоиммунной GFAP-астроцитопатией.

(См. начало рисунка 2 на цветной вклейке.)

Рис. 2. МРТ-изменения у пациентов с разными типами АЭ. (ii) МРТ пациентов с отдельными типами АЭ.

А — МРТ головного мозга (T2-FLAIR) пациентки К., 28 лет, с диагнозом «анти-NMDAR АЭ, рецидивирующее течение»: зона повышения интенсивности МР-сигнала с нечеткими контурами в сером и белом веществе полюса и передних отделов височной доли и островке правого полушария головного мозга; Б — МРТ головного мозга (T2-FLAIR) пациентки К., 43 лет, с диагнозом «анти-LG1 АЭ»: асимметричные (S>D) зоны повышения интенсивности МР-сигнала в медиальных отделах височных долей (гиппокампа) с распространением на белое вещество; В — МРТ головного мозга пациента К., 37 лет, с диагнозом «анти-Ma2 паранеопластический энцефалит, рецидивирующее течение»: а) (T2-FLAIR): асимметричные (S>D) зоны повышения интенсивности МР-сигнала без четких контуров в медиобазальных отделах височных долей, в проекции базальных ганглиев; б) (T1-Gd+): «глыбчатое» накопление КВ в медиальных отделах левой височной доли; Г — МРТ головного мозга (T2-FLAIR) пациентки Р., 31 года, с диагнозом «вероятный серонегативный аутоиммунный энцефалит (церебеллит)»: зона повышения интенсивности МР-сигнала с нечеткими контурами в правой гемисфере мозжечка; Д — МРТ головного и спинного мозга пациента К., 64 лет, с диагнозом «анти-Yo-1 паранеопластический энцефаломиелит»: а) (T2-FLAIR): диффузно-очаговые изменения повышенной интенсивности МР-сигнала в белом веществе височных долей, перивентрикулярно и в субкортикальном белом веществе; б) (T2-TSE): повышение интенсивности МР-сигнала от задних отделов спинного мозга на уровне шейного и грудного отделов, соответствующее признакам поперечного миелита; Е — МРТ головного и спинного мозга (T1-Gd+) пациента М., 66 лет, с диагнозом «анти-GFAP энцефаломиелит (A-GFAP-A), рецидивирующее течение»: а) линейное радиальное периваскулярное накопление КВ в белом веществе полушарий, стволе, ножках мозга, мозжечке; б) точечное неоднородное накопление КВ в веществе спинного мозга на всем протяжении.

(Продолжение рисунка 2 в тексте статьи.)

(Continuation of figure 2 in the text of the article.)

Рис. 2. МРТ-изменения у пациентов с разными типами АЭ. (i) Фенотипы МРТ-изменений при разных типах АЭ.

АТ к GFAP в качестве сопутствующих были выявлены в сыворотке крови 9/35 (25,7%) пациентов. Корреляций между наличием АТ к GFAP и клиническими характеристиками пациентов не наблюдалось. Сопутствующие АТ к MOG обнаружены в 2/33 (6%) случаях, не имевших, вопреки ожиданиям, признаков демиелинизации. АТ к AQP-4 не были выявлены ни у одного из пациентов. АТ системных аутоиммунных заболеваний и антитиреоидные АТ (антитела к тиреопероксидазе — анти-ТПО, антитела к тиреоглобулину — анти-ТГ) присутствовали в 15 и 31% случаев соответственно.

Другое подтвержденное аутоиммунное заболевание (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка) имели 26% пациентов. Особенно примечательным был случай развития анти-NMDAR АЭ, ассоциированного с тератомой яичника, у пациентки с 12-летним анамнезом РС (см. табл. 2, пациент 2). Этиология АЭ была расценена как паранеопластическая у 9 (22%) пациентов. Согласно обновленным критериям паранеопластических неврологических синдромов (ПНС) F. Graus и соавт. (2021) [20], 8 из 9 случаев соответствовали «достоверному» ПНС, 1 — «вероятному» ПНС. Почти у ¹/₂ больных с паранеопластическими АЭ дебют АЭ предшествовал обнаружению опухоли (2 случая анти-NMDA АЭ с тератомой яичника, анти-Yo-1 АЭ с раком мочевого пузыря, анти-Yo-1 АЭ с фолликулярной неоплазией щитовидной железы).

