Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа: клинико-иммунологические корреляции

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение долгосрочного (3-летнего) прогноза прогрессирования когнитивного дефицита у пожилых лиц с aMCI на основе анализа исходных клинико-иммунологических показателей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование основано на клинико-катамнестическом исследовании 252 пациентов с aMCI, наблюдавшихся на амбулаторно в ФГБНУ НЦПЗ с 2018 по 2020 г. Психометрический оценочный комплекс включал следующие шкалы и тесты: Мини-тест оценки когнитивных функций; Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций; тест произвольного запоминания 10 слов; Бостонский тест называния; субтест 6 теста Векслера; тест рисования часов; тест запоминания 5 геометрических фигур; тест Бентона; субтест «звуковые» ассоциации и субтест «категориальные» ассоциации; общая шкала Маттиса, тест Мюнстерберга. В рамках исследования у всех пациентов определяли уровень цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).

РЕЗУЛЬТАТЫ

У большинства больных с явным прогрессированием синдрома aMCI исходно выявлялось повышение провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, что может отражать уровень системного воспаления или функциональную недостаточность противовоспалительных механизмов. В свою очередь группа пациентов с последующим улучшением когнитивного функционирования, наоборот, отличалась исходно повышением уровня противовоспалительного потенциала системы интерлейкинов (IL-10).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие признаков хронического низкоуровневого системного воспалительного ответа у пациентов с синдромом aMCI является критерием неблагоприятного прогноза: в течение 3 лет у таких пациентов значимо прогрессирует когнитивный дефицит или развивается деменция, обусловленная БА.

Ключевые слова:

синдром мягкого когнитивного снижения амнестического типа

иммунологическое обследование

Авторы:

Пономарева Е.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Крынский С.А.

Национальный исследовательский центр «Курчатовский Институт»

Гаврилова С.И.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

SPIN РИНЦ: 6094-4303
Scopus AuthorID: 7004829216
ResearcherID: B-4548-2016
ORCID: 0000-0001-6683-0240

Дата поступления:

09.08.2021

Дата принятия в печать:

16.08.2021

Список литературы:

