Уникальность прионных заболеваний человека состоит в особенностях их патогенеза, способа распространения и патоморфологии. У людей они характеризуются длительным инкубационным периодом, быстрым и драматическим клиническим течением с неизбежным летальным исходом. Спорадическая форма болезни Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ) является наиболее распространенной. Мутации в кодирующей области гена прионного белка выявляются в 10—15% случаев. Известные трансмиссивные случаи носят ятрогенный характер (чаще всего при использовании трансплантанта твердой мозговой оболочки в нейрохирургии, а также зоонозного происхождения (вариант БКЯ и куру) [1, 2].

Семейные/генетические прионные заболевания являются аутосомно-доминантными нейродегенеративными заболеваниями, связанными с мутациями в гене прионного белка (PrP). Они классифицируются в соответствии с изменениями в гене прионного белка (PRNP) или в соответствии с фенотипами (БКЯ, синдром Герстманна—Штраусслера—Шейнкера или фатальная семейная инсомния) [3].

Последовательность 254 аминокислот прионного белка человека кодируется геном, который расположен на коротком плече хромосомы 20. Она состоит из двух экзонов и интронов. Вся часть гена, кодирующая белок, расположена в экзоне 2. Существует высокая степень гомологии между последовательностями PrP у человека и других млекопитающих (у приматов 93—99%, у грызунов 91—92%). На сегодняшний день выявлено более 20 точечных мутаций и вставок, связанных с наследованными прионными заболеваниями. Точечные мутации обнаруживаются в центральной и в С-терминальной частях PrP. В других семьях один из аллелей PRNP имеет расширенную кодирующую область, и синтезированные молекулы PrP содержат вставки различной длины (кратные октапептиду) в N-концевой части [4].

Кроме мутаций описаны несколько вариантов полиморфизма. С патогенетической точки зрения, наиболее важным является полиморфизм метионин/валин в кодоне 129. Гомозиготность по кодону 129 рассматривается как фактор риска спорадической БКЯ и влияет на время инкубации в приобретенных случаях [5].

Клинические и патоморфологические фенотипы генетических прионных заболеваний весьма разнообразны. Некоторые мутации ассоциируются с характерными клиническими признаками: у 80% больных с синдромом Герстманна—Штраусслера—Шейнкера найдены замены пролина на лейцин в кодоне 102 (P102L). Клинический фенотип в этих случаях характеризуется медленно прогрессирующей атаксией в конечностях и туловище, снижением когнитивных функций на более поздних стадиях. Как правило, патоморфологи выявляют многоочаговые амилоидные скопления в мозжечке, которые иммунореактивны в отношении PrP [6].

Фатальная семейная инсомния вызвана мутацией в кодоне 178 с заменой аспартата на аспарагин в сочетании с метионином, кодируемым в кодоне 129 (D178−129M). Вегетативные нарушения и полная дезорганизация картины сна являются характерными признаками ранней стадии болезни. Эндокринные нарушения включают повышение уровня катехоламинов и кортизола в крови и расстройство их циркадного ритма. По мере развития болезни присоединяются атаксия, снижение когнитивных функций и экстрапирамидный синдром, что может напоминать спорадическую БКЯ. Гистопатологические изменения характеризуются утратой нейронов и астроглиозом в медиальных и передних ядрах таламуса, а также в нижних оливах. Неокортекс только локально вовлечен в случаях с длительным течением болезни [7].

Некоторые семейные случаи БКЯ, в частности вызванные мутацией в кодоне 200 с заменой глутамата лизином (E200K) клинически напоминают спорадическую форму БКЯ, в том числе по возрасту начала и течению заболевания, патоморфологическим изменениям. Клиническая картина бывает представлена быстро прогрессирующей деменцией, миоклонусом, мозжечковой атаксией, ригидностью, а в течение нескольких недель развивается акинетический мутизм [8].

Генетические прионные заболевания клинически проявляются в зрелом или пожилом возрасте. Пациенты в целом моложе, чем при спорадической форме, однако возраст начала болезни варьирует. Так, при спорадической БКЯ у пациентов с мутацией E200K первые симптомы возникают в среднем в возрасте 62 лет, а болезнь, как правило, скоротечна (5 мес). Пациенты с фатальной семейной инсомнией значительно моложе (средний возраст начала — 50 лет), с более длительным течением болезни (12—22 мес). Синдром Герстманна—Штраусслера—Шейнкера проявляется на пятом десятилетии и в последующем может протекать до 5 лет [9]. Корреляции между генотипом и фенотипом при конкретных мутациях не всегда устанавливаются. Клинические проявления, морфологические изменения и длительность заболевания могут значительно расходится даже в пределах одной семьи.

