Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа: клинико-иммунологические корреляции

Мягкое когнитивное снижение (Mild Cognitive Impairment — MCI) представляет собой гетерогенный синдром, определяющийся объективно выявляемыми когнитивными нарушениями, не достигающими уровня деменции [1]. Представленность в его структуре нарушений памяти стала основанием для выделения основных клинических типов синдрома — амнестического и неамнестического, которые в свою очередь отличаются неоднородностью в связи с представленностью в их структуре моно- или полифункциональных когнитивных расстройств [2]. Кроме того, типы и подтипы MCI отличаются присутствием или отсутствием в их структуре различных некогнитивных психопатологических симптомов. Как известно, синдром MCI является промежуточной стадией между физиологическим когнитивным снижением и деменцией [3]. Установлено, что ежегодно 10—15% пожилых лиц с синдромом MCI получают диагноз деменции, а за 6 лет до 80% таких пациентов переходят на стадию деменции [4]. В зависимости от структуры когнитивных нарушений прогноз синдрома MCI может быть различным. Так, у значительной части пациентов с амнестическим типом MCI (aMCI) через 3—5 лет устанавливают диагноз деменции, чаще всего обусловленной БА. Наиболее высок риск перехода в деменцию у пожилых лиц с полифункциональным подтипом aMCI — он вдвое превышает аналогичный риск при монофункциональном подтипе aMCI [5, 6]. У относительно небольшой части пациентов с aMCI за тот же период времени может наблюдаться стабилизация или восстановление свойственного им ранее когнитивного функционирования. В связи с неуклонно растущей популяцией больных БА [7], которая по прогнозу экспертов ADI (Alzheimer’s Disease International, 2015) угрожает к 2050 г. достигнуть размеров эпидемии, задача разработки мер профилактики БА выдвинулась на одно из первых мест по своей медико-социальной значимости. Вместе с тем решение этой задачи невозможно без разработки недорогостоящих и неинвазивных методов «сверхранней» диагностики БА на асимптоматическом или симптоматическом ее этапе, длительность которого может превышать 15—20 лет от начала нейродегенеративного процесса.

К настоящему времени роль нейровоспаления как одного из основных и наиболее ранних патогенетических механизмов БА не вызывает сомнений [8—11]. Установлена корреляционная связь повышения уровня маркеров воспаления с тяжестью когнитивных расстройств у больных БА и прогрессированием когнитивного дефицита в пожилом возрасте [10, 12]. Однако построение относительно долгосрочного (не менее 3 лет) прогноза прогрессирования когнитивного дефицита при aMCI и перехода его в деменцию на основе клинико-иммунологических показателей все еще остается нерешенной задачей.

Цель исследования — изучение на репрезентативном клиническом материале психопатологической структуры и особенностей динамики синдрома aMCI в пожилом и старческом возрасте, а также определение долгосрочного (3-летнего) прогноза прогрессирования когнитивного дефицита у пациентов с aMCI на основе анализа исходных клинико-иммунологических показателей.

В исследование были включены 252 пациента с aMCI, в том числе 150 женщин и 102 мужчины (59,5 и 40,5% соответственно) в возрасте от 50 до 93 лет (средний возраст 67,0±10,3 года), находившихся на амбулаторном наблюдении в ФГБНУ НЦПЗ в течение 3 лет — с 2018 по 2020 г. Психометрический оценочный комплекс включал следующие шкалы и тесты: шкалу общего клинического впечатления (CGI — Clinical Global Impression scale); шкалу депрессии Гамильтона (HAMD), шкалу Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) Мини-тест оценки когнитивных функций (MMSE — Mini-Mental State Examination); Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA — Montreal Cognitive Assessment); тест произвольного запоминания 10 слов; Бостонский тест называния (BNT — Boston naming test); субтест 6 теста Векслера; тест рисования часов (CDT — Clock Drawing Test); тест запоминания 5 геометрических фигур; тест Бентона (BVRT — Benton Visual Retention Test); субтест «звуковые» ассоциации и субтест «категориальные» ассоциации (DRS — Mattis Dementia Rating Scale: Verbal fluency); общая шкала Маттиса (DRS — Mattis Dementia Rating Scale), тест Мюнстерберга.

