Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) — это группа заболеваний, характеризующихся поражением головного мозга в ходе аутоиммунного воспалительного процесса, в том числе аутоантителами, которые вырабатываются к вне- или внутриклеточным структурам нервной системы. Несмотря на то что патогенез заболевания подразумевает поражение различных структур головного мозга, неврологическая симптоматика далеко не всегда ярко выражена у таких пациентов. В то же время в дебюте заболевания около 60% пациентов имеют различные психические нарушения [1]. Пациенты с развивающимися в течение нескольких недель психотическими нарушениями и отсутствием очевидной неврологической симптоматики госпитализируются в психиатрические больницы с диагнозом из рубрики F23, соответствующей по МКБ-10 «острым и преходящим психотическим расстройствам». По данным A. Al-Diwani и соавт. [2], 3—7% пациентов с первичным психотическим эпизодом страдают АЭ. Ввиду отсутствия в алгоритмах ведения пациентов с острыми психотическими эпизодами тестов для верификации АЭ, сроки диагностики АЭ могут существенно увеличиваться. Описаны случаи посмертной диагностики АЭ с психотической симптоматикой [3]. Таким образом, своевременное выявление и лечение АЭ является актуальной клинической проблемой в практике неврологов и психиатров.
Одним из первых описанных АЭ с психическими нарушениями был энцефалит, ассоциированный с антителами к н-метил-Д-аспартат-рецепторам (NMDAR). Он был причиной развития острого психоза и поведенческих нарушений у молодых пациенток с тератомой яичника [4]. С тех пор было выявлено еще несколько десятков антител к различным структурам нейронов, появление которых может приводить к появлению у пациентов психиатрической симптоматики: острых психозов, поведенческих и когнитивных нарушений. В исследовании E. Lancaster и соавт. [5] в ходе скрининга 410 пациентов у 15 был выявлен антительный ответ к гиппокампу, однако никаких других известных антител выявлено не было. В дальнейшем при проведении электрофореза с иммунопрецепитацией выявлены антитела к рецепторам гамма-аминомасляной кислоты (GABA) на поверхности нейрона (GABAb1 и GABAb2). Позже M. Petit-Pedrol и соавт. [6] описали антитела к GABAa рецепторам. В дальнейшем было показано, что при АЭ, ассоциированном с образованием антител к GABA, могут развиваться не только неврологические нарушения, но и психозы [7].
Клинический случай
Пациентка З., 31 года, была доставлена родственниками 27.05.21 в ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница №4 им. П.Б. Ганнушкина» ДЗМ в связи с неадекватным поведением: дома танцевала, пела, эпизодически становилась возбужденной, куда-то стремилась, на вопросы отвечала отрывочными, не связанными между собой предложениями. Говорила о себе в третьем лице, утверждала, что мужа «подменили». Разговаривала с невидимыми собеседниками: коллегами по работе, друзьями.
Из анамнеза известно, что старший брат периодически злоупотребляет алкоголем, в остальном наследственность не отягощена. Некоторые родственники страдали от мигрени: бабушка по линии отца, тетя, отец в молодости. Родилась в полной семье, младшей из 2 детей, имеет старшего брата 37 лет. Беременность у матери протекала без патологии. Роды физиологические, в срок, вес при рождении 4100 г. Раннее развитие без особенностей. Детские дошкольные учреждения посещала, адаптировалась удовлетворительно. В школу пошла с 7 лет. По характеру формировалась доброй, отзывчивой, общительной, впечатлительной. С возраста 7 лет страдала мигренями, приступы усиливались при повышенной нагрузке. Состояние улучшалось после пребывания в темноте, рвоты. Училась в основном на «хорошо». В коллективе адаптировалась, имела широкий круг общения. Окончила 11 классов общеобразовательной школы и высшее учебное заведение по специальности экономист. В 26 лет вышла замуж, проживает с мужем, работает по специальности, неоднократно получала повышения по службе.
В течение последних 3 мес была на испытательном сроке на новой должности: сильно тревожилась по поводу новой работы, была погружена в процесс обучения. Успешно прошла испытательный период, была принята на работу. В апреле 2021 г. пациентка и ее родственники стали замечать ухудшение памяти и внимания. Ей чаще приходилось записывать те вещи, которые раньше запоминала без каких-либо трудностей.
