Заболевание спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) — рецидивирующее, практически всегда тяжело инвалидизирующее аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением спинного мозга, зрительных нервов и ствола головного мозга [1]. Нарастание инвалидизации при ЗСОНМ происходит в результате обострений [2]. По данным литературы, в результате первого обострения пациент приобретает в среднем до 25% от общей степени инвалидизации [2, 3]. Основной целью терапии ЗСОНМ является предупреждение обострений [4, 5], так как каждое последующее обострение может не только приводить к увеличению инвалидизации, но и носить жизнеугрожающий характер [6]. До последнего времени терапия, направленная на предупреждение обострений, включала лекарственные средства, назначаемые вне инструкции по медицинскому применению (off-label). Основанием для их назначения являлись рекомендации по результатам консенсуса мнений врачей-экспертов и специальных рабочих групп [4, 7, 8].

Опубликованные результаты исследований продемонстрировали, что число пациентов без обострений на фоне терапии митоксантроном составило 50% [9], азатиоприном — от 47 до 54,3% [10, 11], ритуксимабом — от 66 до 78,8% [10—12]. Данные исследования не соответствовали высокому уровню достоверности доказательств. Крупных многоцентровых рандомизированных исследований, которые бы позволили рассматривать исследуемые препараты в качестве терапии с высокой степенью доказанной эффективности и безопасности, до настоящего времени не проводилось. По показанию ЗСОНМ ни один из перечисленных препаратов зарегистрирован не был [6]. Одним из наиболее перспективных направлений терапии является анти-B-клеточная терапия, но и она в ряде случаев не позволяет предотвратить развитие обострений и соответственно тяжелую инвалидизацию пациентов с ЗСОНМ [10—12]. Отдельные рабочие группы опубликовали рекомендации по долговременному применению анти-B-клеточной терапии [13—15]. Тем не менее одним из недостатков данного лечения является риск развития постинфузионного обострения, предсказать которое в настоящее время весьма затруднительно [4, 16]. Кроме того, его долговременное применение у пациентов с ЗСОНМ ассоциировано с риском развития гипогаммаглобулинемии и инфекционных осложнений, в первую очередь инфекции мочевыводящих путей, что особенно актуально у пациентов с миелитом [17].

Все вышеперечисленное стало основанием для поиска альтернативных подходов к терапии ЗСОНМ. Учитывая, что одну из ключевых ролей в патогенезе этого заболевания играет интерлейкин-6 (ИЛ-6), одним из ведущих направлений в разработке терапии ЗСОНМ стало создание высокотаргетных препаратов, воздействующих на данное патогенетическое звено. Была продемонстрирована эффективность терапии тоцилизумабом, являющимся моноклональным антителом (АТ) к рецептору ИЛ-6 у пациентов с обострениями на фоне терапии ритуксимабом [18], а также его большая эффективность по сравнению с азатиоприном [19].

В РФ в сентябре 2021 г. по показанию ЗСОНМ с возможным применением в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией для лечения взрослых и подростков 12 лет и старше с оптиконейромиелитом (ОНМ) и ЗСОНМ с IgG к аквапорину-4 (AQP4-IgG) был зарегистрирован препарат сатрализумаб (Энспринг), являющийся моноклональным АТ, направленным к рецептору ИЛ-6 [20]. Основанием для регистрации препарата стали результаты двух крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований SakuraSky [21] и SakuraStar [22]. В рамках данных исследований были включены пациенты от 12 до 74 лет с подтвержденным диагнозом ЗСОНМ или ОНМ, которые могли быть как серопозитивными, так и серонегативными по AQP4-IgG. Сатрализумаб назначался как в монотерапии (95 пациентов, исследование SakuraStar), так и в комбинированной терапии (83 пациента, исследование SakuraSky). Сатрализумаб вводился подкожно по 120 мг 1 раз на 1-й, 2-й и 4-й неделях терапии, после чего — по 120 мг 1 раз каждые 4 нед, такой же режим дозирования зафиксирован и в инструкции по медицинскому применению препарата [20].

Первичной конечной точкой для обоих исследований было выбрано время до первого определенного протоколом обострения, что подчеркивает прогностическую значимость каждого обострения при данном заболевании. В исследовании SakuraSky на терапии препаратом сатрализумаб к 96-й неделе исследования риск развития определенного протоколом обострения был ниже на 79% в группе серопозитивных по AQP4-IgG пациентов по сравнению с плацебо. К 96-й неделе исследования SakuraStar аналогичный показатель у серопозитивных по AQP4-IgG пациентов составил 74%. У серонегативных пациентов не было выявлено статистически значимых различий в отношении риска обострения. Кроме того, оценивался такой показатель, как снижение риска тяжелого обострения, т.е. приводящего к увеличению балла по шкале EDSS на 2 и более — риск такого события при анализе обобщенных данных двух исследований был на 82% ниже в группе серопозитивных по AQP4-IgG пациентов, получавших сатрализумаб, чем в группе плацебо [21, 22].

