Инсульт занимает второе место среди наиболее распространенных причин смертности и является главной причиной инвалидизации в мире. Несмотря на то что последние достижения в терапии острого инсульта улучшили продолжительность жизни, наблюдается последовательный рост распространенности эпилепсии, связанной с инсультом [1, 2].

Принципы ведения пациентов с постинсультными судорожными приступами развивается не так быстро, как другие аспекты лечения постинсультных состояний. До настоящего времени недостаточно руководств по клинической практике, касающихся большинства фундаментальных вопросов лечения постинсультных приступов [3, 4]. Ведение пациентов с постинсультной эпилепсией имеет большое клиническое значение, так как пациенты с приступами после инсульта имеют более высокую смертность и инвалидность, чем без приступов [5]. Кроме того, эпилепсия ухудшает долгосрочные функциональные результаты у тех, кто перенес инсульт [6]. Приступы ухудшают качество жизни пациентов, могут замедлять восстановление поврежденных в результате инсульта функций, усугублять когнитивные нарушения. Важную роль играют социальные последствия постинсультной эпилепсии. Поэтому профилактика и лечение эпилептических приступов имеют важное значение у пациентов с инсультом [7].

Частота эпилепсии при инсульте

Инсульт — причина около 10% всех эпилепсий и 55% впервые диагностированных приступов у пожилых людей [2, 8]. По статистике, у 1 из 10 взрослых пациентов впервые возникшая эпилепсия связана с перенесенным инсультом, и эта этиология встречается у каждого четвертого пациента в возрасте 65 лет и старше с эпилепсией [9]. Показатели заболеваемости выше у пациентов с внутричерепным, то есть внутримозговым или субарахноидальным кровоизлиянием. Кровоизлияние увеличивает риск судорог до 10—16% [10, 11]. Риск последующего развития эпилепсии самый высокий у пациентов с отдаленными последствиями ишемического инсульта [12].

Классификация приступов при инсульте и их частота

Судорожные приступы развиваются в различные стадии инсульта. В зависимости от времени возникновения их можно разделить на следующие виды: приступы-предвестники, ранние и поздние приступы. К сожалению, в настоящее время среди неврологов нет единого мнения о сроках возникновения этих приступов. Наиболее часто авторы дают определения, что ранними называются приступы, которые появились в первые 24—48 ч, первую неделю, в первые 2 недели и 1 месяц от момента возникновения инсульта [13, 14].

Кроме этого, многие неврологи используют в практике классификацию, согласно которой выделяют: приступы-предвестники, предшествующие развитию инсульта, ранние приступы, начавшиеся в первые 7 суток после острого нарушения мозгового кровообращения, и поздние, которые появляются через 7 суток после острого нарушения мозгового кровообращения [15].

По новому пересмотру ILAE, если у пациента возникает, по меньшей мере, один приступ и есть вероятность дальнейших, то пациенту выставляют диагноз: «эпилепсия» [16].

Частота развития эпилептических приступов у больных, перенесших инсульт, колеблется в широком диапазоне, по данным разных авторов, от 2—33% до 50—78% для ранних приступов. Частота поздних постинсультных эпилептических приступов, согласно литературным источникам, также варьирует в разных исследованиях от 3—4,5% до 67% [17, 18].

Выяснено, что большинство ранних судорожных приступов происходит в первые 24 ч от начала инсульта [19]. По результатам исследования некоторых авторов, средний промежуток от начала инсульта и возникновения первого эпилептического приступа составляет 18 мес (интервал 0—7 лет). По другим данным, в большинстве случаев эпилептические приступы появляются на 2—10-м месяце ишемического инсульта. Поздние постинсультные эпилептические приступы чаще возникают в интервале от 6 мес до 2 лет после инсульта [20].

Частота развития постинсультной эпилепсии составляет, по данным разных авторов, от 2,3 до 43%. Анализируя возрастные и половые особенности, стоит отметить, что большая часть судорожных приступов у мужчин происходят в возрасте 50—69 лет, а у женщин — в возрасте 60—79 лет [21]. Приступы чаще развиваются у больных относительно молодого и среднего возраста. Для примера, у людей моложе 40 лет в 30% случаев, а у лиц до 50 лет — у 23,1% мужчин и у 20% женщин (всего в 22,6% случаев). У больных старших возрастных групп (старше 60 лет) имеется тенденция к уменьшению приступов после ишемического инсульта. При этом у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет выявлено развитие более тяжелых приступов по сравнению с группой пациентов 60—80 лет [22].