В конце апреля 2021 г. участвовала в командной военно-спортивной игре, во время которой переохладилась. Отмечала повышение температуры тела до 37,5 °C в течение нескольких дней без катаральных явлений, к врачам в связи с данным состоянием не обращалась. После соматического улучшения 27 апреля впервые пожаловалась мужу на ухудшение психического состояния: на фоне сильных головных болей видела «навязчивые устрашающие картины из прошлого». Данные приступы отметила дважды в течение 2 дней, после чего состояние временно улучшилось. В течение недели чувствовала себя хорошо. Состояние повторно ухудшилось 09.05.21, когда вернулись наплывы «угрожающих картин прошлого», начала замечать провалы в памяти на периоды возникновения приступов (далее неврологом данные эпизоды были расценены в рамках феномена «уже виденного», deja vu) до нескольких раз в день.
Далее психическое состояние продолжало ухудшаться: предоставленная сама себе с кем-то разговаривала, на вопросы отвечала невпопад, высказывала отрывочные бредовые идеи величия: «Мы избранные люди, нас 8 человек (на работе), мы должны спасти планету от Ковида». Сообщала родственникам о том, что вскоре на их счет поступит «большая сумма денег, миллиарды долларов», что пациентка «обо всем договорилась». Отмечала, что «одного известного человека необходимо заткнуть». Эпизоды загруженности психическими переживаниями сменялись периодами стабильного состояния. С 24.05.21 перестала спать, галлюцинаторно-бредовая симптоматика стала носить практически непрерывный характер, появились эпизоды беспорядочного возбуждения.
Из перенесенных заболеваний: фурункулез в возрасте 5 лет (была госпитализирована), ОРЗ, ветряная оспа. В возрасте 6 лет перенесла травму головы без потери сознания. Перенесла опоясывающий герпес в возрасте 11 лет.
При осмотре 27.05.21 соматический и неврологический статус без особенностей.
Психический статус при поступлении: осмотрена в палате. Жалоб самостоятельно не высказывает. Внешне ажитирована, тревожна. Эмоционально неустойчива, неусидчива, постоянно стремиться выйти из палаты. Отвечает то громко, то тихо, речь ускорена по темпу. Ориентирована формально верно: собственную личность осознает, понимает, что находится в больнице, текущую дату назвать не может. Во время беседы оглядывается по сторонам, общается с невидимыми собеседниками, утверждает, что «вокруг спектакль, и все вы в нем актеры». Избирательно верно сообщает информацию о событиях последних дней. Вместо ответа на вопросы начинает перечислять имена знакомых и родственников, комментирует их взаимоотношения вне контекста беседы. Критики нет.
Пациентке был поставлен первичный диагноз «острое полиморфное психотическое расстройство без симптомов шизофрении. Галлюцинаторно-бредовое состояние». F23.1.
Назначено лечение: галоперидол 15 мг/сут внутримышечно, тригексифенидил 6 мг/сут, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 1 мг/сут.
Была осмотрена терапевтом, неврологом, гинекологом — патологии не выявлено.
Анализ крови на антитела к коронавирусу COVID-19 выявил титр IgG(0-10) 18,21; IgM(0-1) 0,21. Контакт с пациентами с COVID отрицался близкими.
Показатели в анализах крови и мочи — в пределах нормы.
Состояние в течение недели оставалось без динамики в виде галлюцинаторной симптоматики, эпизоды возбуждения сменялись эпизодами ступора, когда переставала отвечать на вопросы, становилась негативистичной, зажимала челюсти.
К схеме лечения 04.06.21 добавлен парентеральный хлорпромазин 150 мг/сут, начато внутривенное введение галоперидола. На фоне увеличения дозы галоперидола с 07.06.21 стала нарастать экстрапирамидная симптоматика, в связи с чем галоперидол был отменен, в течение 3 сут получала монотерапию хлорпромазином и инфузионную терапию. Явления нейролепсии были купированы, но психическое состояние ухудшилось: участились эпизоды возбуждения, повысилась интенсивность галлюцинаторных переживаний. В схему был введен оланзапин до 20 мг/сут. Пациентка стала спокойнее, но галлюцинаторно-бредовые переживания, кататонические включения сохранялись.