Наиболее очевидным признаком болезни является постепенное нарушение когнитивных функций, в частности снижение памяти в течение нескольких недель. Это заболевание связано с быстрым прогрессированием и короткой продолжительностью жизни. При другом фенотипе заболевания у пациентов сначала развивается мозжечковая атаксия, затем деменция, миоклонус и другие нарушения. В некоторых случаях начало заболевания характеризуется исключительно неврологическим дефицитом в виде корковых нарушений зрения, экстрапирамидных нарушений или миоклонуса. Помимо быстро прогрессирующей деменции миоклонус (непроизвольное подергивание мышц без потери сознания) является наиболее частым неврологическим признаком, который может быть вызван громким шумом или тактильным раздражением. После продромальной фазы заболевания в течение нескольких недель на фоне таких неспецифических нарушений, как депрессия, поведенческие изменения или нарушения сна, первыми признаками развития органического процесса становятся когнитивные нарушения и мозжечковая атаксия. На развернутой стадии болезни появляются пирамидные и экстрапирамидные нарушения, которые сопровождаются миоклонусом. На последнем этапе заболевания больные прикованы к постели и умирают при явлениях акинетического мутизма [10—12].

Хотя деменция и очаговые неврологические симптомы рассматриваются как наиболее типичные признаки прионных заболеваний, тем не менее психические расстройства встречаются также часто. Более чем в 2/3 случаев родственники сообщают о таких психических симптомах, как депрессия, апатия, поведенческие нарушения, расстройства сна, а также паранойя, зрительные и слуховые галлюцинации. Из-за быстрого прогрессирования заболевания эти проявления изучены недостаточно [13, 14].

Среди неврологических симптомов наиболее типичными для БКЯ считаются миоклонус, ригидность и атаксия. У пациентов с миоклонусом особенно часто подозревают БКЯ, хотя частота этого симптома, вероятно, завышена. Тем не менее тщательное исследование двигательных расстройств у пациентов с деменцией может помочь отличить БКЯ от других нейродегенеративных состояний. Мозжечковая атаксия более типична для БКЯ, чем для болезни Альцгеймера (БА) или деменции с тельцами Леви (ДТЛ). Гипокинезия более характерна для ДТЛ или БА, чем для БКЯ. У пациентов с атаксией без гипокинезии наиболее вероятным диагнозом является БКЯ [12, 15—17].

P. Parchi и соавт. [18] описали влияние генотипа на течение спорадической формы БКЯ. Полиморфизм в кодоне 129 гена PrP и тип патологического PrP в мозге (тип 1 или тип 2) определяют течение болезни, распределение патологического процесса в мозге и особенности клинической картины.

Наиболее частые фенотипы спорадической БКЯ обозначаются как ММ1/MV1, VV2 и МV2. MM-1/MV-1 — наиболее распространенный фенотип со сравнительно короткой продолжительностью заболевания и пиком заболеваемости на седьмом десятилетии жизни. Чаще всего начало заболевания характеризуется корковыми нарушениями зрения (41%) и быстро прогрессирующей деменцией, которая более чем у 2/3 пациентов присутствует в начале заболевания, в то время как атаксия выявляется редко. Также наблюдаются выраженные пирамидные и экстрапирамидные нарушения, а миоклонус выражен на протяжении всего периода заболевания [19].

Пациенты с фенотипом VV-2 моложе (медиана 62 года), длительность заболевания больше (в среднем 8 мес). Прогрессирующая атаксия часто является первым клиническим признаком, в то время как зрительные симптомы встречаются реже в начале заболевания и обычно бывают представлены нечеткостью зрения или диплопией. Деменция редко наблюдается на начальной стадии, но со временем развивается у всех пациентов. Патологоанатомическое исследование, как правило, показывает преимущественное вовлечение мозжечка, ствола мозга и спонгиозные изменения в глубоких слоях коры головного мозга [20].

Фенотип MV-2 встречается наиболее часто. Продолжительность заболевания — в среднем около 17 мес. Деменция является первым клиническим признаком примерно в половине случаев. Тем не менее заболевание может также начаться с атаксии или экстрапирамидных симптомов. При патолого-анатомическом исследовании выявляются так называемые бляшки куру. Патологический процесс захватывает кору головного мозга, базальные ганглии, таламус и мозжечок [21].