Albert MS, Dekosky ST, Dickson D, Dickson D, Dubois B, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers & Dementia. 2011;7(3):270-279. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.008
Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56(3):303-308. https://doi.org/10.1001/archneur.56.3.303
Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, et al. Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimer disease and normal aging for clinical trials. Arch Neurol. 2004;61(1):59-66. https://doi.org/10.1001/archneur.61.1.59
Petersen RC. Mild Cognitive Impairment. Continuum (Minneap Minn). Review. 2016;22(2):404-4018. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000313
Busse A1, Hensel A, Gühne U, Angermeyer MC, Riedel-Heller SG. Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical subtypes. Neurology. 2006;67(12):2176-2185. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000249117.23318.e1
Manly JJ1, Tang MX, Schupf N, Stern Y, Vonsattel JP, Mayeux R. Frequency and course of mild cognitive impairment in a multiethnic community. Ann Neurol. 2008;63(4):494-506. https://doi.org/10.1002/ana.21326
Michaud TL, Su D., Siahpush M., Murman DL. The Risk of Incident Mild Cognitive Impairment and Progression to Dementia Considering Mild Cognitive Impairment Subtypes. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2017;7(1):15-29. https://doi.org/10.1159/000452486
Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Соколов А.В., Костевич В.А., Захарова Е.Т., Васильев В.Б. Потенциальные маркеры болезни Альцгеймера, ассоциированные с воспалением. Психиатрия. 2014;1:28-34.
Androsova LV, Klyushnik TP, Zozulya SA, Mikhaylova NM. Leukocyte elastase and interleukins in Alzheimer,s disease. Neurodegenerative diseases. 2013;11(1):1173.
Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frölich M, Hofman A, et al. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5):708-716. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x
Malashenkova IK, Krynskiy SA, Hailov NA, Kazanova GV, et al. The role of cytokines in memory consolidation. Biology Bulletin Reviews. 2016;6(2):126-140. https://doi.org/10.1134/s2079086416020055
Симонов А.Н., Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Михайлова Н.М. Количественная оценка связи воспалительных маркеров с болезнью Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(5):58-63. https://doi.org/10.17116/jnevro20181185158
Ward A, Tardiff S, Dye C, Arrighi HM. Rate of conversion from prodromal Alzheimer’s disease to Alzheimer’s dementia: a systematic review of the literature. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2013;3(1):320-332. https://doi.org/10.1159/000354370
Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic — vs community-based cohorts. Arch Neurol. 2009;66:1151-1157. https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.106
Cai Z1, Hussain MD, Yan LJ. Microglia, neuroinflammation, and beta-amyloid protein in Alzheimer’s disease. Int J Neurosci. 2014;124(5):307-321. https://doi.org/10.3109/00207454.2013.833510
Kuhla A, Ludwig SC, Kuhla B et al. Advanced glycation end products are mitogenic signals and trigger cell cycle reentry of neurons in Alzheimer’s disease brain. Neurobiol Aging. 2015;36(2):753-761. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.025
Кавачева Н.В., Салмина А.Б., Комлева Ю.К., Малиновская Н.А., Моргун А.В., Пожиленкова Е.А., Замай Г.С., Яузина Н.А., Петрова М.М. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейродегенерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4):80-85.
Skaper SD, Facci L, Zusso M, Giusti P. An Inflammation-Centric View of Neurological Disease: Beyond the Neuron. Front Cell Neurosci. 2018;12:72. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00072
Alessenko AV, Bugrova AE, Dudnik LB. Connection of lipid peroxide oxidation with the sphingomyelin pathway in the development of Alzheimer’s disease. Biochem Soc Trans. 2004;32(1):144-146. https://doi.org/10.1042/bst0320144
Menachem-Zidon BO, Avital A, Ben-Menahem Y et al. Astrocytes support hippocampal-dependent memory and long-term potentiation via interleu- kin-1 signaling. Brain Behav Immun. 2011;25(5):1008-1016. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2010.11.007
Wang WY, Tan MS, Yu JT, Tan L. Role of pro-inflammatory cytokines re- leased from microglia in Alzheimer’s disease. Ann Transl Med. 2015;3(10):136. https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.49
Belkhelfa M, Rafa H, Medjeber O et al. IFN-γ and TNF-α are involved during Alzheimer disease progression and correlate with nitric oxide pro- duction: a study in Algerian patients. J Interferon Cytokine Res. 2014;34(11):839-847. https://doi.org/10.1089/jir.2013.0085
Trollor JN, Smith E, Baune BT, Kochan NA, Campbell L, Samaras K, Crawford J, Brodaty H, Sachdev P. Systemic inflammation is associated with MCI and its subtypes: the Sydney Memory and Aging Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010;30(6):569-578. https://doi.org/10.1159/000322092
King E, O’Brien JT, Donaghy P, Morris C, Barnett N, Olsen K, Martin-Ruiz C, Taylor JP, Thomas AJ. Peripheral inflammation in prodromal Alzheimer’s and Lewy body dementias. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(4):339-345. https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-317134
Федорова Я.Б. Синдром мягкого когнитивного снижения: психопатологическая структура и параклинические (психометрические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические) характеристики. Журнал Психиатрия. 2006;4:15-22.
Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. Прогноз мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) по данным двухлетнего клинико-катамнестического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007;1:4-10.