Патогенез эпилепсии при инсульте

Эпилептические приступы, разделяющиеся в зависимости от времени их возникновения, имеют различные патогенетические механизмы. Приступы-предвестники могут возникать до появления клинических симптомов инсульта и часто являются единственным клиническим симптомом преходящего нарушения мозгового кровообращения или так называемого «немого» инсульта, диагноз которого может быть установлен ретроспективно по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии [23].

Считается, что ранние приступы являются следствием локальной клеточной биохимической дисфункции. Нарушение гематоэнцефалического барьера, вызванное острой ишемией, приводит к дисфункции ионных каналов, нарушению гомеостаза нейротрансмиттеров [24]. В областях гипоксически-ишемического повреждения внеклеточная концентрация глутамата возрастает, что может привести к вторичному повреждению нейронов и разряду эпилептиформной активности. Предполагается также, что приступы, наблюдаемые при тяжелом инсульте, являются результатом деполяризации периинфарктной области [25]. Последнее было дополнительно подтверждено на модели механической окклюзии средней мозговой артерии на животных, которая продемонстрировала измененные свойства мембран и повышенную возбудимость популяций нейронов в неокортексе и гиппокампе. В моделях на грызунах инсульт вызывает изменения в работе ионных каналов, которые приводят к увеличению внеклеточного калия и внутриклеточного кальция и натрия [26]. Эти локальные ионные сдвиги могут снизить порог захвата нейротрансмиттера при деполяризации. Помимо очаговой ишемии глобальная гипоперфузия может вызывать судорожную активность, особенно при участии высокоэпилептогенных областей, таких как гиппокамп. Кроме того, экстравазированный тромбин может также способствовать эпилептическим приступам, вызывая длительное усиление реактивности на афферентную стимуляцию. Наконец, отложение гемосидерина после внутримозгового кровоизлияния или геморрагической трансформации может привести к повышению возбудимости нейронов [27].

Поздние приступы возникают, когда наблюдается возникновение эпилептогенеза, и мозг приобретает предрасположенность к приступам вследствие глиоза, деафферентации, избирательной потери нейронов, хронического воспаления, ангиогенеза, нейродегенерации, коллатерального синаптического прорастания и измененной синаптической пластичности [3, 28]. Приступы приводят к разрушению гематоэнцефалического барьера и способствуют локальному воспалению, которое вовлечено в формирование очага для развития поздних приступов [29]. Кроме того, вазогенный отек головного мозга, коллапс клеточных ионных градиентов и митохондриальная дисфункция могут способствовать вторичному необратимому повреждению головного мозга (глиоз) и снижению порога судорог. Персистирующая судорожная активность в условиях церебральной ишемии значительно увеличивает размер инфаркта и ухудшает функциональное восстановление [30]. Последнее предполагает, что связанные с инсультом приступы и инсульт имеют общие патогенные механизмы и влияют друг на друга.

Связь между инсультом и эпилептическими приступами или эпилепсией является двунаправленной [4]. Интересно, что у пациентов среднего и пожилого возраста с недавно диагностированной эпилепсией отмечается в 2—3 раза повышенный риск последующего развития инсульта в течение следующих двух лет [31]. Гипотеза, стоящая за этим, заключается в том, что эпилепсия у этих пациентов может быть вызвана микроангиопатическими изменениями, предрасполагающими к более поздним цереброваскулярным изменениям, из-за чего судороги могут быть ранним биомаркером последующего инсульта [32].

Факторы риска

Одним из важных вопросов являются факторы риска, приводящие к развитию постинсультных судорог и, в особенности, к дальнейшему формированию постинсультной эпилепсии. Большое внимание в настоящее время уделяется поиску факторов риска развития сосудистой эпилепсии.

В большинстве исследований при геморрагическом инсульте выявлены более высокая частота развития эпилептических приступов, их раннее возникновение в сравнении с ишемическим инсультом. Геморрагическая трансформация является фактором риска развития ранних приступов, а также независимым предиктором возникновения эпилептического статуса в остром периоде ишемического инсульта [33].