Фенотипы БКЯ различаются не только по клинической картине и патоморфологии, но и по чувствительности параклинических диагностических тестов. Типичные изменения на ЭЭГ наиболее часто возникают у пациентов с фенотипом ММ-1/MV-1. Обнаружение белка 14−3-3 может быть использовано для диагностики пациентов с фенотипом VV-2, а также фенотипом ММ1/MV1 (чувствительность 95%). Пациенты с фенотипом VV-2 не имеют типичных изменений на ЭЭГ. Клинический диагноз больных с фенотипом MV-2 особенно труден, и не только из-за длительности заболевания. В этом случае не наблюдается типичных изменений на ЭЭГ, а чувствительность обнаружения белка 14−3-3 в ЦСЖ низка. Однако МРТ помогает улучшить диагностику данного фенотипа, так как выявляет гиперинтенсивность базальных ганглиев почти у всех пациентов [22, 23].

Наиболее типичными для спорадической БКЯ являются периодические комплексы острых волн (КОВ) на ЭЭГ. Очевидным преимуществом ЭЭГ является то, что это исследование широко доступно, неинвазивно и может выполняться неоднократно. В начале заболевания на ЭЭГ наблюдаются только неспецифические изменения, такие как фоновое замедление α-активности. По мере прогрессирования заболевания эпизодически появляются медленные периодические комплексы, позже формируется типичный периодический паттерн. КОВ могут быть спровоцированы звуковыми или тактильными стимулами. Типичные периодические паттерны выявляются в 60—70% случаев после 12 нед, но могут наблюдаться уже через 3 нед после начала заболевания. Они могут исчезать на поздних стадиях болезни, когда нередко регистрируется изолиния [24, 25]. Предложены ЭЭГ-критерии, в соответствии с которыми КОВ обнаруживаются у 2/3 больных БКЯ на промежуточных и поздних стадиях заболевания (чувствительность 64%). Чувствительность ЭЭГ повышается при многократном выполнении.

КОВ часто наблюдаются у пациентов с молекулярным фенотипом M1/MV1. Они редко встречаются при ятрогенной БКЯ. По данным литературы, при «вариантной» БКЯ они обычно отсутствуют и появляются лишь на очень поздних стадиях болезни. При генетических прионных заболеваниях (например, при фатальной семейной инсомнии и синдроме Герстманна—Штраусслера—Шейнкера) изменения на ЭЭГ являются неспецифическими. Но КОВ наблюдаются у пациентов с мутациями в кодонах 200 и 210 с той же частотой, что и при спорадической форме БКЯ.

Следует учитывать, что КОВ могут выявляться при широком спектре заболеваний — подостром склерозирующем панэнцефалите, интоксикации литием и миансерином, печеночной энцефалопатии, гипераммониемии, гипогликемии, абсцессе мозга, электролитных нарушениях, лимфоме мозга, БА и ДТЛ.

Рутинные тесты. Стандартное исследование ЦСЖ имеет чрезвычайно важное значение в дифференциальной диагностике быстро прогрессирующей деменции. Основная цель заключается в выявлении потенциально курабельных состояний, таких как воспалительные или аутоиммунные энцефалиты. При БКЯ воспалительные изменения в ЦСЖ обычно не выявляются. В некоторых случаях наблюдается лишь легкий плеоцитоз. В исследованиях A. Green и соавт. [26, 27] только у одного пациента было обнаружено больше 10 клеток/мкл (всего 20 клеток/мкл). Уровень белка более 0,6 г/л был выявлен у 44 из 438 пациентов со спорадической формой БКЯ, причем ни в одном случае он не был выше 1 г/л.

Специфические биомаркеры в ЦСЖ. Белок 14−3-3 имеет высокую чувствительность в диагностике спорадической формы БКЯ (до 95%). При БКЯ оказался повышенным и уровень других белков: нейрональных (нейроспецифическая энолаза — НСЭ, тау и фосфорилированный тау), астроцитарных (S100B), простагландинов и интерлейкинов [28—31]. Уровень Aß1−42 снижался у пациентов с БКЯ аналогично другим формам деменции. Ни один из этих маркеров не является специфичным для БКЯ. Считается, что они отражают повреждение нейронов и/или астроцитарный глиоз (например, S100B), которые могут наблюдаться вследствие любого острого повреждения нервной системы, и поэтому могут быть повышены в ЦСЖ у пациентов с энцефалитом, паранеопластическим заболеванием, инсультом и эпилепсией. Такие состояния должны быть исключены, и в данном случае белки ЦСЖ используются в качестве вспомогательных тестов, поддерживающих клинический диагноз [32].