Закрыть метаданные

Мягкое когнитивное снижение (Mild Cognitive Impairment — MCI) представляет собой гетерогенный синдром, определяющийся объективно выявляемыми когнитивными нарушениями, не достигающими уровня деменции [1]. Представленность в его структуре нарушений памяти стала основанием для выделения основных клинических типов синдрома — амнестического и неамнестического, которые в свою очередь отличаются неоднородностью в связи с представленностью в их структуре моно- или полифункциональных когнитивных расстройств [2]. Кроме того, типы и подтипы MCI отличаются присутствием или отсутствием в их структуре различных некогнитивных психопатологических симптомов. Как известно, синдром MCI является промежуточной стадией между физиологическим когнитивным снижением и деменцией [3]. Установлено, что ежегодно 10—15% пожилых лиц с синдромом MCI получают диагноз деменции, а за 6 лет до 80% таких пациентов переходят на стадию деменции [4]. В зависимости от структуры когнитивных нарушений прогноз синдрома MCI может быть различным. Так, у значительной части пациентов с амнестическим типом MCI (aMCI) через 3—5 лет устанавливают диагноз деменции, чаще всего обусловленной БА. Наиболее высок риск перехода в деменцию у пожилых лиц с полифункциональным подтипом aMCI — он вдвое превышает аналогичный риск при монофункциональном подтипе aMCI [5, 6]. У относительно небольшой части пациентов с aMCI за тот же период времени может наблюдаться стабилизация или восстановление свойственного им ранее когнитивного функционирования. В связи с неуклонно растущей популяцией больных БА [7], которая по прогнозу экспертов ADI (Alzheimer’s Disease International, 2015) угрожает к 2050 г. достигнуть размеров эпидемии, задача разработки мер профилактики БА выдвинулась на одно из первых мест по своей медико-социальной значимости. Вместе с тем решение этой задачи невозможно без разработки недорогостоящих и неинвазивных методов «сверхранней» диагностики БА на асимптоматическом или симптоматическом ее этапе, длительность которого может превышать 15—20 лет от начала нейродегенеративного процесса.

К настоящему времени роль нейровоспаления как одного из основных и наиболее ранних патогенетических механизмов БА не вызывает сомнений [8—11]. Установлена корреляционная связь повышения уровня маркеров воспаления с тяжестью когнитивных расстройств у больных БА и прогрессированием когнитивного дефицита в пожилом возрасте [10, 12]. Однако построение относительно долгосрочного (не менее 3 лет) прогноза прогрессирования когнитивного дефицита при aMCI и перехода его в деменцию на основе клинико-иммунологических показателей все еще остается нерешенной задачей.

Цель исследования — изучение на репрезентативном клиническом материале психопатологической структуры и особенностей динамики синдрома aMCI в пожилом и старческом возрасте, а также определение долгосрочного (3-летнего) прогноза прогрессирования когнитивного дефицита у пациентов с aMCI на основе анализа исходных клинико-иммунологических показателей.

Материал и методы

В исследование были включены 252 пациента с aMCI, в том числе 150 женщин и 102 мужчины (59,5 и 40,5% соответственно) в возрасте от 50 до 93 лет (средний возраст 67,0±10,3 года), находившихся на амбулаторном наблюдении в ФГБНУ НЦПЗ в течение 3 лет — с 2018 по 2020 г. Психометрический оценочный комплекс включал следующие шкалы и тесты: шкалу общего клинического впечатления (CGI — Clinical Global Impression scale); шкалу депрессии Гамильтона (HAMD), шкалу Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) Мини-тест оценки когнитивных функций (MMSE — Mini-Mental State Examination); Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA — Montreal Cognitive Assessment); тест произвольного запоминания 10 слов; Бостонский тест называния (BNT — Boston naming test); субтест 6 теста Векслера; тест рисования часов (CDT — Clock Drawing Test); тест запоминания 5 геометрических фигур; тест Бентона (BVRT — Benton Visual Retention Test); субтест «звуковые» ассоциации и субтест «категориальные» ассоциации (DRS — Mattis Dementia Rating Scale: Verbal fluency); общая шкала Маттиса (DRS — Mattis Dementia Rating Scale), тест Мюнстерберга.

В рамках исследования все пациенты прошли иммунологическое обследование. Уровень цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием диагностических наборов производства ООО «Цитокин».

Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6 («StatSoftInk», США). Группы сравнивали с использованием непараметрических критериев: U-критерия Манна—Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В зависимости от клинического типа aMCI все включенные в исследование пациенты были разделены на амнестический монофункциональный (АМФ) — 111 (44,0%) пациентов и амнестический полифункциональный вариант (АПФ) — 141 (56%) пациент, которые значимо не отличались по возрастным и гендерным характеристикам (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов с aMCI по возрасту, полу, уровню образования в зависимости от клинического варианта

Характеристика	АМФ (n=111)	АПФ (n=141)
Возраст, годы	64,5±10,9	69,0±10,0
Пол
женщины	67 (60,4%)	83 (58,9%)
мужчины	44 (39,6%)	58 (41,1%)
Образование
высшее	74 (66,7%)	74 (52,5%)
среднее специальное	33 (29,7%)	64 (45,4%)
среднее	4 (3,6%)	3 (2,1%)

Анализ полученных данных тем не менее показал, что группа пациентов с АПФ была старше по возрасту (69,0±10,0), однако эти различия не достигали статистической достоверности. Распределение пациентов по гендерному показателю выявило одинаковую тенденцию — преобладание лиц женского пола среди пациентов обоих клинических типов (60,4% для АМФ и 58,9% для АПФ). Учитывая значение уровня образования для оценки когнитивного функционирования, проводили его оценку в группах АМФ и АПФ, по этому показателю не было обнаружено значимых различий (см. табл. 1).

Результаты

Через 3 года после включения в когорту наблюдения все пациенты были обследованы клинико-катамнестическим методом с оценкой динамики когнитивного статуса. В зависимости от его результатов пациентов разделили на четыре группы.

В 1-ю группу вошли 67 (26,6% от общего числа обследованных) пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита до деменции или выраженным ухудшением когнитивных функций (по шкале MoCA >3 баллов).

2-ю группу составили 30 (11,8%) пациентов с минимальным ухудшением когнитивных функций (по шкале MoCA <3 баллов).

3-я группа состояла из 108 (42,9%) пациентов со стабильным состоянием когнитивных функций (по шкале MoCA без динамики).

В 4-ю группу вошли 47 (18,7%) пациентов с минимальным улучшением когнитивных функций (по шкале MoCA <3 баллов).

Пациенты в группах не различались значимо по среднему возрасту, однако среднегрупповой возраст оказался выше у лиц 1-й и 2-й групп (68,9±10,8 и 68,5±9,9 года соответственно) и ниже у пациентов 4-й группы (64,1±10,0 года). Во всех группах преобладали женщины, их доля колебалась от 55,2% (в 1-й группе) до 63,3% (во 2-й группе).

В 1, 3 и 4-й группах оказалось >¹/₂ пациентов с высшим образованием (52,2, 62,0 и 74,5% соответственно), лишь у пациентов 2-й группы преобладали лица со средним специальным образованием (56,7%). Очевидно, наличие высшего образования имеет прогностическое значение, поскольку доля пациентов с высшим образованием оказалась наибольшей (74,5%) среди пациентов с улучшением когнитивных функций (4-я группа) и наименьшей (36,6 и 52,2%) среди пациентов 2-й и 1-й групп с ухудшением когнитивных функций (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов по возрасту, полу и образованию в зависимости от катамнестической оценки

Характеристика	1-я группа (n=67)	2-я группа (n=30)	3-я группа (n=108)	4-я группа (n=47)
Возраст, годы	68,9±10,8	68,5±9,9	66,6±10,1	64,1±10,0
Пол
женщины	37 (55,2%)	19 (63,3%)	66 (61,1%)	28 (59,6%)
мужчины	30 (44,8%)	11 (36,7%)	42 (38,9%)	19 (40,4%)
Образование
высшее	35 (52,2%)	11 (36,6%)	67 (62,0%)	35 (74,5%)
среднее специальное	31 (46,3%)	17 (56,7%)	37 (34,3%)	12 (25,5%)
среднее	1 (1,5%)	2 (6,7%)	4 (3,7%)	0 (0%)

Распределение пациентов в катамнестических группах в зависимости от клинического варианта aMCI показало значимое преобладание пациентов с АПФ в 1-й группе (78,8%) и преобладание пациентов с АМФ во 2-й и 4-й группах, среди пациентов 3-й группы соотношение пациентов с АПФ и АМФ было примерно равным (51,9 и 48,1% соответственно) (табл. 3).