Ни в одном из исследований не отмечались летальные исходы или анафилактические реакции на применение препарата. Частота нежелательных явлений в целом была сопоставима в группах плацебо и сатрализумаба. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, артралгия, снижение количества лейкоцитов, реакции, связанные с инъекцией [20—22].

Цель данной публикации — представление результатов применения препарата сатрализумаб в рамках «Программы дорегистрационного доступа к незарегистрированной терапии препаратом сатрализумаб» у пациентов российской популяции с ЗСОНМ.

Критерии включения: диагноз ЗСОНМ в соответствии с диагностическими критериями 2015 г. (включая пациентов с диагнозом ОНМ в соответствии с диагностическими критериями 2006 или 2007 г.); возраст 12—74 лет; наличие AQP4-IgG, обнаруженных с использованием методики, базирующейся на культуре клеток.

Критерии невключения: анти-B-клеточная терапия менее 6 мес до начала лечения, кроме случаев, когда размер популяции CD19⁺ B-клеток соответствует нижней границе нормы или превышает ее; активная инфекция или неконтролируемое сопутствующее заболевание; признаки прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии или иного демиелинизирующего заболевания; признаки серьезных неконтролируемых сопутствующих заболеваний; вакцинация живой или живой аттенуированной вакциной менее 6 нед до начала лечения; любое из перечисленных отклонений в лабораторных показателях: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, число лейкоцитов <3,0·10³/мкл, абсолютное число нейтрофилов <2,0·10³/мкл, абсолютное число лимфоцитов <0,5·10³/мкл, тромбоцитов <10·10⁴/мкл.

Согласно инструкции, сатрализумаб разрешено применять в качестве дополнительной терапии к микофенолату мофетила или азатиоприну, также возможно сочетание препарата с глюкокортикостероидами [20]. В настоящей статье приведены результаты лечения 16 пациентов из числа включенных в программу на территории РФ (14 женщин и 2 мужчин от 13 до 69 лет, средний возраст 38,7±15,0 года), средняя длительность заболевания 8,7±6,5 года (от 1 года до 22 лет). Инвалидизация по шкале EDSS — 3,4±1,8 балла (от 1,5 до 8,5 балла).

Четырнадцать пациентов имели опыт предшествующей терапии, 5 — получали преднизолон перорально или комбинированную терапию азатиоприном или метотрексатом с преднизолоном перорально и были включены в программу в связи с побочными эффектами длительного приема преднизолона или недостаточной эффективностью проводимой терапии; 7 — получали преднизолон перорально или комбинированную терапию азатиоприном или метотрексатом с преднизолоном, а затем в связи с недостаточной эффективностью были переведены на терапию ритуксимабом. В этой группе пациентов решение о включении в программу у 3 пациентов было принято в связи с трудностями получения терапии ритуксимабом off-label, у 3 — в связи с недостаточной эффективностью проводимой терапии, у 1 — в связи с плохой переносимостью препарата. Два пациента имели анамнез использования только моноклональных антител: 1 — получал терапию только ритуксимабом, включен в программу в связи с трудностями получения терапии off-label, 1 — в рамках клинического исследования терапию экулизумабом с хорошим эффектом, включен в связи с прекращением доступности препарата. Кроме того, в программе участвовали 2 пациента, у которых заболевание было диагностировано незадолго до начала программы и которые не получали никакой предшествующей терапии (см. таблицу).

Терапия ЗСОНМ, изменяющая течение заболевания, проводимая пациентам до включения в программу раннего доступа к сатрализумабу

Примечание. * — препарат не зарегистрирован для терапии ЗСОНМ в Российской Федерации.

На момент проводимого нами анализа результатов применения препарата сатрализумаб длительность лечения составила 26,2±9,9 нед (от 9 до 41 нед).

Течение заболевания, безопасность и переносимость терапии

За период наблюдения у 16 пациентов обострений заболевания не отмечалось. У 1 пациентки, включенной в программу на фоне перорального приема 6 мг метилпреднизолона, на фоне постепенного снижения дозы и отмены метилпреднизолона развилось легкое обострение заболевания в виде нарастания онемения и жжения в ногах. Обострение было купировано пульс-терапией метилпреднизолоном в суммарной дозе 5 г, после чего в схему лечения был введен азатиоприн из расчета 3,0 мг/кг массы тела в день. До настоящего времени состояние пациентки остается стабильным. Вторая пациентка, у которой развилось обострение заболевания, была переведена на терапию сатрализумабом после лечения ритуксимабом. Обострение также было купировано пульс-терапией метилпреднизолоном (5 г) с последующим введением азатиоприна.