Наибольшей чувствительностью и специфичностью в дифференциальной диагностике быстро прогрессирующей деменции обладают белки 14−3-3, тау, НСЭ и S100B. Наличие белка 14−3-3 в ЦСЖ определяется с помощью полуколичественного анализа вестерн-блоттинга. Другие биомаркеры определяются количественно с помощью иммуноферментного анализа ELISA [26, 27, 33].

Чувствительность теста на белок 14−3-3 (и другие тесты) варьирует в зависимости от подтипа БКЯ. Наибольшую чувствительность тест обнаруживает в диагностике спорадической формы БКЯ. Более низкая чувствительность выявляется в отношении ятрогенных и генетических форм БКЯ. Только у 40% пациентов с вариантной БКЯ тест на белок 14−3-3 был положительным. Все пациенты с синдромом Герстманна—Штраусслера—Шейнкера имели отрицательный результат, только у 2 пациентов с фатальной семейной инсомнией тест на белок 14−3-3 был положительным [23, 34—37]. Ложноположительные результаты теста на белок 14−3-3 могут быть вызваны его высвобождением в ЦСЖ из поврежденных нейронов, а также из лейкоцитов при кровоизлияниях или плеоцитозе [38—41].

Некоторые наблюдения указывают на увеличение уровня белка 14−3-3 по мере развития болезни и его снижение на поздних ее стадиях. По данным различных исследований, максимальная чувствительность теста отмечалась в середине заболевания или в его терминальной стадии. Тем не менее этот вопрос не изучался систематически, поскольку повторный анализ ЦСЖ выполняется редко. Повторное проведение люмбальной пункции может быть целесообразно у пациентов с атипичной формой или ранним началом и при медленном развитии заболевания. Повторное исследование ЦСЖ у 66 пациентов показало увеличение чувствительности тестов для всех маркеров [42—47].

Наиболее полные исследования проведены при генетических формах БКЯ с мутациями E200K и V210I и при синдроме Герстманна—Штраусслера—Шейнкера. Результаты показывают, что чувствительность тестов, в частности на белок 14−3-3, различается для разных генетических мутаций. В диагностике генетической формы БКЯ она сходна с таковой при спорадической форме БКЯ, но существенно ниже при синдроме Герстманна—Штраусслера—Шейнкера. Почти у всех пациентов с фатальной семейной инсомнией зарегистрированы отрицательные результаты для белка 14−3-3 [48—50].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) играет важную роль в диагностике БКЯ с конца 80-х годов. В 1988 г. гиперинтенсивность сигнала от базальных ганглиев на Т2-взвешенных изображениях была впервые описана как характерный признак у больных со спорадической формой БКЯ. С появлением более чувствительных режимов МРТ, таких как FLAIR и DWI, у пациентов со спорадической формой БКЯ дополнительно описано усиление сигнала от коры, которое наблюдалось даже чаще, чем гиперинтенсивность сигнала от базальных ганглиев. Кроме повышения сигнала от коры и базальных ганглиев отмечалось также усиление сигнала от гиппокампа, таламуса, мозжечка и структур среднего мозга. В недавнем исследовании у 94% из 40 пациентов с достоверным или вероятным диагнозом БКЯ при МРТ наблюдалась гиперинтенсивность сигнала от корковых и подкорковых структур (стриатума и/или таламуса), при этом в 24% случаев изменения были только в коре головного мозга. В режиме DWI изолированное изменение сигнала от коры встречалось в 42% случаев [51—53]. Кроме того, в данном режиме лучше регистрируется изменение сигнала на ранней стадии болезни. Чувствительность изменений в режиме DWI достигает 90% [54—57]. Корковые зоны чаще всего вовлекаются в области лобных и теменных (89%), реже височных (72%) и затылочных (61%) долей. Изолированные изменения в базальных ганглиях встречались редко. Только у 4 (7%) пациентов не было никаких отклонений, кроме атрофии коры [53, 58]. Изолированную гиперинтенсивность сигнала от коры можно считать диагностическим признаком, если выявляется не менее чем в 3 областях, а также в отсутствие признаков воспалительных заболеваний или инсульта. Изменение сигнала усиливается и становится более распространенным при прогрессировании болезни. Режим T2 менее чувствителен для обнаружения ранних изменений, чем DWI. Изменения частично исчезают на терминальной стадии [59—61].