Таблица 3. Распределение пациентов с aMCI в зависимости от клинического варианта

Клинический вариант	1-я группа	2-я группа	3-я группа	4-я группа	Всего
АМФ	14 21,2	20 64,5	52 48,1	25 53,2	111
АПФ	52 78,8	11 35,5	56 51,9	22 46,8	141
Всего	66 100	31 100	108 100	47 100	252

Оценка когнитивного функционирования пациентов к началу исследования

Перед включением в когорту наблюдения всем пациентам была проведена оценка исходных показателей когнитивного функционирования. По данным сравнения этих исходных психометрических показателей, достоверных различий между катамнестическими группами не было (см. табл. 2).

У всех пациентов исходно оценивались также некогнитивные психотические и поведенческие симптомы и такие психопатологические нарушения, как депрессия, тревога, астения (табл. 4).

Таблица 4. Оценка исходного когнитивного статуса пациентов по психометрическим шкалам

Шкала	1-я группа (n=67)	2-я группа (n=30)	3-я группа (n=108)	4-я группа (n=47)
MMSE, баллы	27,5±1,3	28,3±1,3	28,4±1,5	28,7±1,4
MoCa, баллы	24,9±2,5	26,3±1,8	26,3±1,6	26,3±1,4
Запоминание 10 слов, n	6,6±1,3	6,9±1,2	7,1±1,1	7,4±1,2
Отсроченное воспроизведение 10 слов, n	3,6±1,3	3,8±1,2	3,7±1,4	4,0±1,8
BNT, баллы	49,4±3,0	49,9±4,0	50,9±3,9	51,7±2,5
Субтест 6 Теста Векслера: повторение цифр в прямом порядке, баллы	7,2±1,1	7,3±1,5	7,6±1,1	7,8±1,5
Субтест 6 Теста Векслера: повторение цифр в обратном порядке, баллы	5,2±1,0	5,4±1,4	5,7±1,3	5,8±1,2
CDT, баллы	8,6±1,5	9,6±0,9	9,5±1,1	9,8±0,8
Тест запоминания 5 фигур, n	3,5±0,8	3,9±1,1	4,1±0,9	4,3±0,8
BVRT, баллы	11,2±1,8	11,8±1,8	12,1±1,8	12,3±1,7
DRS: звуковые ассоциации, баллы	16,8±3,9	19,0±4,9	18,8±3,9	19,3±4,8
DRS: категориальные ассоциации, баллы	17,3±3,9	17,1±4,3	18,4±3,9	18,8±3,7
Тест Мюнстерберга, баллы	17,1±3,3	19,2±2,9	19,1±3,3	19,8±3,7
Батарея лобной дисфункции, баллы	14,2±1,9	15,0±0,0	14,7±1,1	14,8±0,8
DRS, баллы	23,5±2,2	24,8±0,9	24,3±1,7	24,6±1,5
HAMD, баллы	1,8±1,6*	1,7±3,5*	1,0±2,4	0,3±0,7
HAM-A, баллы	1,8±1,4*^#	1,5±3,2*^#	0,5±1,2	0,3±0,7
GDS, баллы	4,9±2,6	4,8±2,1	4,6±1,8	4,2±1,9
NPI, баллы	16,8±5,2	14,2±6,8	12,2±4,9	10,2±4,2*
MFI-20, баллы	46,2±7,7	32,7±8,7	26,2±8,4	12,4±8,2*

Примечание. * — статистически достоверные отличия по сравнению с 4-й группой; ^# — статистически достоверные отличия по сравнению с 3-й группой.

Значимо более высокие оценки по шкале HAMD оказались у пациентов 1-й и 2-й групп (с разной степенью ухудшения) по сравнению с 4-й группой (1,8±1,6/1,7±3,5 и 0,3±0,7 балла соответственно). Оценка по шкале HAM-A также выявила значимые различия между 1-й/2-й и 3-й/4-й группами (1,8±1,4/1,5±3,2 и 0,5±1,2/0,3±0,7 балла соответственно). Анализ показателей по гериатрическому опроснику депрессии (GDS) не обнаружил статистически достоверных различий между группами, однако сохранялась общая тенденция — наибольшие показатели были выявлены у пациентов 1-й группы и наименьшие — 4-й (4,9±2,6 и 4,2±1,9 соответственно). По шкале NPI были исходно установлены значимо более высокие показатели в 1-й группе по сравнению с 4-й (16,8±5,2 и 10,2±4,2 соответственно) (см. табл. 4).

