В современной психиатрической литературе четко обозначилась тенденция к рассмотрению детского аутизма, сходных с ним состояний и атипичных аутистических проявлений в рамках единого континуума расстройств аутистического спектра (РАС), объединенных едиными клиническими проявлениями — ограничением социального взаимодействия, языка и коммуникации, стереотипным и ритуальным поведением [1]. Однако столь этиопатогенетически разнообразная группа требует обязательного поиска биомаркера — устойчивого индикатора биологических и патологических процессов, включая фармакологический ответ на терапию, занимающего промежуточное положение между генетикой и клинической феноменологией (эндофенотипом расстройства) и поддающегося объективной оценке и измерению [2]. А это неизбежно сопряжено с противоположным процессом — выделением клинически значимых подгрупп, в данном случае фенотипически устойчивой выборки в рамках гетерогенной популяции, для раннего подтверждения диагноза, обоснованного персонифицированного лечения, предсказания терапевтического ответа и прогноза и др. [3].

В настоящее время предложено несколько потенциальных биомаркеров РАС, к числу которых относятся генетические, биохимические (например, повышенный уровень серотонина тромбоцитов, сниженный уровень плазменного мелатонина), протеомные (молекулярно-биологический анализ белков), метаболические, иммунологические, маркеры окислительно-восстановительных процессов, нейровизуализационные, электрофизиологические и др. [4, 5]. Для нейровизуализационных исследований в настоящее время широко применяется протонная магнитно-резонансная спектрография (¹H-MRS). Этот метод направлен как на изучение структуры головного мозга, так и на количественное определение нейрохимических веществ в головном мозге — нейрометаболитов. Согласно методике, достоверно определяются только низкомолекулярные метаболиты, такие как креатин (Cr) и фосфокреатин (PCr), N-ацетиласпартат (NAA), холин (Cho), мио-инозит и лактат. При этом чаще изучаются NAA, Cr и Cho, а более точно их соотношения — NAA/Cr, Cho/Cr, Cho/NAA. Показано, что NAA, являясь одним из основных регуляторов осмотических процессов в головном мозге, является маркером нейрональной целостности [6]. Снижение его уровня наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся распадом мозговой ткани, что сопряжено с когнитивным снижением (это инсульт, опухоль, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, шизофрения). Cho, будучи связанным с промежуточными продуктами липидного метаболизма, отражает активацию процессов распада и синтеза мембран, например ускоренное их обновление при воспалении мозговой ткани и демиелинизации. Cr является относительной константной величиной и используется для измерения соотношений с другими метаболитами.

Метаболическим ¹H-MRS сдвигам при РАС был посвящен крупный литературный обзор 2016 г., где описано снижение содержания NAA, глутамата и глутамина (Glx), γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), Cr и Cho, а также увеличение содержания глутамата у детей с РАС [7].

Таким образом, методика ¹H-MRS позволяет исследовать нейрохимические основы фенотипа симптомов РАС [7]. Серьезной проблемой, как подчеркивалось, является рассмотрение нейрометаболизма при конкретном фенотипе расстройства в рамках общего спектра указанной патологии, что определило актуальность нашего исследования.

Цель исследования — изучить связь NAA-метаболизма и Cho-метаболизма в различных отделах головного мозга с помощью ¹H-MRS у детей с клиническими проявлениями атипичного аутизма, полученными на основе балльно-рейтинговой оценки.

Материал и методы

Обследованы 22 ребенка в возрасте от 2 до 10 лет, средний возраст — 5,4 года. Мальчиков (n=16) было больше, чем девочек (n=6) (χ²=4,545, p=0,033), что соответствует представлению о превалирующей распространенности РАС у представителей мужского пола [1]. Средний возраст мальчиков 5,9 года и девочек 4,0 года достоверно не различался (t=1,550, p=0,137).

Диагноз «атипичный аутизм» был установлен пациентам на основании исследовательских диагностических критериев МКБ-10. Во всех случаях состояние соответствовало рубрике F84.11, предполагающей атипичность симптомов расстройства при характерном возрасте его начала (до 3 лет). Атипичность данной разновидности расстройства проявлялась в небольшом разнообразии специфических аутистических форм поведения, отраженных в диагностических критериях раздела «Б» — «Качественное нарушение социального взаимодействия или общения, ограниченное, повторяющееся и стереотипное поведение». Согласно диагностическим указаниям в МКБ-10, рубрика F84.11 может быть также обозначена как «Атипичный аутизм с умственной отсталостью» или «Умеренная умственная отсталость с аутистическими чертами», при этом низкий уровень функционирования пациентов, связанный с интеллектуальным дефектом, не дает возможности для развернутого проявления всех характерных для детского аутизма специфических симптомов.