С учетом течения заболевания и отсутствия ответа на терапию было принято решение о диагностике антинейрональных антител. Проводился анализ в сыворотке крови и ликворе всего спектра антинейрональных антител, доступных на сегодняшний день в Российской Федерации. При анализе крови на антинейрональные антитела HU, YO-1, CV2, PNMA2, RI, AMPH не обнаружены (лайн-блот, «Euroimmune», Германия), АТ к нативной (двуспиральной) ДНК IgG, антинуклеарный фактор не обнаружены. Антитела к NMDA, CASPR, LGI, AMPA1, AMPA2, GABAb (анализ на клеточных линиях, «Euroimmune», Германия), GAD (иммуноферментный анализ, «Euroimmune», Германия) в сыворотке не обнаружены.
Пациентке проведена люмбальная пункция. В биохимическом анализе ликвора: цитоз 5/1, белок — 0,4 г/л, глюкоза — 3,9 ммоль/л, тип синтеза олигоклональных антител 1. Антитела к NMDA, CASPR, LGI, AMPA1, AMPA2, GAD (методы аналогичны исследованию сыворотки) в ликворе не обнаружены, однако обнаружены антитела к GABAb-рецепторам (анализ на клеточных линиях, «Euroimmune», Германия). На МРТ головного мозга — нельзя исключить гиперинтенсивность правых височных структур (см. рисунок).
МРТ пациентки с АЭ с антителами к GABAb-рецепторам (T2-коронарная проекция, FLAIR- и T2-аксиальные проекции).
На представленных изображениях отмечается гиперинтенсивность сигнала от медиального отдела височных долей (D>S), что может соответствовать картине лимбического энцефалита.
Учитывая вышеизложенное, диагноз был изменен на «органическое шизофреноподобное расстройство в связи с аутоиммунным энцефалитом, ассоциированным с антителами к GABAb-рецепторам». В связи с наличием основного заболевания в виде АЭ, ассоциированного с антителами к GABAb-рецепторам, и стабильностью соматических показателей по решению врачебной комиссии назначена гормональная имунносупрессивная терапия.
Проведены инфузии метилпреднизолона 1 г №5 с существенной положительной динамикой: стала спокойнее, упорядоченнее в поведении. Редуцировалась галлюцинаторная симптоматика, нормализовался сон. Стала подчиняема, начала самостоятельно принимать пищу, выполнять гигиенические процедуры. Однако оставалась растерянной, рассеянной, внимание было крайне истощаемо. Положительная динамика в психическом состоянии дала возможность перевода в общесоматическое отделение.
02.07.21 была переведена для продолжения лечения в ГБУЗ «ГКБ им. Буянова ДЗМ».
При поступлении в неврологическое отделение контакт с пациенткой был существенно затруднен. Пациентка выполняла инструкции, связанные с осмотром, выборочно, обычно только после нескольких повторений. Находилась в сознании, но ориентацию в личности, пространстве и времени установить было невозможно в связи с отказом пациентки отвечать на вопросы. Неврологический статус без особенностей.
Через 10 мин после завершения первичного осмотра в неврологическом отделении пациентка стала резко ажитированной, возбужденной. Она выбегала из палаты, кричала, что в ближайшее время наступит конец света, и поэтому планету нужно срочно покинуть. Пациентка смотрела на лечащего врача и, не отводя взгляд, обращалась к остальным присутствующим, что он знает, когда и как это произойдет, так как он не является человеком, в отличие от остальных находящихся в палате. Данное состояние было купировано внутримышечным введением диазепама в дозе 10 мг.
Был сформулирован неврологический диагноз «аутоиммунный энцефалит (лимбический), ассоциированный с антителами к GABAb-рецепторам, с формированием когнитивных и психотических нарушений».
Клинический анализ крови, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, исследование коагулограммы не выявили клинически значимых нарушений.