В рамках исследования все пациенты прошли иммунологическое обследование. Уровень цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием диагностических наборов производства ООО «Цитокин».

Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6 («StatSoftInk», США). Группы сравнивали с использованием непараметрических критериев: U-критерия Манна—Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В зависимости от клинического типа aMCI все включенные в исследование пациенты были разделены на амнестический монофункциональный (АМФ) — 111 (44,0%) пациентов и амнестический полифункциональный вариант (АПФ) — 141 (56%) пациент, которые значимо не отличались по возрастным и гендерным характеристикам (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов с aMCI по возрасту, полу, уровню образования в зависимости от клинического варианта

Анализ полученных данных тем не менее показал, что группа пациентов с АПФ была старше по возрасту (69,0±10,0), однако эти различия не достигали статистической достоверности. Распределение пациентов по гендерному показателю выявило одинаковую тенденцию — преобладание лиц женского пола среди пациентов обоих клинических типов (60,4% для АМФ и 58,9% для АПФ). Учитывая значение уровня образования для оценки когнитивного функционирования, проводили его оценку в группах АМФ и АПФ, по этому показателю не было обнаружено значимых различий (см. табл. 1).

Через 3 года после включения в когорту наблюдения все пациенты были обследованы клинико-катамнестическим методом с оценкой динамики когнитивного статуса. В зависимости от его результатов пациентов разделили на четыре группы.

В 1-ю группу вошли 67 (26,6% от общего числа обследованных) пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита до деменции или выраженным ухудшением когнитивных функций (по шкале MoCA >3 баллов).

2-ю группу составили 30 (11,8%) пациентов с минимальным ухудшением когнитивных функций (по шкале MoCA <3 баллов).

3-я группа состояла из 108 (42,9%) пациентов со стабильным состоянием когнитивных функций (по шкале MoCA без динамики).

В 4-ю группу вошли 47 (18,7%) пациентов с минимальным улучшением когнитивных функций (по шкале MoCA <3 баллов).

Пациенты в группах не различались значимо по среднему возрасту, однако среднегрупповой возраст оказался выше у лиц 1-й и 2-й групп (68,9±10,8 и 68,5±9,9 года соответственно) и ниже у пациентов 4-й группы (64,1±10,0 года). Во всех группах преобладали женщины, их доля колебалась от 55,2% (в 1-й группе) до 63,3% (во 2-й группе).

В 1, 3 и 4-й группах оказалось >¹/₂ пациентов с высшим образованием (52,2, 62,0 и 74,5% соответственно), лишь у пациентов 2-й группы преобладали лица со средним специальным образованием (56,7%). Очевидно, наличие высшего образования имеет прогностическое значение, поскольку доля пациентов с высшим образованием оказалась наибольшей (74,5%) среди пациентов с улучшением когнитивных функций (4-я группа) и наименьшей (36,6 и 52,2%) среди пациентов 2-й и 1-й групп с ухудшением когнитивных функций (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов по возрасту, полу и образованию в зависимости от катамнестической оценки

Распределение пациентов в катамнестических группах в зависимости от клинического варианта aMCI показало значимое преобладание пациентов с АПФ в 1-й группе (78,8%) и преобладание пациентов с АМФ во 2-й и 4-й группах, среди пациентов 3-й группы соотношение пациентов с АПФ и АМФ было примерно равным (51,9 и 48,1% соответственно) (табл. 3).

Таблица 3. Распределение пациентов с aMCI в зависимости от клинического варианта

Перед включением в когорту наблюдения всем пациентам была проведена оценка исходных показателей когнитивного функционирования. По данным сравнения этих исходных психометрических показателей, достоверных различий между катамнестическими группами не было (см. табл. 2).

У всех пациентов исходно оценивались также некогнитивные психотические и поведенческие симптомы и такие психопатологические нарушения, как депрессия, тревога, астения (табл. 4).