Для оценки значимости симптомов астении использовали субъективную шкалу оценки астении MFI-20, отражающую основные составляющие астенического синдрома, такие как общая астения, физическая астения, психическая астения, пониженная активность и снижение мотивации. Анализ полученных результатов показал достоверное увеличение к началу исследования всех компонентов астении у пациентов 1-й группы по сравнению с аналогичными показателями у пациентов 4-й группы (46,2±7,7 и 12,4±8,2 балла), признаки физической и психической астении были значимо более высокими также у пациентов 2-й группы (32,7±8,7 балла) (см. табл. 4).

Оценка иммунологических показателей

Как известно, воспаление развивается в ответ на повреждение или проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, ФНО, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины. Противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, TGF-β и др.) регулируют специфические иммунные реакции и ограничивают развитие воспаления.

По результатам исследования перечисленных ранее исходных иммунологических показателей было установлено статистически достоверное увеличение провоспалительных цитокинов IL-1 (10,3±8,7 пг/мл), IL-6 (27,1±60,4 пг/мл), IL-8 (27,1±60,4 пг/мл), а также уровня TNF-α (22,1±63,7 пг/мл) в крови у пациентов с выраженным ухудшением когнитивных функций или переходом в деменцию (1-я группа) (табл. 5).

Таблица 5. Иммунологические показатели групп (пг/мл)

Показатель	1-я группа	2-я группа	3-я группа	4-я группа	p
TNF-a	22,1±63,7	1,5±0,9*	1,107±0,94*	0,7±0,9*	0,002465*
IL-1	10,3±8,7	2,0±1,8*	1,9±1,7*	1,9±1,9*	0,006237*
IL-6	247,4±1149,1	3,4±1,7*	2,1±2,4*	0,2±0,3*	0,0341190*
IL-8	27,1±60,4	11,1±8,3*	10,9±6,0*	10,8±5,0*	0,0152375*
IL-10	8,5±8,7^#	9,2±8,8^#	12,6±9,8	14,2±9,2	0,00404*

Примечание. * — статистически достоверные по сравнению с 1-й группой; ^# — статистически достоверные отличия по сравнению с 4-й группой.

4-я группа по сравнению с 1-й и 2-й группами отличалась статистически достоверным увеличением показателя противовосплительного цитокина IL-10 (14,2±9,2).

Таким образом, анализ показателей иммунограммы показал статистически значимое увеличение IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α у пациентов с выраженным прогрессированием когнитивного дефицита (1-я группа) по сравнению с остальными группами и, напротив, наибольшее, статистически достоверное увеличение противовоспалительного цитокина — IL-10 у пациентов 4-й группы по сравнению с группами с прогрессированием когнитивных расстройств (1-й и 2-й группами) (см. табл. 5).

Обсуждение

aMCI рассматривается как наиболее характерный для додементной стадии течения БА [13, 14]. Изучение на репрезентативном клиническом материале психопатологической структуры и 3-летней динамики синдрома aMCI у лиц пожилого возраста позволило выявить ряд закономерностей.

Клинико-катамнестическое обследование пациентов с aMCI (252 пациента), исходно значимо не различавшихся по показателям когнитивного функционирования, обнаружило, что в течение 3 лет они претерпели различную динамику синдрома aMCI. Оказалось, что в большинстве случаев, а именно в 42,9%, встречался вариант со стабильным состоянием когнитивного функционирования. У 26,6% пациентов в течение 3 лет произошло выраженное прогрессирование когнитивного дефицита (с ухудшением оценки по MoCA на 3 балла и более) или с переходом в деменцию. В относительно небольшой части наблюдений отмечалось минимальное улучшение когнитивных функций (18,7%) и их минимальное ухудшение (11,8%). Распределение пациентов в группах было примерно равным по возрасту и полу. Однако группы с выраженным и минимальным ухудшением когнитивных функций при катамнестической оценке была несколько старше (68,9±10,8 и 68,5±9,9 года соответственно), чем другие группы. А группа с последующим улучшением когнитивных функций оказалась несколько моложе (64,1±10,0 года). Эти различия не были значимыми, однако, возможно, этот факт имеет предположительную значимость для негативной динамики aMCI.