В связи с сохранением психических симптомов продолжена терапия преднизолоном в дозе 60 мг/сут перорально и принято решение об использовании терапевтического высокообъемного плазмафереза. Через 2 дня после проведения первого сеанса плазмафереза (1800 мл) состояние пациентки значительно улучшилось. Пациентка отвечала на вопросы по сути, была полностью ориентирована в месте, времени и личности, проявляла критику к своему состоянию, и была в полном объеме доступна продуктивному вербальному контакту. Она помнила большую часть происходившего ранее и опасалась повторения того состояния. При тестировании по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) 18 баллов. Наиболее очевидные трудности возникли при выполнении заданий, связанных с оценкой кратковременной памяти и внимания.
Было проведено 6 сеансов плазмафереза с удаленным объемом плазмы 10,8 л. После третьего сеанса плазмафереза пациентка набрала 21 балл по MoCA. После шестого сеанса результат тестирования по MoCA составил 23 балла. После начала использования плазмафереза у пациентки не возвращались психотические симптомы, а также улучшилось самочувствие и настроение.
Учитывая высокий риск рецидивов симптомов при АЭ, по решению врачебного консилиума пациентке был назначен ритуксимаб. Целью данного назначения являлось создание состояния долгосрочной иммуносупрессии с целью уменьшения риска рецидива. После получения информированного согласия пациентки было проведено внутривенное капельное введение ритуксимаба в дозе 600 мг, что составляет 375 мг/м2 поверхности тела.
Во время нахождения в ГКБ им. Буянова были выполнены инструментальные исследования с целью поиска новообразований. По результатам эзофагогастродуоденоскопии, компьютерной томографии органов грудной полости, ультразвукового исследования органов брюшной полости, забрюшинного пространства, а также трансвагинального ультразвукового исследования органов малого таза новообразований выявлено не было.
При выписке пациентке были даны рекомендации по дальнейшему наблюдению, в том числе рекомендовано выполнение ПЭТ-КТ всего тела для исключения онкологического заболевания. Наиболее частым онкологическим заболеванием, сопряженным с АЭ с антителами к GABAb-рецепторам, является мелкоклеточный рак легкого [6].
Было рекомендовано постепенное снижение дозы преднизолона до 40 мг/сут в течение 4 нед. Через 2 нед после выписки из стационара было проведено повторное введение ритуксимаба в дозе 600 мг.
Через 2 мес после выписки из стационара была проведена повторная оценка когнитивных функций. По MoCA пациентка набрала 29 баллов. Было рекомендовано постепенное снижение суточной дозы преднизолона до 10 мг в течение 3 нед.
Также был повторно выполнен анализ крови на наличие антинейрональных антител, в результате чего не было выявлено антител к GABAb-рецепторам, как и других антинейрональных антител.
В настоящее время продолжено амбулаторное наблюдение за состоянием пациентки.
Обсуждение
В последние годы внимание уделяется организации помощи пациентам с первым психотическими эпизодом [8]. В частности, были подробно изучены когорты пациентов с острым психозом (преимущественно ретроспективно), и в ходе исследований было выявлено, что около 3—7% пациентов с первичным психотическим эпизодом страдают АЭ [2], причем выявляются антитела как к поверхностным, так и к внутриклеточным антигенам. С учетом полученных данных в 2018—2019 гг. была выдвинута концепция «аутоиммунного психоза», в рамках которой поиск антинейрональных антител в крови и ликворе считается необходимым для пациентов с первым психотическим эпизодом при отсутствии других причин этого состояния [9], а также крайне обязательным при наличии «красных флагов» с целью исключения АЭ.
К таким «красным флагам» относятся наличие других аутоиммунных заболеваний (тиреоидит, системные заболевания); снижение уровня сознания; расстройства движения (орофациальные дискинезии, дискинезии в конечностях); очаговый неврологический дефицит, дизартрия или афазия; гипонатриемия; быстрое прогрессирование психотической симптоматики и резистентность к терапии; плохая переносимость терапии, быстрое развитие побочных или парадоксальных эффектов от лечения; дисфункция автономной нервной системы (колебания АД, температуры, сердечного ритма); эпилептические приступы; злокачественный нейролептический синдром или гипертермия; онкологическое заболевание, диагностированное в течение 5 лет до начала неврологической симптоматики (кроме опухолей мозга, онкологических заболеваний с метастазами в головной мозг — являются критериями исключения, онкологических поражений кожи); начало заболевания с продромальной симптоматики (боль в горле, температура, ОРЗ); грубые когнитивные нарушения.