Сопутствующий синдром психомоторной расторможенности проявлялся в характерных жалобах родителей на чрезмерную подвижность ребенка, неадекватную окружающей обстановке, в том числе неусидчивость, постоянное возбуждение на фоне хаотичной, неорганизованной активности, импульсивности действий и неуправляемости поведения в целом. Во всех случаях он подтвержден результатами клинического наблюдения детского психиатра. Дополнительным признаком была неэффективность применяемых к ребенку воспитательно-ограничительных мер и отсутствие однозначно положительного ответа на медикаментозную седативную терапию, которая к моменту проведения обследования была уже отмечена в течение как минимум 2 мес.

Таким образом, поставленный пациентам диагноз отличался от типичного детского аутизма (F84.0) бедностью собственно аутистических форм поведения, а от гиперкинетического расстройства, сочетающегося с умственной отсталостью и стереотипным поведением (F84.4) — более высоким уровнем интеллектуального развития, превышающим по клиническим признакам уровень тяжелой умственной отсталости.

Критерии включения: диагноз «атипичный аутизм» (F84.11); наличие клинических проявлений синдрома психомоторной расторможенности в течение как минимум последнего года до момента обследования; возраст от 0 до 18 лет; подписание родителями ребенка информированного согласия на проведение исследования; отсутствие противопоказаний для проведения общего наркоза; отмена седативного, антипсихотического и ноотропного медикаментозного лечения как минимум в течение 2 мес до начала обследования.

Критерии невключения: наличие пороков развития ЦНС, генетических аномалий, неврологических заболеваний перинатального генеза в стадии декомпенсации; противопоказания к общему наркозу.

Критерии исключения: отказ от продолжения исследования, в том числе по причине: непонимания смысла вопросов анкет, несогласия с постановкой вопросов анкеты, недостаточной осведомленности о характере поведения ребенка, неполного представления об уровне его интеллектуального развития и противоречивого отношения к симптомам психического расстройства поведения.

Процедура ¹H-MRS у ребенка и анкетирование родителей проводились в клинике СПбГПМУ, в отделении лучевой диагностики, после подписания добровольного информированного согласия на основе специально разработанного стандартного бланка. Анкеты во всех случаях заполнялись матерью ребенка. Опросник The Autism Treatment Evaluation Checklist (ATEC) [8] первоначально был разработан для оценки эффективности лечения аутизма, а в дальнейшем стал использоваться для скрининговой диагностики РАС [8]. Он включает 77 пунктов, относящихся к 4 шкалам: «Речь, язык и коммуникация» (14 пунктов), «Социализация» (20 пунктов), «Сенсорные навыки и познавательные способности» (18 пунктов), «Здоровье, физическое развитие, поведение» (25 пунктов). Согласно методике, более высокие значения шкал свидетельствуют о большем дефиците навыков и способностей.

Для оценки поведенческих нарушений использовался русскоязычный вариант методики The Nisonger Child Behavior Rating Form (NCBRF) (версия для пациентов с отклоняющимся развитием) [9]. Согласно методике, оцениваются позитивные формы поведения (шкалы «Податливость/спокойствие» и «Социальная адаптивность») и негативные формы поведения (шкалы «Поведенческие проблемы», «Беспокойство/тревога», «Гиперактивность», «Самоповреждения/стереотипии», «Изоляция/ритуалы», «Повышенная чувствительность»).

¹H-MRS выполнялась при помощи мультивоксельной магнитно-резонансной спектроскопии (программы PRESS и Turbo Spectroscopic Imaging). В рамках настоящей работы анализировалась лишь часть исследовательского материала, касающаяся измерения относительной концентрации метаболитов в префронтальной коре, области постцентральных извилин и височных долей. Другие возможности ¹H-MRS, такие как, например, изучение морфологической структуры головного мозга, в данном исследовании выходили за рамки поставленных задач.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием критерия согласия χ², непараметрического U-критерия Манна—Уитни, для параметрических данных — t-критерия Стьюдента, рангового корреляционного анализа по Спирмену. Для проверки нормальности распределения использовались показатели асимметрии и эксцесса и их стандартных ошибок. Уровень значимости — p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Значения шкал (в формате Me [Q1; Q2] — медиана, квартили) по методикам ATEC и NCBRF, половые различия представлены в таблице. Отмечаются более высокие значения шкалы «Самоповреждения/стереотипии» у девочек (p=0,025), что свидетельствует о преобладании у них данных форм патологической активности. Общая сумма баллов по шкале ATEC у представителей разного пола и в выборке в целом оказалась выше 80, что, согласно методике, говорит о тяжелой степени выраженности аутистических расстройств, необходимости обеспечения пациенту индивидуальной поддержки и сопровождения [10]. Корреляционные связи между концентрацией метаболитов в различных отделах головного мозга и клиническими проявлениями расстройств аутистического спектра согласно шкалам ATEC и NCBRF представлены на рис. 1—3. Выявлены следующие взаимосвязи.