Наличие высшего образования, по-видимому, также может быть прогностически значимо, так как доля пациентов с высшим образованием оказалась наибольшей (74,5%) среди пациентов с улучшением когнитивных функций.

Прогностическую значимость имеет и клинический тип aMCI, так, среди пациентов с выраженным ухудшением или переходом в деменцию преобладали лица с исходным АПФ вариантом (78,8%), а среди пациентов с улучшением когнитивных функций — с АМФ вариантом (53,2%). Среди пациентов со стабильным состоянием соотношение пациентов с АПФ и АМФ оказалось примерно равным (51,9 и 48,1% соответственно).

Оценка первичного когнитивного статуса не выявила статистически достоверных различий в катамнестических группах. Однако присутствие некогнитивных симптомов при включении в исследование обнаружило статистически значимую связь более высоких оценок по шкале NPI с выраженным прогрессированием когнитивного дефицита или переходом в течение 3 лет в деменцию по сравнению с 4-й группой, у которой за этот перед наступило улучшение когнитивных функций (16,8±5,2 и 10,2±4,2 балла соответственно). Наличие симптомов субдепрессии и тревоги при первичном обследовании пациентов также статистически достоверно коррелирует с выраженным и минимальным ухудшением при катамнестической оценке. У этих лиц исходно были определены значимо более высокие оценки по шкале HAMD по сравнению с пациентами с последующим улучшением когнитивных функций (1,8±1,6/1,7±3,5 и 0,3±0,7 балла соответственно). Оценка тревоги HAM-A также выявила значимые различия между пациентами с ухудшением когнитивного функционирования и пациентами со стабильным состоянием или с улучшением когнитивных функций при катамнестическом обследовании (1,8±1,4/1,5±3,2 и 0,5±1,2/0,3±0,7 балла соответственно).

Оценка исходного уровня астении по шкале MFI-20 показала значимую корреляцию между более высокими показателями всех компонентов астении и выраженным ухудшением или переходом в деменцию по сравнению с показателями у пациентов с выраженным улучшением (46,2±7,7 и 12,4±8,2 балла).

Таким образом, наличие в структуре синдрома aMCI симптомов астении, депрессии, тревоги или поведенческих расстройств свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения aMCI к окончанию 3-летнего периода наблюдения. Возможно, кроме того, предположение о том, что наличие некогнитивных симптомов, особенно депрессии и тревоги, может быть и триггерным механизмом в более быстром развитии БА.

Оценка иммунного профиля у пациентов с aMCI позволила выявить клинико-биологические корреляции между 3-летней динамикой когнитивного функционирования и исходными иммунологическими характеристиками.

О роли воспалительного процесса в ЦНС у пациентов с aMCI и деменцией сообщали многие исследователи. Известно, что одним из основных ранних патогенетических событий при БА является развитие нейровоспаления. Эффектором повреждения и воспаления является реакция клеток микроглии на агрегаты бета-амилоида, сопровождающаяся локальным окислительным стрессом и эксайтотоксичностью с секрецией цитокинов и других воспалительных белков. Показано, что наличие хронического системного воспаления повышает риск развития БА в 1,5—1,8 раза [15, 16]. Кроме того, и периферически синтезированные цитокины, и другие медиаторы воспаления могут воздействовать на ЦНС, по крайней мере, тремя различными способами: путем проникновения цитокинов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) за счет механизмов активного транспорта, изменения активности афферентных механизмов автономной нервной системы при воздействии на окончания блуждающего нерва и модуляции секреции медиаторов иммунной системы эндотелиоцитами ГЭБ при воздействии цитокинов периферического кровотока [17, 18].