В некоторых исследованиях обнаружена более высокая частота развития эпилептических приступов после кардиоэмболического инсульта по сравнению с другими подтипами ишемического инсульта. В то же время имеется большое число исследований, в которых взаимосвязь эпилептических припадков и кардиоэмболического подтипа инсульта не подтвердилась [34].

Обсуждается также роль тяжести инсульта в развитии эпилепсии. Были проведены популяционные и проспективные мультицентровые исследования, продемонстрировавшие, что тяжелый инсульт является важным предиктором как возникновения ранних приступов, так и постинсультной эпилепсии [35]. Популяционное исследование, описанное M. Lofthouse, показало, что тяжелый инсульт является важным предиктором постинсультной эпилепсии. Аналогичный результат получен и в исследовании L. Kammersgaard, T. Olsen [36—38]. Результаты проспективного Копенгагенского исследования свидетельствуют о том, что тяжелый инсульт может быть независимым предиктором возникновения ранних приступов, была также обнаружена связь тяжести инсульта с развитием поздних эпилептических припадков.

В настоящее время отмечается неоднозначное отношение разных исследователей к объему очага ишемии как к фактору риска развития эпилептических припадков. Имеются сторонники точки зрения, состоящей в том, что большой объем очага инсульта является предиктором развития приступов [34]. Есть исследования, в которых показано, что размер очага более ¹/₂ полушария головного мозга может являться независимым предиктором поздних постинсультных приступов. В исследовании A. Alberti, M. Paciaroni, V. Caso при проведении однофакторного анализа большой объем очага был значимым предиктором ранних приступов, но оказался незначимым в многофакторном анализе [32].

Многие факторы риска постинсультных судорог и эпилепсии остаются малоизученными и данные их исследования неоднозначны. Среди новых факторов подтверждается роль вовлечения теменно-височной коры, супратенториальной и верхней височной извилины в постинсультном эпилептогенезе [38, 39]. Выявлено также, что распространение ишемического очага на кору больших полушарий может служить предиктором как ранних, так и поздних эпилептических приступов [35]. В проведенном ретроспективном популяционном исследовании показано, что этнос, локализация очага инсульта не являются факторами риска ранних приступов [40].

Также авторами в ретроспективном исследовании с учетом многофакторного анализа было показано, что функциональное состояние пациентов до инсульта, оцениваемое более 1 балла по модифицированной шкале Рэнкина, является предиктором ранних приступов.

По данным различных авторов, качественные нарушения сознания в острейшем периоде инсульта являются предикторами ранних эпилептических приступов у пациентов с геморрагическим и ишемическим инсультом [41, 42].

Считается, что около 30% всех синдромов эпилепсии имеют генетическое происхождение и их вызывают более 500 локусов, имеющихся у людей и мышей [43]. Исследователи изучили, что ALDH2 (альдегиддегидрогеназа) и rs671 полиморфизм был связан с судорогами и увеличил концентрацию в плазме субстрата ALDH2, 4-гидрозиноненаля (4-HNE). Кроме этого CD40-1C / T полиморфизм был связан с восприимчивостью к судорогам путем повышения концентрации sCD40L в плазме, которая участвует в воспалительной реакции. Transcrip-профилирование показало, что функциональная связь существует между многими из генов, которые модулируют исходы ишемического инсульта [44, 45]. Не проводилось других исследований, доказывающих, что данный полиморфизм может увеличить ассоциацию судорог с определенной сопутствующей патологией.

Есть исследования, в которых в качестве предиктора постинсультной эпилепсии указан «молодой возраст» [38]. Имеются данные, что постинсультная эпилепсия наиболее распространена среди лиц пожилого возраста, в особенности у людей 85 лет и старше [40]. Также стоит отметить, что дети не меньше подвержены риску развития судорог. В проведенных когортных исследованиях отмечается, что судорожные приступы у детей возникают в 58% случаев. Также было установлено, что судороги были в 18 раз чаще у детей, чем у взрослых в течение 24 ч после начала инсульта [46].