Таблица. Значения шкал ATEC и NCBRF с половыми различиями

Table. Values of the ATEC and NCBRF scales with gender differences

Примечание. p — достоверность различий по Манну—Уитни, риск ошибки; * — различия статистически достоверны: p<0,05.

Note. p — confidence of Mann-Whitney differences, risk of error; * — differences are statistically significant: p<0.05.

Рис. 1. Корреляционные связи между концентрацией метаболитов в различных отделах головного мозга и шкалами ATEC.

РЯК — шкала «Речь, язык, коммуникация»; С — шкала «Социализация»; СНПС — шкала «Сенсорные навыки и познавательные способности»; ЗФП — шкала «Здоровье, физическое развитие, поведение».

Fig. 1. Correlations between the concentration of metabolites in different parts of the brain and the ATEC scales.

РЯК — the Speech/Language/Communication scale; С — the Sociability scale; СНПС — the Sensory/Cognitive Awareness scale; ЗФП — the Health/Physical Behavior scale.

Рис. 2. Корреляционные связи между концентрацией метаболитов в различных отделах головного мозга и шкалами «позитивного» поведения NCBRF.

ПС — шкала «Податливость/спокойствие»; СА — шкала «Социальная адаптивность».

Fig. 2. Correlations between the concentration of metabolites in different parts of the brain and the scales of “positive” behavior of NCBRF.

ПС — the Compliant/Calm scale; СА — the Adaptive Social scale.

Рис. 3. Корреляционные связи между концентрацией метаболитов в различных отделах головного мозга и шкалами «негативного» поведения NCBRF.

БТ — шкала «Беспокойство/тревога»; Г — шкала «Гиперактивность»; СС — шкала «Самоповреждения/стереотипии»; ИР — шкала «Изоляция/ритуалы».

Fig. 3. Correlations between the concentration of metabolites in different parts of the brain and the scales of “negative” behavior of NCBRF.

БТ — the Insecure/Anxious scale; Г — the Hyperactive scale; СС — the Self-Injury/Stereotypic scale; ИР — the Self-Isolated/Ritualistic scale.

NAA-метаболизм. Как видно из рис. 1, в ходе исследования выявлены многочисленные ранговые корреляционные связи по Спирмену между: относительной величиной NAA и шкалой «Сенсорные навыки и познавательные способности» в префронтальной коре слева (ρ=0,479) и справа (ρ=0,483), шкалой «Здоровье, физическое развитие, поведение» в прецентральной извилине слева (ρ=0,572) и справа (ρ=0,463), шкалой «Социализация» в височной доле слева (ρ=0,481) и справа (ρ=0,796) (в последнем случае корреляционная связь прямая, сильная), шкалой «Речь, язык, коммуникация» в правой височной доле (ρ=–0,552).

Таким образом, установленные закономерности отражают прямую связь уровня NAA-метаболизма билатерально в префронтальной коре с развитием таких способностей у ребенка, как осознание смысла происходящих событий, понимание объяснений взрослых, совершение инициативных действий, исследовательская и игровая активность и др., выявляемых с помощью шкалы «Сенсорные навыки и познавательные способности»). Поскольку высокие численные значения шкал ATEC, согласно методике, отражают недостаточность развития изучаемых навыков, способностей, психических функций и т.д., то можно сказать, что величина NAA билатерально в префронтальной коре связана с когнитивным дефицитом у пациентов с РАС. Выявленная в тех же отделах прямая корреляция между концентрацией рассматриваемого метаболита и шкалой «Здоровье, физическое развитие, поведение» также объясняет связь NAA-метаболизма с целым рядом специфических и неспецифических симптомов РАС, таких как недоразвитие навыков опрятности и самообслуживания, выраженность стереотипий, ритуалов и аутостимуляций поведения, импульсивность и беспричинное психомоторное возбуждение, гастроинтестинальные и другие соматические симптомы.