Проведенное изучение ряда исходных иммунологических характеристик пациентов позволило выявить их высокую вариабельность в группах с различным течением aMCI на протяжении 3-летнего периода наблюдения.

Анализ полученных результатов иммунологического исследования показал наличие статистически достоверного увеличения провоспалительных цитокинов: IL-1 (10,3±8,7 пг/мл), IL-6 (27,1±60,4 пг/мл), IL-8 (27,1±60,4 пг/мл) в периферической крови у пациентов с последующим выраженным прогрессированием когнитивного дефицита или переходом в деменцию за период катамнеза по сравнению с пациентами, у которых в течение 3 лет когнитивное функционирование минимально ухудшилось, оставалось стабильным или улучшилось.

Особое место в развитии воспаления занимает макрофагальный белок острой фазы TNF-α. Он является одним из ключевых белков нейровоспаления и повреждения нейронов. После взаимодействия с рецепторами на мембране клеток TNF-α может активировать каскад воспалительных реакций и вызывать апоптоз клеток-мишеней. Известно, что β-амилоид индуцирует апоптоз нейронов с участием рецептора TNF-α [19]. Кроме того, TNF-α может повышать синтез β-амилоида, снижать его клиренс, увеличивать эксайтотоксичность глутамата и гиперфосфорилирование тау-белка [20, 21]. В одном из исследований было показано, что TNF-α также обладает способностью к стимуляции продукции перекисного окисления и свободно-радикальных процессов [22]. По данным настоящего исследования, исходный уровень TNF-α оказался статистически достоверно повышен в крови пациентов с последующим выраженным прогрессированием когнитивного дефицита или переходом в деменцию (22,1±63,7 пг/мл) по сравнению с пациентами, у которых в течение 3 лет наблюдалось стабильное состояние или улучшение когнитивного функционирования.

В отличие от активизации процессов нейровоспаления в группе пациентов с выраженным прогрессированием когнитивного дефицита в катамнестической группе пациентов с улучшением когнитивных функций, напротив, исходно выявлялось статистически достоверное увеличение показателя противовосплительного цитокина IL-10 в крови (соответственно 14,2±9,2 пг/мл).

Таким образом, у большинства больных с явным прогрессированием синдрома aMCI исходно выявлялось повышение уровня маркеров системного воспаления (провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), что может отражать уровень системного воспаления или функциональную недостаточность противовоспалительных механизмов. В свою очередь группа пациентов с последующим улучшением когнитивного функционирования, наоборот, отличалась исходно повышением уровня противовоспалительного потенциала системы интерлейкинов (IL-10).

Заключение

Проведенное проспективное исследование когорты пожилых пациентов с aMCI показало, что наличие хронического низкоуровневого системного воспалительного ответа прогнозирует прогрессирование когнитивного дефицита или переход в деменцию на протяжении ближайших 3 лет. Повышение уровней провоспалительных цитокинов у больных с aMCI может иметь важное прогностическое значение. Полученные результаты в целом согласуются с данными литературы, свидетельствующими о повышении уровня маркеров системного воспаления при MCI [8, 9, 12, 23, 24]. К прогностически неблагоприятным клиническим факторам могут быть отнесены следующие характеристики синдрома aMCI: АПФ тип синдрома и присутствие в его структуре психопатологических расстройств (депрессия, тревога, астения, поведенческие нарушения). Указание на прогностическую значимость этих психопатологических расстройств имеются в работах Я.Б. Федоровой, выполненных по результатам 2-летнего катамнеза небольшой группы пациентов с aMCI [25, 26].

Выполненное исследование позволило получить новые данные о наличии признаков системного воспаления и иммунных нарушений у значительной части пожилых пациентов с синдром aMCI и их связи с клиническим течением этого синдрома. Они свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этой области, в частности о необходимости создания алгоритма додементной диагностики БА с использованием иммунных показателей и разработки методов коррекции выявленных нарушений иммунного статуса у пациентов с когнитивными расстройствами, не достигающими уровня деменции, с помощью которых можно предположительно воспрепятствовать прогрессированию нейродегенерации на ее начальном этапе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.