Полученные данные свидетельствуют, что такие факторы, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гиперлипидемия (холестерол >200 мг/дл или ТГ >140 мг/дл), ИБС, фибрилляция предсердий, перенесенные транзиторные ишемические атаки (ТИА), не ассоциированы с ранними приступами [47]. В исследовании с применением многофакторного анализа отмечен более низкий уровень холестерола сыворотки (5,86±0,51 против 6,34±0,58; p<0,0001) в крови пациентов с развитием постинсультных приступов по сравнению с пациентами без приступов.

Однако стоит отметить, что факторы сердечно-сосудистого риска, такие как ТИА, разные виды кровотечений и внутричерепные венозные тромбозы не были связаны с возникновением постинсультных приступов [48]. В ряде работ было обнаружено, что у больных с тромбозом центральных вен и синусов эпилептические приступы отмечаются достаточно часто и нередко являются первыми проявлениями заболевания [38].

Стресс-индуцированная гипергликемия

Некоторые исследователи к важным предикторам развития постинсультной эпилепсии относят стресс-индуцированную гипергликемию [49]. Имеется крайне мало данных относительно влияния стресс-индуцированной гипергликемии на развитие постинсультных приступов. Ранее исследование проводилось на крысах и разрабатывалось для оценки того, вызывает ли преходящий инсульт раннюю эпилептогенную активность, которая «перерастает» в клинические приступы, или приступы возникают в результате вторичных событий, происходящих после многих часов реперфузии. Активность ЭЭГ в течение 20—24 ч после постишемической реперфузии регистрировали с помощью электродов, имплантированных в неокортекс и гиппокамп свободно движущихся крыс, которые подвергались 10-минутной ишемии в условиях нормогликемии или гипергликемии. У нормогликемических животных отмечалось временное постишемическое снижение амплитуды и частоты ЭЭГ, а также редкая и кратковременная эпилептиформная активность. Напротив, у гипергликемических животных наблюдалось более выраженное снижение амплитуды и частоты ЭЭГ и ранняя эпилептиформная активность, которая сохранялась и в итоге превращалась в явные электрографические приступы. Изменения ЭЭГ были более выражены в неокортексе, чем в гиппокампе [50].

В другом проспективном исследовании G. Umpierrez и соавт. [51] соответствующие клинические данные были собраны у 2053 пациентов с острым инсультом, поступивших в отделение инсульта с 2004 по 2008 г. По результатам исследования 66 пациентов (8 геморрагических и 58 ишемических инсультов) в возрасте 73—88 лет (средний возраст 82 года) имели приступы в первую неделю после начала инсульта. Патогенетический подтип ишемического инсульта был атеротромботическим у 10 пациентов, кардиоэмболическим у 21, лакунарным у 4, неустановленным у 19 и другой этиологии у 4. У 27 пациентов был генерализованный судорожный синдром, у 6 был сложный парциальный приступ, а у 33 — простые парциальные приступы. Эпилептический статус (ЭС) наблюдался у 13 пациентов. Тяжесть инсульта у пациентов с ЭС была выше, чем у пациентов без инсульта. Независимыми предикторами приступа были: обширный инфаркт в каротидной системе, геморрагическая трансформация, стрессовая гипергликемия. Были сделаны выводы, что ЭС можно считать маркером тяжести инсульта. Корковое расположение поражения, геморрагическая трансформация и гипергликемия у пациентов без диабета являются важными предикторами эпилептических приступов.

Стрессовая гипергликемия является неизбежным спутником критических состояний и представляет важную проблему современной интенсивной медицины. По данным различных авторов, частота развития стресс-индуцированной гипергликемии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, превышает 90%. При этом появляется все больше исследований, подтверждающих негативное влияние стрессовой гипергликемии на результаты лечения пациентов в различных областях медицины [51].

Стресс-индуцированная гипергликемия развивается в ответ на острый стресс при оперативных вмешательствах, острых заболеваниях, состояниях, угрожающих жизни и требующих проведения интенсивной терапии, массивных травмах. Актуальность проблемы основывается на значимой взаимосвязи между гипергликемией стресса и увеличением летальности и количества осложнений у больных в критическом состоянии. Вместе с тем существуют данные о том, что контроль и адекватная коррекция стресс-индуцированной гипергликемии приводит к улучшению результатов лечения [52]. Более того, больные с выраженной стрессовой гипергликемией без предшествующего сахарного диабета имеют более тяжелые последствия по сравнению с больными сахарным диабетом. Итак, стресс-индуцированной гипергликемией считают любой подъем уровня глюкозы крови более 7,8 ммоль/л [53].