Таблица 4. Оценка исходного когнитивного статуса пациентов по психометрическим шкалам

Примечание. * — статистически достоверные отличия по сравнению с 4-й группой; ^# — статистически достоверные отличия по сравнению с 3-й группой.

Значимо более высокие оценки по шкале HAMD оказались у пациентов 1-й и 2-й групп (с разной степенью ухудшения) по сравнению с 4-й группой (1,8±1,6/1,7±3,5 и 0,3±0,7 балла соответственно). Оценка по шкале HAM-A также выявила значимые различия между 1-й/2-й и 3-й/4-й группами (1,8±1,4/1,5±3,2 и 0,5±1,2/0,3±0,7 балла соответственно). Анализ показателей по гериатрическому опроснику депрессии (GDS) не обнаружил статистически достоверных различий между группами, однако сохранялась общая тенденция — наибольшие показатели были выявлены у пациентов 1-й группы и наименьшие — 4-й (4,9±2,6 и 4,2±1,9 соответственно). По шкале NPI были исходно установлены значимо более высокие показатели в 1-й группе по сравнению с 4-й (16,8±5,2 и 10,2±4,2 соответственно) (см. табл. 4).

Для оценки значимости симптомов астении использовали субъективную шкалу оценки астении MFI-20, отражающую основные составляющие астенического синдрома, такие как общая астения, физическая астения, психическая астения, пониженная активность и снижение мотивации. Анализ полученных результатов показал достоверное увеличение к началу исследования всех компонентов астении у пациентов 1-й группы по сравнению с аналогичными показателями у пациентов 4-й группы (46,2±7,7 и 12,4±8,2 балла), признаки физической и психической астении были значимо более высокими также у пациентов 2-й группы (32,7±8,7 балла) (см. табл. 4).

Как известно, воспаление развивается в ответ на повреждение или проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, ФНО, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины. Противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, TGF-β и др.) регулируют специфические иммунные реакции и ограничивают развитие воспаления.

По результатам исследования перечисленных ранее исходных иммунологических показателей было установлено статистически достоверное увеличение провоспалительных цитокинов IL-1 (10,3±8,7 пг/мл), IL-6 (27,1±60,4 пг/мл), IL-8 (27,1±60,4 пг/мл), а также уровня TNF-α (22,1±63,7 пг/мл) в крови у пациентов с выраженным ухудшением когнитивных функций или переходом в деменцию (1-я группа) (табл. 5).

Таблица 5. Иммунологические показатели групп (пг/мл)

Примечание. * — статистически достоверные по сравнению с 1-й группой; ^# — статистически достоверные отличия по сравнению с 4-й группой.

4-я группа по сравнению с 1-й и 2-й группами отличалась статистически достоверным увеличением показателя противовосплительного цитокина IL-10 (14,2±9,2).

Таким образом, анализ показателей иммунограммы показал статистически значимое увеличение IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α у пациентов с выраженным прогрессированием когнитивного дефицита (1-я группа) по сравнению с остальными группами и, напротив, наибольшее, статистически достоверное увеличение противовоспалительного цитокина — IL-10 у пациентов 4-й группы по сравнению с группами с прогрессированием когнитивных расстройств (1-й и 2-й группами) (см. табл. 5).

aMCI рассматривается как наиболее характерный для додементной стадии течения БА [13, 14]. Изучение на репрезентативном клиническом материале психопатологической структуры и 3-летней динамики синдрома aMCI у лиц пожилого возраста позволило выявить ряд закономерностей.

Клинико-катамнестическое обследование пациентов с aMCI (252 пациента), исходно значимо не различавшихся по показателям когнитивного функционирования, обнаружило, что в течение 3 лет они претерпели различную динамику синдрома aMCI. Оказалось, что в большинстве случаев, а именно в 42,9%, встречался вариант со стабильным состоянием когнитивного функционирования. У 26,6% пациентов в течение 3 лет произошло выраженное прогрессирование когнитивного дефицита (с ухудшением оценки по MoCA на 3 балла и более) или с переходом в деменцию. В относительно небольшой части наблюдений отмечалось минимальное улучшение когнитивных функций (18,7%) и их минимальное ухудшение (11,8%). Распределение пациентов в группах было примерно равным по возрасту и полу. Однако группы с выраженным и минимальным ухудшением когнитивных функций при катамнестической оценке была несколько старше (68,9±10,8 и 68,5±9,9 года соответственно), чем другие группы. А группа с последующим улучшением когнитивных функций оказалась несколько моложе (64,1±10,0 года). Эти различия не были значимыми, однако, возможно, этот факт имеет предположительную значимость для негативной динамики aMCI.