Ассоциация с COVID-19, определяемая как дебют АЭ на фоне или менее чем через 3 мес после перенесенной инфекции, отмечалась у 6 (14,6%) пациентов, включая случай подострого развития когнитивных нарушений и гемиатаксии у женщины с 10-летним анамнезом фокальной фармакорезистентной эпилепсии неясной этиологии (см. табл. 3, пациент 2). При обследовании у нее были выявлены высокие титры АТ к GAD65 как в крови (>10000 МЕ/мл), так и в ЦСЖ (>1000 МЕ/мл). Ранее анализ антинейрональных АТ у пациентки не выполнялся, но с учетом типичности обоих клинических фенотипов (фармакорезистентная эпилепсия, подострая мозжечковая атаксия) для GAD-аутоиммунитета логично предположить наличие у больной так называемого перекрестного GAD-синдрома, который, как известно, может развиться спустя годы или даже десятилетия после дебюта «первого» GAD-ассоциированного заболевания (частота перекрестных синдромов при GAD-эпилепсии 10—20%) [21]. Учитывая близкую временную дистанцию между перенесенным COVID-19 и появлением симптомов гемиатаксии, нельзя исключить, что именно COVID-19 послужил триггером развития перекрестного GAD-синдрома. Примечательно, что на фоне иммунной терапии удалось достичь значительного улучшения со стороны симптомов атаксии, но лишь некоторого регресса когнитивных нарушений и частоты приступов.

Таблица 3. Характеристики пациентов с АЭ, ассоциированными с COVID-19

Примечание. ВВИГ — внутривенная терапия высокодозным иммуноглобулином человеческим, ГТКП — генерализованные тонико-клонические приступы, КТ-1 — легкая форма пневмонии с участками «матового стекла», выраженность патологических изменений <25% по данным компьютерной томографии, МП — метилпреднизолон.

Клинический случай пациента 3 (см. табл. 2) с рецидивирующим анти-Ma2 АЭ и двумя разными первичными опухолями в анамнезе был опубликован ранее [22].

Клиническая характеристика пациентов. Медиана времени от дебюта симптоматики до постановки диагноза АЭ составила 7 мес (диапазон: от 1 до 45). Не всегда диагностирование АЭ совпадало с началом иммунной терапии, в некоторых случаях лечение было начато раньше в связи с постановкой альтернативных диагнозов (васкулит ЦНС, РС, энцефалопатия Хашимото).

У 68% пациентов АЭ дебютировал подостро (<1 мес), реже наблюдался острый или хронический дебют — в 5 и 27% случаев соответственно. В большинстве случаев заболевание протекало монофазно. Рецидивирующее течение АЭ имело место у 9 (22%) пациентов (см. табл. 1). Интервал времени от дебюта до рецидива АЭ составлял от 2 мес до 2 лет. Более одного рецидива наблюдалось в 4 случаях: у 2 мужчин с A-GFAP-A (в обоих случаях онкологический поиск был отрицательным), у мужчины с паранеопластическим анти-Ma2 АЭ (рецидива опухоли, новой опухоли обнаружено не было) (см. табл. 2, пациент 3), у женщины с анти-NMDAR АЭ (тератомы яичника или иной опухоли за 2,5 года наблюдения не выявлено).

Первым клиническим проявлением АЭ чаще всего были эпилептические приступы (у 34% пациентов), психиатрические расстройства (у 29%) и когнитивные нарушения (у 14%). Также отмечались: церебеллярный синдром (у 8%), пирамидная симптоматика (у 6%), вегетативная симптоматика (у 6%) и общемозговая симптоматика (у 3%). Гриппоподобный продромальный период (субфебрильная лихорадка, головная боль, кашель) отмечался у 34% пациентов. Госпитализации в ОАРИТ (в связи с эпилептическим статусом и/или снижением уровня сознания) потребовалась 9 (22%) пациентам.

Результаты лабораторного и инструментального обследования. Воспалительные изменения клинического анализа ЦСЖ в виде повышения уровня белка (в диапазоне от 0,6 до 1,76 г/л) и/или плеоцитоза (в диапазоне от 15/3 до 418/3) были выявлены у 32% пациентов. Интратекальный синтез олигоклонального IgG (2-й тип синтеза) обнаружен в 27% случаев. Гипогликорахия отмечалась у 1 пациента с A-GFAP-A в дебюте заболевания (по данным предоставленной медицинской документации). Результаты клинического анализа ЦСЖ у пациентов с разными типами АЭ представлены на рис. 3.