Синдром стрессовой гипергликемии включает в себя три состояния: гипергликемию, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Причины стрессовой гипергликемии связаны с реакцией организма на критическую ситуацию и обусловлены ятрогенными воздействиями. В стрессовой ситуации в организме активизируется выработка гормонов контринсулярной системы — глюкокортикоидов и катехоламинов. Эти гормоны, а также провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины-1 и -6 и др.), негативно воздействуют на различные звенья метаболизма: активируют липолиз, повышая содержание свободных жирных кислот, способствуют развитию инсулинорезистентности, подавляют секрецию инсулина, стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз в печени, вызывая гипергликемию. Повышение содержания свободных жирных кислот в крови приводит к угнетению ферментов пируватдегидрогеназного комплекса, участвующего в процессе аэробного окисления глюкозы. Угнетение аэробного гликолиза, в свою очередь, приводит к стимуляции глюконеогенеза, что еще больше увеличивает гипергликемию [50].

Несколько предположений могут объяснить наблюдаемую связь между гипергликемией и плохим прогнозом после ишемического инсульта. Гипергликемия может оказывать токсическое действие на ишемический мозг. Это связано с накоплением лактата и развитием внутриклеточного ацидоза в ишемизированном мозге (производится через анаэробные церебральные метаболизм глюкозы). Внутриклеточный ацидоз может способствовать и ускорять ишемическую травму путем усиления перекисного окисление липидов и образование свободных радикалов, которые приводят к накоплению внутриклеточного кальция (ключевой компонент глутаматзависимая эксайтоксичность, наблюдаемая при ишемической полутени), и ухудшает митохондриальные функции. Эти нейротоксические эффекты могут быть особенно важны при образовании ишемической полутени. Действительно, в модели инсульта на животных, объяснено развитие клеточного ацидоза в ишемической полутени, что приводит к большему объему инфаркта по сравнению с инсультом у гипогликемических животных [54].

Глутаматная эксайтоксичность лежит в основе патогенеза инсульта. Гипотеза дисбаланса глутамат/ГАМК является одной из исследованных в теории эпилептогенеза. Несколько аспектов глутаматного пути были изучены, в том числе нейро- и глио-передача глутамата, чувствительные молекулы-переносчики и роль рецепторов глутамата и ГАМК [52]. Изменения уровня глутамата в эпилептическом мозге человека хорошо установлено. Поэтому предполагается, что рост внеклеточного глутамата может ускорить образование судорог. В проведенном исследовании микродиализа на 79 пациентах с эпилепсией отмечалось повышение уровня глутамата в эпилептогенных, не локализованных и поврежденных участках коры по сравнению с неэпилептогенной корой. Они также обнаружили повышенный уровень глутамата в эпилептогенной области по сравнению с неэпилептогенным гиппокампом [55].

Существуют и другие свидетельства того, что глутамат участвует в патогенезе эпилепсии. Изменения работы переносчиков глутамата наблюдались в эпилептогенных областях головного мозга [56], а изменения функции белков рецептора глутамата могут вызвать синдром эпилепсии [57].

Отмечая наличие небольшого количества исследований, неоднозначности выводов исследований, наличие общего звена в эпилептопатогенезе, необходимо изучение роли влияния стресс-индуцированной гипергликемии на развитие постинсультных приступов.

Заключение

Таким образом, инсульт на данный момент остается одной из наиболее важных медико-социальных проблем. Это связано с их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения. Кроме того, цереброваскулярные заболевания часто приводят к развитию структурной эпилепсии. Учитывая, что в большинстве случаев постинсультная эпилепсия возникает в молодом возрасте, а также то, что имеются противоречивые данные относительно факторов риска развития постинсультной эпилепсии, необходимо проведение исследований для более глубокого изучения патофизиологических механизмов постинсультной эпилепсии, что обеспечит своевременную профилактику и диагностику постинсультной эпилепсии, и улучшит качество жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.