Наличие высшего образования, по-видимому, также может быть прогностически значимо, так как доля пациентов с высшим образованием оказалась наибольшей (74,5%) среди пациентов с улучшением когнитивных функций.

Прогностическую значимость имеет и клинический тип aMCI, так, среди пациентов с выраженным ухудшением или переходом в деменцию преобладали лица с исходным АПФ вариантом (78,8%), а среди пациентов с улучшением когнитивных функций — с АМФ вариантом (53,2%). Среди пациентов со стабильным состоянием соотношение пациентов с АПФ и АМФ оказалось примерно равным (51,9 и 48,1% соответственно).

Оценка первичного когнитивного статуса не выявила статистически достоверных различий в катамнестических группах. Однако присутствие некогнитивных симптомов при включении в исследование обнаружило статистически значимую связь более высоких оценок по шкале NPI с выраженным прогрессированием когнитивного дефицита или переходом в течение 3 лет в деменцию по сравнению с 4-й группой, у которой за этот перед наступило улучшение когнитивных функций (16,8±5,2 и 10,2±4,2 балла соответственно). Наличие симптомов субдепрессии и тревоги при первичном обследовании пациентов также статистически достоверно коррелирует с выраженным и минимальным ухудшением при катамнестической оценке. У этих лиц исходно были определены значимо более высокие оценки по шкале HAMD по сравнению с пациентами с последующим улучшением когнитивных функций (1,8±1,6/1,7±3,5 и 0,3±0,7 балла соответственно). Оценка тревоги HAM-A также выявила значимые различия между пациентами с ухудшением когнитивного функционирования и пациентами со стабильным состоянием или с улучшением когнитивных функций при катамнестическом обследовании (1,8±1,4/1,5±3,2 и 0,5±1,2/0,3±0,7 балла соответственно).

Оценка исходного уровня астении по шкале MFI-20 показала значимую корреляцию между более высокими показателями всех компонентов астении и выраженным ухудшением или переходом в деменцию по сравнению с показателями у пациентов с выраженным улучшением (46,2±7,7 и 12,4±8,2 балла).

Таким образом, наличие в структуре синдрома aMCI симптомов астении, депрессии, тревоги или поведенческих расстройств свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения aMCI к окончанию 3-летнего периода наблюдения. Возможно, кроме того, предположение о том, что наличие некогнитивных симптомов, особенно депрессии и тревоги, может быть и триггерным механизмом в более быстром развитии БА.

Оценка иммунного профиля у пациентов с aMCI позволила выявить клинико-биологические корреляции между 3-летней динамикой когнитивного функционирования и исходными иммунологическими характеристиками.

О роли воспалительного процесса в ЦНС у пациентов с aMCI и деменцией сообщали многие исследователи. Известно, что одним из основных ранних патогенетических событий при БА является развитие нейровоспаления. Эффектором повреждения и воспаления является реакция клеток микроглии на агрегаты бета-амилоида, сопровождающаяся локальным окислительным стрессом и эксайтотоксичностью с секрецией цитокинов и других воспалительных белков. Показано, что наличие хронического системного воспаления повышает риск развития БА в 1,5—1,8 раза [15, 16]. Кроме того, и периферически синтезированные цитокины, и другие медиаторы воспаления могут воздействовать на ЦНС, по крайней мере, тремя различными способами: путем проникновения цитокинов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) за счет механизмов активного транспорта, изменения активности афферентных механизмов автономной нервной системы при воздействии на окончания блуждающего нерва и модуляции секреции медиаторов иммунной системы эндотелиоцитами ГЭБ при воздействии цитокинов периферического кровотока [17, 18].