Наибольшую известность получил АЭ, ассоциированный с антителами к NMDA-рецепторам, описаны также подобные случаи в Российской Федерации [3, 10, 11]. Однако подобные острые психозы могут наблюдаться и при АЭ, ассоциированных с другими антителами, например к GABAb-рецепторам. GABA является тормозным медиатором в центральной нервной системе, модулирующим нейронную активность и рабочую память через тормозное влияние на нейроны префронтальной коры. Считается, что воздействие антагонистов GABA на соответствующие рецепторы или NMDA антагонистов, использование которых приводит к снижению выброса GABA, может приводить к развитию психотической симптоматики [12]. Некоторые исследователи считают роль GABAергической системы ведущей при развитии шизофрении [13]. Также в нескольких гистохимических исследованиях обнаружено снижение количества GABA-рецепторов в различных участках головного мозга (гиппокампе, префронтальной коре, нижней височной коре, латеральной области мозжечка) у давно болеющих пациентов [14, 15]. АЭ, ассоциированный с антителами к GABAb-рецепторам, может дебютировать с самых различных симптомов. Клиническая картина чаще всего характеризуется нарушениями памяти, судорожными приступами, усилением интенсивности сигнала в височной области и повышением цитоза в спинномозговой жидкости [5, 16, 17].
В данной статье описан клинический случай АЭ, ассоциированного с антителами к GABAb-рецепторам, дебютировавшего с полиморфной психотической симптоматики, укладывавшейся по своей структуре в симптомы дебюта эндогенного заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что пациентка не имела выраженных неврологических симптомов. Единственным указанием на неврологическую симптоматику были головные боли, но пациентка с детства была склонна к мигреням. Кроме того, стоит отметить наличие «провалов в памяти»: данные эпизоды психиатрами были расценены как ассоциативные нарушения при психотических нарушениях, однако далее неврологами описывались как феномен deja vu. МРТ головного мозга, выполненная еще до госпитализации в психиатрический стационар, содержала заключение рентгенологов об отсутствии патологии, и лишь после получения результатов исследования на антитела была подвергнута дополнительному изучению во время консилиума. Было сделано заключение, что картина МРТ может соответствовать картине лимбического энцефалита. Объективных данных о перенесенной COVID-инфекции, а также других аутоиммунных заболеваниях в анамнезе не было. Похожие данные были получены в ряде работ [18, 19], свидетельствующих о том, что по симптомам картина острого психоза у пациентов в дебюте АЭ и эндогенных состояниях не различима между собой.
Далее, в ходе оценки истории пациентки и течения заболевания на фоне лечения, можно было предположить следующие «красные флаги» согласно текущим рекомендациям [1, 9]: развитие нейролепсии на фоне лечения нейролептиками, феномен deja vu (расцененный психиатрами в рамках ассоциативных нарушений) и крайне минимальные изменения при МРТ головного мозга, однако эти феномены были выявлены только при проведении консилиума специалистов, а часть из них — уже после подробного расспроса пациентки после выхода из острого состояния. Однако стоит подчеркнуть, что данные проявления были минимальными, и основным фактором, позволившим установить диагноз пациентке и провести иммуносупрессивную терапию, был положительный анализ ликвора на антитела к GABAb-рецепторам. Следует отметить, что в большинстве случаев АЭ с антителами к GABAb-рецепторам эти антитела выявляются как в крови, так и в ликворе, но в ряде ситуаций, как в приведенном случае, только в ликворе.
В описанном нами случае диагноз был поставлен через 2 мес после дебюта симптоматики, что заметно меньше, чем в опубликованных исследованиях, где среднее время до диагноза АЭ составляет 74 сут, а ранее, до 2016 г., — 483 сут [1]. Это во многом определило благоприятный исход заболевания.
Заключение
Данный клинический случай с дебютом заболевания в виде острой полиморфной психотической симптоматики свидетельствует о целесообразности включения люмбальной пункции и исследования крови и ликвора на весь спектр антинейрональных антител в алгоритм обследования пациентов с первым психотическим эпизодом, особенно если в анамнезе обнаружены указания на «красные флаги» или заболевание носит затяжное нетипичное течение.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.