За период наблюдения не зарегистрировано нежелательных явлений и отклонений лабораторных показателей у 6 пациентов. У 6 пациентов была зарегистрирована нейтропения, у 5 — она не превышала 2-й степени токсичности по шкале NCI CTCAE. У 1 пациента после третьей инъекции уровень нейтрофилов снизился до 0,9·10⁹/л, в связи с чем терапия сатрализумабом была прервана. Через 2 мес при достижении уровня нейтрофилов 1,6·10⁹/л лечение было возобновлено согласно инструкции к препарату [20]. В дальнейшем отмечалась транзиторная нейтропения, не превышающая 2-й степени токсичности. Таким образом, нейтропения отмечалась в 37,5% случаев. Незначительная тромбоцитопения была зарегистрирована у 2 пациентов (1-я степень по CTCAE). Гипербилирубинемия 2-й степени токсичности по шкале NCI CTCAE была зафиксирована у 1 пациента и регрессировала в течение 2 мес. Повышение уровня АЛТ, АСТ зарегистрировано у 1 пациента и соответствовало 1-й степени по CTCAE.

При использовании терапии в рамках текущего наблюдения не зарегистрировано случаев возникновения реакций в месте инъекций. Отмена терапии по решению лечащего врача произошла в 1 случае. Пациентка 62 лет получала сатрализумаб с 28.09.2021. В начале декабря 2021 г. отметила кровянистые выделения из заднего прохода. Диагностирован дивертикулез кишечника в стадии обострения, подострый панкреатит. Ранее жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта пациентка не отмечала. Лечащим врачом совместно с пациенткой было принято решение об отмене терапии сатрализумабом и рассмотрении вопроса о лечении анти-B-клеточной терапией. За период лечения 3 пациента перенесли ОРВИ (COVID-19 не подтвержден), 1 пациентка — COVID-19 и 1 — ангину; все пациенты болели в легкой форме. На время болезни инъекции препарата были отложены.

Все пациенты указывали на удобство применения препарата.

Обсуждение

В рамках «Программы дорегистрационного доступа к незарегистрированной терапии препаратом сатрализумаб» в РФ был впервые получен опыт применения препарата сатрализумаб у широкого круга пациентов с ЗСОНМ. На основании данных клинических исследований целесообразным было признано начало терапии, направленной на подавление пути ИЛ-6, как у взрослых, так и у подростков. Одним из наиболее важных аспектов является возможность применения препарата сатрализумаб не только у нелеченных ранее пациентов, не получавших какую-либо патогенетическую терапию, но и у пациентов, принимавших ранее ряд иммуносупрессивных препаратов, включая анти-B-клеточную терапию, и не имевших ответа на проводимую терапию. Кроме того, в отличие от рассеянного склероза, для пациентов с ЗСОНМ необходимо предотвращение каждого обострения, поскольку оно с большей вероятностью может оказаться летальным для пациента — в связи с чем даже при глубокой инвалидизации и уровне значений по щкале EDSS >7 баллов сохраняется целесообразность назначения высокоэффективной терапии, направленной на предотвращение обострений.

На основании наблюдения небольшой группы пациентов, включенных в текущую программу, можно сделать заключение, что в целом профиль безопасности сатрализумаба соответствовал результатам, полученным в опорных клинических исследованиях. Наиболее частым отклонением лабораторных показателей явилась нейтропения, которая в группе зафиксирована в 37,5% случаев по сравнению с 31,7% по данным клинических исследований. При этом снижение уровня нейтрофилов <1·10⁹/л отмечено лишь в 1 случае, что составило 6,25% по сравнению с 9,6% в опорных исследованиях. Незначительная тромбоцитопения в группе была обнаружена у 12,5% по сравнению с 24,0% пациентов в клинических исследованиях. У 1 пациента отмечено повышение АЛТ (6,3%) и АСТ (6,3%), что отличает наших пациентов от участников клинических исследований (27,9 и 18,3% соответственно). Подобный результат, возможно, связан с небольшой выборкой пациентов в РФ.

Обострения заболевания отмечены лишь у 2 пациентов на монотерапии препаратом сатрализумаб. Следует отметить, что у пациентов, ранее получавших анти-B-клеточную терапию и не имевших на нее ответа, на фоне применения сатрализумаба обострений не зафиксировано.

Безусловно, небольшая группа пациентов и длительность лечения не позволяют провести достоверный статистический анализ. Однако накопленный опыт применения в рамках проводимой программы на данном этапе позволяет сделать вывод о ценности и удобстве применения препарата сатрализумаб у широкого круга пациентов с ЗСОНМ, серопозитивных по AQP4-IgG.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.