Рис. 3. Результаты клинического анализа ЦСЖ у пациентов с разными типами АЭ.

Очаговые изменения вещества головного мозга на МРТ были обнаружены у 28 (68,3%) пациентов с АЭ. Самыми распространенными МР-фенотипами были одно- или двусторонний лимбический энцефалит (13/28, 46,4%) и комбинированный энцефалит (поражение височных долей и ствола головного мозга и/или базальных ганглиев) (5/28, 17,9%) (см. рис. 2). Вовлечение в патологический процесс спинного мозга имело место у 4/28 (14,3%) пациентов: 2 случая A-GFAP-A (см. рис. 2, ii, Е); случай паранеопластического энцефаломиелита, ассоциированного с антителами к Yo-1 (см. табл. 2, пациент 4; рис. 2, ii, Д); случай энцефаломиелита с поражением моста, базальных ганглиев и грудного отдела спинного мозга с выявленным в ЦСЖ ядерным нейрональным типом свечения неустановленного антинейронального АТ (за период наблюдения в 3 мес опухоль не обнаружена) (см. табл. 2, пациент 7). Патологическое накопление КВ на T1-Gd+ ВИ наблюдалось в 4/28 (14,3%) случаях. У 2 пациентов с A-GFAP-A отмечался характерный для этого заболевания паттерн контрастирования — линейное радиальное периваскулярное усиление КВ в белом веществе полушарий головного мозга, а также в стволе, ножках мозга, мозжечке, точечное неоднородное накопление КВ интрамедуллярно на всем протяжении (см. рис. 2, ii, Е). У пациента с паранеопластическим анти-Ma2 АЭ в дебюте заболевания накопление КВ было обнаружено в левой височной области (в связи с чем МРТ-картина была ошибочно интерпретирована как новообразование головного мозга), а в один из рецидивов аналогичный паттерн патологического контрастирования наблюдался уже в правой височной области (см. табл. 2, пациент 3; рис. 2, ii, В, б).

Лечение и исходы. Всем пациентам с АЭ проводилась иммунная терапия первой линии, в подавляющем большинстве случаев — пульс-терапия метилпреднизолоном (МП) (35/41, 85,4%). Одна пациентка с АЭ, развившимся на фоне COVID-19, получала внутривенную терапию высокодозным иммуноглобулином человеческим (ВВИГ) в связи с наличием сахарного диабета 1-го типа (см. табл. 3, пациент 3). Комбинация нескольких видов иммунной терапии первой линии (пульс-терапия МП+высокообъемный плазмаферез или пульс-терапия МП+ВВИГ) потребовалась в 5 случаях из 41: 2 пациенткам с анти-NMDAR АЭ (mRS в дебюте — 5 и 4), 2 пациентам с АЭ, развившимся на фоне COVID-19 (см. табл. 3, пациенты 1 и 4), 1 пациенту с паранеопластическим анти-Yo-1 АЭ (см. табл. 2, пациент 5). Во избежание резкого прекращения иммуносупрессии большинству пациентов назначался курс перорального приема МП (в среднем в течение 3—6 мес).