Билатерально в височных долях уровень NAA оказался сопряжен с дефицитом навыков общения, включая неумение поддерживать зрительный контакт, реагировать на появление взрослых, отзываться на обращение, использовать указательный жест (шкала «Социализация»).

То есть можно сказать, что собственно коммуникативные нарушения при РАС напрямую коррелируют с величиной NAA-метаболизма в обеих височных долях, тогда как выраженность данного метаболизма в обеих долях префронтально больше связана с когнитивным дефицитом и сопутствующими поведенческими и соматическими симптомами. В том и в другом случае высокие значения NAA как маркера нейрональной целостности свидетельствуют об усиленном распаде ткани головного мозга, что косвенно подтверждает наличие текущего патологического процесса на уровне нейроморфологии при РАС.

Не вполне укладываются в установленную закономерность обратные взаимоотношения между концентрацией NAA и дефицитом речевых навыков в височной доле справа. Указанное противоречие может быть объяснено субдоминантной ролью правой височной доли в процессе реализации речевой функции.

Показано также, что концентрация NAA имеет обратные соотношения со значениями шкалы «Податливость/спокойствие» в правой (ρ=–0,507) и левой (ρ=–0,572) префронтальной коре, то есть с проявлениями «позитивного» поведения согласно методике NCBRF (см. рис. 2). Вопросы шкалы «Податливость/спокойствие» исследуют такие поведенческие навыки, как умение выполнять требования взрослых, слушаться их, сохранять контроль за своей активностью и др., и высокие численные ее значения свидетельствуют о развитости данных способностей. Выявленные закономерности наряду с описанными ранее для шкалы «Здоровье, физическое развитие, поведение» еще раз подтверждают отрицательное влияние NAA-метаболизма на поведенческий профиль пациентов с РАС.

Cho-метаболизм. Прежде всего были выявлены отрицательные корреляционные связи между величиной концентрации Cho и шкалой «Социальная адаптивность» в постцентральной извилине слева (ρ=–0,466) и справа (ρ=–0,518). В отношении шкалы «Податливость/спокойствие» получены разные корреляционные связи в разных долях мозга: прямая — в префронтальной коре справа (ρ=0,624), обратная — в префронтальной коре слева (ρ=–0,541) (см. рис. 2). То есть дефицит навыков взаимодействия у детей с РАС (пункты шкалы «Социальная адаптивность») обусловлен повышением концентрации Cho билатерально в постцентральной извилине, а способность к поведенческому контролю (шкала «Податливость/спокойствие») зависит от его локализации в префронтальной коре: левостороннее повышение связано с дефицитом поведенческого контроля, а правостороннее — с сохранностью поведенческого контроля.

Были выявлены прямые связи высокой концентрации Cho в постцентральной извилине справа с тревожными переживаниями (ρ=0,473) (шкала «Беспокойство/тревога») и выраженностью таких облигатных проявлений РАС, как стереотипии и самоповреждения (корреляция с одноименной шкалой, ρ=0,543). В то же время уровень Cho-метаболизма имел отрицательные взаимоотношения со шкалой «Изоляция/ритуалы» в правой височной доле (ρ=–0,472) (см. рис. 3).

Таким образом, процесс активации распада и синтеза мембран, маркером которого служит относительный уровень концентрации Cho, очевидно, связан с недостаточным развитием механизма поведенческого контроля («позитивное» поведение, согласно методике NCBRF). Установленная закономерность касается целиком префронтальной коры слева и справа с двусторонним различием в постцентральной извилине. В правой постцентральной извилине выявлены многочисленные прямые и обратные взаимосвязи уровня Cho с симптомами тревоги, стереотипиями, самоповреждениями, ритуалами и территориальным уединением.

В целом можно сказать, что Cho-метаболизм обнаруживает связь с клиническими проявлениями РАС в более обширных участках головного мозга, охватывающих по сравнению с NAA не только префронтальную кору, но и постцентральную извилину, и с более выраженными билатеральными различиями.

Схожие результаты, касающиеся взаимоотношений метаболизма NAA, Cho и Cr и отдельных проявлений аутистических расстройств, отмечены ранее. Так, при синдроме Аспергера было показано прямое соотношение между величиной NAA и выраженностью обсессий в префронтальной доле и зависимостью нарушений социального функционирования от концентрации Cho в том же отделе [11].