Проведенное изучение ряда исходных иммунологических характеристик пациентов позволило выявить их высокую вариабельность в группах с различным течением aMCI на протяжении 3-летнего периода наблюдения.

Анализ полученных результатов иммунологического исследования показал наличие статистически достоверного увеличения провоспалительных цитокинов: IL-1 (10,3±8,7 пг/мл), IL-6 (27,1±60,4 пг/мл), IL-8 (27,1±60,4 пг/мл) в периферической крови у пациентов с последующим выраженным прогрессированием когнитивного дефицита или переходом в деменцию за период катамнеза по сравнению с пациентами, у которых в течение 3 лет когнитивное функционирование минимально ухудшилось, оставалось стабильным или улучшилось.

Особое место в развитии воспаления занимает макрофагальный белок острой фазы TNF-α. Он является одним из ключевых белков нейровоспаления и повреждения нейронов. После взаимодействия с рецепторами на мембране клеток TNF-α может активировать каскад воспалительных реакций и вызывать апоптоз клеток-мишеней. Известно, что β-амилоид индуцирует апоптоз нейронов с участием рецептора TNF-α [19]. Кроме того, TNF-α может повышать синтез β-амилоида, снижать его клиренс, увеличивать эксайтотоксичность глутамата и гиперфосфорилирование тау-белка [20, 21]. В одном из исследований было показано, что TNF-α также обладает способностью к стимуляции продукции перекисного окисления и свободно-радикальных процессов [22]. По данным настоящего исследования, исходный уровень TNF-α оказался статистически достоверно повышен в крови пациентов с последующим выраженным прогрессированием когнитивного дефицита или переходом в деменцию (22,1±63,7 пг/мл) по сравнению с пациентами, у которых в течение 3 лет наблюдалось стабильное состояние или улучшение когнитивного функционирования.

В отличие от активизации процессов нейровоспаления в группе пациентов с выраженным прогрессированием когнитивного дефицита в катамнестической группе пациентов с улучшением когнитивных функций, напротив, исходно выявлялось статистически достоверное увеличение показателя противовосплительного цитокина IL-10 в крови (соответственно 14,2±9,2 пг/мл).

Таким образом, у большинства больных с явным прогрессированием синдрома aMCI исходно выявлялось повышение уровня маркеров системного воспаления (провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), что может отражать уровень системного воспаления или функциональную недостаточность противовоспалительных механизмов. В свою очередь группа пациентов с последующим улучшением когнитивного функционирования, наоборот, отличалась исходно повышением уровня противовоспалительного потенциала системы интерлейкинов (IL-10).

Проведенное проспективное исследование когорты пожилых пациентов с aMCI показало, что наличие хронического низкоуровневого системного воспалительного ответа прогнозирует прогрессирование когнитивного дефицита или переход в деменцию на протяжении ближайших 3 лет. Повышение уровней провоспалительных цитокинов у больных с aMCI может иметь важное прогностическое значение. Полученные результаты в целом согласуются с данными литературы, свидетельствующими о повышении уровня маркеров системного воспаления при MCI [8, 9, 12, 23, 24]. К прогностически неблагоприятным клиническим факторам могут быть отнесены следующие характеристики синдрома aMCI: АПФ тип синдрома и присутствие в его структуре психопатологических расстройств (депрессия, тревога, астения, поведенческие нарушения). Указание на прогностическую значимость этих психопатологических расстройств имеются в работах Я.Б. Федоровой, выполненных по результатам 2-летнего катамнеза небольшой группы пациентов с aMCI [25, 26].

Выполненное исследование позволило получить новые данные о наличии признаков системного воспаления и иммунных нарушений у значительной части пожилых пациентов с синдром aMCI и их связи с клиническим течением этого синдрома. Они свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этой области, в частности о необходимости создания алгоритма додементной диагностики БА с использованием иммунных показателей и разработки методов коррекции выявленных нарушений иммунного статуса у пациентов с когнитивными расстройствами, не достигающими уровня деменции, с помощью которых можно предположительно воспрепятствовать прогрессированию нейродегенерации на ее начальном этапе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.