8/41 (19,5%) пациентам была необходима иммунная терапия второй линии (ритуксимаб или циклофосфамид внутривенно (в/в)). Выбор терапевтической опции осуществлялся на основании индивидуальных факторов риска пациентов и сложившегося к настоящему времени консенсуса о предпочтении анти-B-клеточной терапии (ритуксимаб) в случае АЭ с АТ к поверхностным нейрональным и глиальным антигенам (ввиду доминирования гуморально-иммунного патогенеза заболевания), цитостатической терапии (циклофосфамид) в случае АЭ с АТ к внутриклеточным нейрональным антигенам и в случае серонегативных АЭ (ввиду наибольшей вероятности T-клеточно-опосредованного патогенеза заболевания). Так, терапия ритуксимабом проводилась 5 пациентам: вышеупомянутой пациентке с анти-NMDAR АЭ с тяжелой инвалидизацией в дебюте заболевания и без значительного улучшения на фоне комбинированной терапии первой линии, 2 пациентам с анти-LG1 АЭ в связи с неудовлетворительным ответом на пульс-терапию МП и высоким (до 35%) риском рецидива данного типа АЭ [23], а также 2 пациентам с A-GFAP-A по причине рецидивирующего течения заболевания. У всех 5 пациентов на фоне терапии ритуксимабом удалось достичь как минимум частичного улучшения и стабилизации состояния. Терапию циклофосфамидом получали 2 пациента с паранеопластическими АЭ: мужчина с анти-Ma2 АЭ в связи с рецидивом АЭ (без обнаружения рецидива онкологии) и женщина с анти-Yo-1 АЭ в связи с отсутствием ответа на терапию первой линии (см. табл. 2, пациенты 3, 6). Также терапия циклофосфамидом проводилась пациентке 57 лет с тяжелым (оценка по mRS на момент наихудшего состояния — 5) рецидивирующим серонегативным АЭ с поражением ствола головного мозга с распространением на средние и верхние мозжечковые ножки, полушария мозжечка. Из 8 пациентов у 7 терапия ритуксимабом или циклофосфамидом продолжается в качестве долгосрочной иммуносупрессии по настоящее время из-за высокого риска рецидива или выраженной остаточной симптоматики.

На пике тяжести симптомов АЭ пациенты были существенно инвалидизированы, медианный балл по mRS составил 4 (диапазон: 2—5). У большинства (32/41, 78%) пациентов на фоне иммунной терапии было достигнуто значительное улучшение состояния (mRS в последний визит ≤2). Катамнез известен в 35 случаях. Медиана продолжительности наблюдения составила 11 мес (от 1 до 29 мес). У 6 пациентов в последний визит mRS ≥3, включая 1 пациента с паранеопластическим АЭ, который умер от тяжелой формы COVID-19 (см. табл. 2, пациент 5). В нашей когорте пациенты с АЭ, ассоциированными со злокачественными новообразованиями (n=7), имели более высокий балл по mRS на момент последнего визита (медиана: 3, диапазон: 1—6) по сравнению с пациентами с АЭ без опухоли (n=28; медиана: 1,5, диапазон: 0—3) (p<0,05).

Обсуждение

АЭ все чаще признаются одной из самых частых причин неинфекционного энцефалита, поэтому углубление и систематизация знаний об АЭ, их клиническом и серологическом разнообразии, особенностях патогенеза, совершенствование терапевтических подходов являются крайне актуальными задачами. Насколько нам известно, в настоящей работе охарактеризована самая крупная когорта пациентов взрослого возраста с АЭ в России на настоящее время. Ранее В.В. Фоминых и соавт. [24] был проведен клинический анализ 24 случаев АЭ у взрослых. В нашем исследовании впервые в российской популяции предпринят анализ феномена совместной экспрессии антинейрональных и антиглиальных АТ при АЭ, впервые описаны 2 случая A-GFAP-A, 6 случаев АЭ, ассоциированных с COVID-19.

Полученные нами данные согласовывались с результатами предыдущих серий наблюдений [24—27]. В нашей когорте женщин было в 1,7 раз больше. Средний возраст дебюта АЭ составил 41 год. В 51,5% случаев специфичного АТ выявлено не было, что соответствует ранее полученным данным о частоте вероятных АЭ в различных выборках пациентов (40—60%) [24, 25]. Важно отметить, что мы не анализировали ряд известных к настоящему времени АТ, ассоциированных с АЭ (анти-DPPX, -IgLON5, -DPPX, -mGluR1,5, -GlyR, и др.), что, вероятно, отрицательно отразилось на частоте серопозитивных случаев. Среди АЭ с установленным АТ самым распространенным (29%) ожидаемо оказался анти-NMDAR АЭ. Среди наших пациентов с анти-NMDAR АЭ, как и в большинстве других исследований, преобладали женщины, однако средний возраст дебюта (31 год) был несколько выше, чем в более крупных выборках (21 год) [28, 29]. У 2 из 5 женщин была обнаружена тератома яичника — наиболее часто встречающаяся при анти-NMDAR АЭ опухоль. Паранеопластические случаи среди всех АЭ составили 22%. Самым распространенным АТ, ассоциированным с паранеопластическим АЭ, было АТ к Yo-1, которое чаще других встречается среди всех ПНС [30]. Что касается другого триггера АЭ, вирусной инфекции (в первую очередь вируса простого герпеса) [31], то случаев АЭ с предшествующим герпетическим энцефалитом в нашей когорте не было. Однако у 34% больных отмечалась гриппоподобная продромальная симптоматика, а также зарегистрировано 6 случаев АЭ, развившихся на фоне или вскоре после разрешения COVID-19. Кроме типичных для АЭ синдромов, в нашей когорте наблюдались некоторые более редкие клинические проявления: бульбарный сидром, мозжечковая атаксия, сенсомоторная аксональная полинейропатия, тазовые нарушения. Характерные для анти-LG1 АЭ фациобрахиальные дистонические приступы, встречающиеся, по разным данным, в 25—70% случаев [23, 32], у 2 наших пациентов с анти-LG1-АЭ отсутствовали.