Соотношение Cho-метаболизма и NAA-метаболизма. Выявлены умеренные отрицательные корреляционные связи между соотношением Cho/NAA и коммуникативно-речевыми показателями (шкала «Речь, язык, коммуникация») в правых прецентральной (ρ=–0,471) и постцентральной извилинах (ρ=–0,507) (см. рис. 1). Данный вывод не вполне согласуется с ранее полученной закономерностью относительно взаимоотношений NAA и коммуникативно-речевых показателей в правой височной доле, поскольку установленные отрицательные корреляции в одном случае касаются показателя, стоящего в числителе (NAA/Cho), а в другом — в знаменателе измеряемого соотношения (Cho/NAA). Но в первом случае это затрагивает правую височную долю, а во втором — прецентральную и постцентральную извилины справа, что дает основание для дальнейшего более углубленного изучения указанных взаимоотношений в новых исследованиях.

Показатель Cho/NAA отрицательно коррелировал также со шкалой «Изоляция/ритуалы» как в левой (ρ=–0,486), так и в правой височной доле (ρ=–0,596). Данный результат, видимо, связан с относительным повышением Cho, поскольку ранее подобная же закономерность была обнаружена между Cho/Cr и рассматриваемой шкалой в правой височной доле (концентрация Cr по условиям ¹H-MRS является константой). Выявленная прямая корреляционная связь между Cho/NAA в правой постцентральной извилине и значениями шкалы «Беспокойство/тревога» (ρ=0,480) также совпадает с ранее полученными закономерностями холинового метаболизма в том же отделе мозга (см. рис. 3). Работы других авторов, посвященные соотношению Cho-метаболитов и NAA-метаболитов (в пропорции NAA/Cho) также выявляли их связь, например, с высокими суммарными баллами по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля—Брауна в передней поясной извилине [12] или с когнитивными нарушениями в подкорковом белом веществе лобных долей [13].

В заключение необходимо сказать, что результаты нашего исследования подтверждают ранее установленные многочисленные закономерности между аномальной активацией префронтальной коры и нейрональной дисфункцией у больных с РАС [14, 15].

Однако в ходе нашего исследовании удалось проследить взаимоотношения уровня метаболитов головного мозга и клинических проявлений на основании шкальных оценок у пациентов с более узкими критериями отбора. Установлена преимущественная локализация нарушений NAA-метаболизма при коммуникативных нарушениях (билатерально в височных долях), когнитивных, поведенческих и соматических проявлениях (билатерально в префронтальных отделах). Усиленный Cho-метаболизм определяет дефицит навыков взаимодействия в обеих постцентральных извилинах и обнаруживает билатеральные различия во влиянии на поведенческий контроль в префронтальной коре.

Таким образом, накопленные в литературе данные о роли метаболитов в происхождении симптомов РАС в различных отделах головного мозга дополнились результатами изучения закономерности проявления симптомов в рамках более узкого фенотипа расстройств — атипичного аутизма, сочетающегося с психомоторной расторможенностью.

Ограничения исследования. Фактором, ограничивающим применимость полученных результатов, является отсутствие контрольной группы, из-за чего не удалось сравнить средние значения концентрации метаболитов пациентов с РАС и их здоровых сверстников (имеющиеся в литературе данные о референтных значениях метаболитов в различных отделах головного мозга получены пока на малых выборках, в связи с чем не могут быть в полной мере использованы для сопоставления с экспериментальными пациентами [16]). Исследованная выборка (n=22) считается небольшой для медицинских исследований, однако она — результат строгого отбора. Объективной трудностью для привлечения пациентов к процедуре ¹H-MRS была необходимость проведения общего наркоза для обеспечения корректности и безопасности процедуры обследования, учитывая возраст и интеллектуальное развитие детей. Наличие противопоказаний к общей анестезии серьезно ограничивало отбор детей с атипичным аутизмом для ¹H-MRS, так как данный диагноз нередко сопряжен с органическим поражением головного мозга. Существенно ограничили объем выборки дорогостоящий характер процедуры ¹H-MRS и отсутствие сторонних средств финансирования. Все это заставило включить в основную группу пациентов довольно широкого возрастного диапазона (2—10 лет). Важно отметить, что подавляющее большинство имеющихся на данный момент исследований ¹H-MRS при аутистических расстройствах проводились, как и в нашем случае, на относительно небольшом числе пациентов [3, 11, 12, 14, 15]. Использование непараметрических методов статистического исследования (ранговой корреляции по Спирмену) определялось небольшим объемом выборки и несоответствием параметров нормальному распределению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.