Высокая частота серонегативных случаев АЭ демонстрирует большую значимость для диагностики АЭ не только анализа специфичных АТ, но и других характеристик — клинического анализа ЦСЖ, МРТ, а также косвенных признаков иммуноопосредованного воспалительного процесса (наличие других аутоиммунных заболеваний, системных и антитиреоидных АТ, системных маркеров воспаления). В нашем исследовании воспалительные изменения ЦСЖ (плеоцитоз, и/или повышение уровня белка, и/или 2-й тип синтеза IgG) были обнаружены в 41% случаев, что немного меньше, чем в других опубликованных сериях наблюдений [26, 27], и, по-видимому, связано с тем, что у части наших пациентов анализ ЦСЖ выполнялся позднее, чем в острый период заболевания. Примечательно, что 2-й тип синтеза IgG при нормальным уровне белка и цитоза ЦСЖ был выявлен у 10% больных, что иллюстрирует необходимость выполнения этого анализа при подозрении на АЭ. T2/T2-FLAIR-гиперинтенсивные изменения вещества головного мозга на МРТ были обнаружены у 68% пациентов нашей когорты. Схожая частота МРТ-позитивных случаев описана и в других публикациях [18, 29]. В нашей выборке, помимо лимбического энцефалита (46%), довольно часто встречался МРТ-фенотип комбинированного энцефалита с поражением височных долей и ствола головного мозга и/или базальных ганглиев (18%). Важно иметь в виду, что при АЭ возможно патологическое накопление КВ на T1-Gd+ ВИ (особенно при паранеопластических АЭ и A-GFAP-A), что наблюдалось в 4 случаях нашей когорты. Данный факт особенно актуален в контексте дифференциальной диагностики лимбического энцефалита и опухолей головного мозга [22].

В нашей когорте частота наличия у пациентов сопутствующего другого аутоиммунного заболевания (26%), системных АТ (15%) и антитиреоидных АТ (31%) была значительно выше, чем в среднем в популяции. В ретроспективном исследовании 517 пациентов с АЭ сопутствующее системное аутоиммунное заболевание было зарегистрировано у 8,7% больных, антитиреоидные АТ — у 5,4% [33]. Специфичные аутоантитела и аутореактивные T-клетки, по-видимому, являются общими характеристиками АЭ и системных аутоиммунных заболеваний, но потенциальный патогенез их сосуществования еще предстоит установить. Также в последние годы большой интерес вызывает феномен совместной экспрессии антинейрональных и/или антиглиальных АТ при АЭ [9—14]. В таких случаях один из иммунных ответов может быть упущен из виду, а клиническая картина интерпретирована как атипичная презентации одного из них. Так, в исследовании E. Martinez-Hernandez и соавт. [10] было продемонстрировано, что до 7,5% пациентов с анти-NMDAR АЭ имеют АТ к другому нейрональному или глиальному антигену (GFAP, MOG, AQP4, AMPAR, GABA/BR) [10]. В случаях сочетания «типичного» АЭ и признаков демиелинизирующего процесса (неврит зрительного нерва, многоочаговое поражение головного мозга) нередко обнаруживаются АТ к MOG или к AQP4 [11—13]. В нашем исследовании корреляций между наличием антиглиальных АТ и клиническими характеристиками (включая признаки демиелинизации) не наблюдалось. Однако обнаружение АТ к GFAP/MOG может служить дополнительным аргументом в пользу иммуноопосредованного генеза заболевания, что особенно актуально для постановки диагноза АЭ в отсутствие выявления антинейрональных АТ (как в случае 4 пациентов с серонегативными АЭ и АТ к GFAP/MOG в крови в нашей когорте).

Важной частью нашего исследования было описание 2 случаев AGFAP-A. В 2016 г. АТ к GFAP были идентифицированы в качестве специфичного биомаркера впервые установленного воспалительного заболевания ЦНС, которому дали название A-GFAP-A [15]. Диагностическая ценность обнаружения АТ к GFAP в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, поскольку изолированно в крови АТ к GFAP могут присутствовать и при других иммуноопосредованных заболеваниях ЦНС [16, 17]. В нашей когорте АТ к GFAP в ЦСЖ были выявлены только у 2 пациентов — с клинической и нейровизуализационной картиной A-GFAP-A. Тестирование АТ к GFAP в ЦСЖ остальных пациентов с АЭ было отрицательным, что вносит вклад в подтверждение специфичности GFAP-серопозитивности ЦСЖ для диагностирования A-GFAP-A и согласуется с результатами предыдущих исследований, демонстрировавших отсутствие обнаружения АТ к GFAP в ЦСЖ при других заболеваниях (анти-NMDAR АЭ, рассеянный склероз, заболевания спектра оптиконейромиелита с АТ к AQP-4, лейкодистрофия, астроцитома) [14, 34, 35]. A-GFAP-A обычно поражает лиц старше 40 лет (мужчин и женщин с одинаковой частотой) и в большинстве случаев проявляется подострым развитием симптомов менингоэнцефаломиелита или его ограниченных форм. Наиболее распространенные клинические проявления включают спутанность сознания, когнитивные нарушения, психиатрическую, менингеальную, вестибулоатактическую симптоматику, вегетативную дисфункцию, симптомы миелопатии, зрительные нарушения. Порядка ¹/₄ случаев ассоциированы с новообразованиями (чаще всего с тератомой яичников) [14, 34—36]. При A-GFAP-A, как и при «классических» АЭ, нередко наблюдается гриппоподобный продромальный период, известны случаи развития A-GFAP-A после герпетических инфекций [36]. Характерным для A-GFAP-A МРТ-признаком является линейное периваскулярное радиальное накопление КВ в белом веществе полушарий головного мозга. Воспалительные изменения клинического анализа ЦСЖ (лейкоцитоз, гиперпротеинархия) обнаруживаются практически у всех больных, интратекальный синтез олигоклонального IgG — по разным данным, у 42—77%, гипогликорахия — у 15% [14, 35, 36]. Заболевание, как правило, хорошо поддается иммунной терапии, однако у 20—50% пациентов имеет место рецидивирующее течение, требующее длительной иммуносупрессии [14, 34]. Таким образом, оба описанных нами случая имели типичные для A-GFAP-A характеристики.

Отдельный интерес представляют случаи АЭ, ассоциированные с COVID-19. Патофизиологический механизм развития неврологических осложнений, в том числе АЭ, при инфекции SARS-CoV-2 до конца не ясен. В качестве ключевых обсуждаются механизм молекулярной мимикрии, системная гипервоспалительная реакция в ответ на инфекцию («цитокиновый шторм»), прямая инвазия вируса в ЦНС (однако случаи обнаружения РНК SARS-CoV-2 в ЦСЖ единичны) [5—8]. АЭ может возникать как после разрешения, так и в острую фазу COVID-19, что получило название «параинфекционного проявления» [8]. В нашей выборке у ¹/₂ пациентов АЭ развился во время заболевания COVID-19, у ¹/₂ — вскоре после выздоровления. Антинейрональные АТ в ЦСЖ были выявлены у 3 из 6 пациентов (у 2 — GAD65, у 1 — ядрышковый нейрональный тип свечения неустановленного АТ). Примечательно, что у 2 больных в крови также были обнаружены АТ к GFAP. В систематическом обзоре A. Payus и соавт. [5] сообщалось об обнаружении у пациентов с АЭ, ассоциированными с COVID-19, таких АТ, как: анти-NMDAR, -GAD65, -CASPR, -GD1a, -MOG [5]. В исследовании P. Saffari и соавт. [6] наиболее распространенными были АТ к GAD65 и/или АТ к комплексу потенциалзависимых калиевых каналов (VGKC) [6]. Серонегативные случаи АЭ также не были редкостью в разных сериях наблюдений [5, 7]. Прогноз АЭ при инфекции SARS-CoV-2 в целом оказался благоприятным — полное или почти полное выздоровление наступило у 67% больных [5]. В нашем исследовании получен аналогичный результат — 4 из 6 пациентов достигли полного восстановления или значительного улучшения состояния.

Прогноз был благоприятным у большинства пациентов с АЭ в нашей когорте. В опубликованных ранее работах частота полного выздоровления варьировала в пределах 50—80%, частота смертности — 6—12% [25—27]. В нашем исследовании выздоровление или значительный регресс симптоматики отмечены у 78%. Пациенты с АЭ, ассоциированными со злокачественными новообразованиями, ожидаемо имели худший исход заболевания в сравнении с пациентами без опухоли. Летальным был 1 (2,9%) случай из 35 с известным катамнезом — пациент с паранеопластическим АЭ и раком желудка в анамнезе (рецидива онкологического заболевания на момент дебюта АЭ обнаружено не было) умер через несколько месяцев после госпитализации по поводу АЭ от тяжелой формы COVID-19. Нельзя исключить, что паранеопластический синдром послужил фактором, усугубившим течение COVID-19. Частота рецидивирующего течения АЭ различна в зависимости от серологического типа и наиболее высока среди АЭ с АТ к поверхностным нейрональным антигенам (порядка 10—35% случаев) [2]. В нашей выборке рецидивы отмечались у 22% пациентов. Одной из причин рецидива АЭ может служить дебют или рецидив имевшегося ранее онкологического заболевания. Но ни в одном из рецидивирующих случаев наших пациентов онкологический поиск не обнаружил патологии. Также, кроме естественного течения заболевания, развитие рецидива может быть объяснено проведением недостаточно агрессивной иммунной терапии или слишком ранним ее прекращением, что подчеркивает важность адекватной иммуносупрессии для достижения хорошего клинического результата. Полученные нами данные об исходах АЭ следует оценивать с учетом специфики работы планового стационара федерально центра — нередко пациенты поступали к нам значительно позже появления первых симптомов АЭ (среднее время до постановки диагноза составило 7 мес), ранее наблюдались с альтернативными диагнозами и патогенетическую терапию получили несвоевременно, что потенциально отрицательно отразилось на исходах. Этим же фактором отчасти объясняется низкий уровень смертности в нашей когорте — как правило, пациенты с клинически наиболее тяжелыми формами АЭ поступают по скорой медицинской помощи в многопрофильные стационары.

Заключение

В настоящем исследовании мы постарались детально охарактеризовать клинические и параклинические особенности, а также краткосрочные исходы при различных типах АЭ. Полученные нами данные, наряду с широким спектром альтернативных диагнозов, установленных при первоначальном подозрении на АЭ, иллюстрируют многообразие этой группы заболеваний, а также возможные трудности при их диагностике и лечении. Данные о дебюте АЭ на фоне или менее чем через 3 мес после перенесенного COVID-19, позволяют рассматривать SARS-CoV-2 в качестве триггера развития АЭ, наряду с другими известными этиологическими факторами, что требует дальнейшего изучения. Обнаружение АТ к GFAP в ЦСЖ методом нРИФ позволяет диагностировать A-GFAP-A, отличную от других иммуноопосредованных заболеваний ЦНС, обычно учитывающихся при дифференциальной диагностике (РС, васкулит ЦНС, нейросаркоидоз). При этом отсутствие выявления АТ к GFAP в ЦСЖ у пациентов с остальными типами АЭ вносит вклад в подтверждение специфичности GFAP-серопозитивности ЦСЖ для постановки диагноза A-GFAP-A. Хотя в нашей когорте случаи АЭ с сопутствующими АТ к MOG или GFAP в крови не имели отличительных клинических особенностей, на практике экспрессия глиальных АТ при АЭ может служить подтверждением иммуноопосредованного генеза заболевания, что особенно актуально для диагностирования АЭ в отсутствие обнаружения антинейрональных АТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.