У пациентов с фенотипом MV2 выявлена высокая частота изменений сигнала от таламуса. Высокая интенсивность сигнала от гиппокампа патогномонична для фенотипа VV1. Были проанализированы изменения сигнала на МРТ по отношению к подтипам молекулярных болезней при спорадической БКЯ. При фенотипе ММ1 изменения чаще всего выявлялись со стороны лобных и теменных долей, а также базальных ганглиев. При фенотипе ММ2 сигнал был усилен главным образом со стороны височных областей и гиппокампа, базальные ганглии были затронуты в меньшей степени. При фенотипе MV2 было наиболее типичны со стороны таламуса, базальных ганглиев, но кора вовлекалась в меньшей степени, чем при MV1. При VV2 были наиболее вовлечены поясная извилина и базальные ганглии. Наоборот, при VV1 наиболее часто повышение сигнала наблюдалось от лимбической системы, но без гиперинтенсивности базальных ганглиев. Таким образом, МРТ дает подсказку о молекулярном подтипе заболевания, особенно если известен кодон гена 129 [62—67].

Адаптация систем амплификации in vitro для обнаружения агрегированного прионного белка скрепи в человеческой ЦСЖ позволила усовершенствовать прижизненную диагностику прионных заболеваний. Колебания, индуцирующие конверсию, в режиме реального времени (RTQuIC) позволяют амплифицировать небольшие количества PrP в ЦСЖ, взятой у человека (метод сравним с ПЦР для белков). Преобразованный и агрегированный PrP можно изучать в реальном времени с помощью анализа флюоресцентного красителя с использованием флюоресцентного индикатора. Метод демонстрирует специфичность 99% и чувствительность 85% [68].

В соответствии с диагностическими критериями, для подтверждения диагноза требуется также изучение ткани мозга взятой при аутопсии либо при биопсии.

Обнаружение аномальной конформации PrP является одним из условий для постановки диагноза. Клиническая картина является основой для диагностики вероятной спорадической БКЯ. Несколько лет назад набор диагностических критериев, включая ЭЭГ в качестве дополнительного диагностического теста, был расширен за счет белка 14−3-3. Недавние МРТ-исследования, описанные выше, показали, что режимы FLAIR и DWI особенно информативны для ранней диагностики БКЯ. Самые информативные нейровизуализационные данные включают гиперинтенсивность сигнала от базальных ганглиев, которая отнесена к критериям вероятной БКЯ. Дальнейшие исследования необходимы для уточнения диагностической значимости гиперинтенсивности сигнала от коры. Определение атаксии и пирамидных/экстрапирамидных симптомов, как правило, не является предметом обсуждения, в то время как определение некоторых других типичных симптомов БКЯ иногда приводит к диагностическим трудностям. В этом отношении можно выделить следующие аспекты: миоклонус может определяться как одиночные или повторяющиеся, короткие, быстрые, аритмичные, резкие, асинергичные, непроизвольные сокращения с участием отдельных участков мышц, отдельных мышц или групп мышц; в отличие от фокальных эпилептических приступов, мышечные сокращения неритмичны; в отличие от элементарных зрительных феноменов (мигание, вспышки света, фотопсия), зрительные галлюцинации при БКЯ представляют собой сложные явления и вряд ли возникают с участием затылочной зрительной коры; акинетический мутизм определяется как отсутствие почти всех двигательных функций, включая речь, жесты и выражение лица; в отличие от апалического синдрома присутствует зрительная фиксация [61].

Двумя ранними признаками вариантной БКЯ являются нарушение чувствительности и психические расстройства. Многие больные жалуются на боли в конечностях и суставах или болезненную дизестезию. Большинство пациентов находятся в депрессии и апатии в начальной стадии заболевания. У некоторых пациентов первоначально подозревают психические заболевания, такие как психоз или шизофрения. Стадия заболевания с психическими симптомами без неврологических проявлений длится в течение нескольких месяцев. У некоторых пациентов могут быть легкие когнитивные нарушения или нарушения ходьбы, но явные признаки когнитивного снижения выявляются в среднем через 5 мес после начала заболевания. Первые неврологические симптомы, такие как атаксия или непроизвольные движения, как правило, наблюдаются через 6—7 мес после дебюта болезни. После появления первых неврологических симптомов болезнь быстро прогрессирует. Через 9 мес, как правило, развиваются миоклонус или хореический гиперкинез. Через год у пациентов развивается акинетический мутизм. В отличие от спорадической БКЯ длительность заболевания вариантной формой (в среднем 14 мес) почти в два раза дольше. Вариантная форма БКЯ встречается в основном у молодых пациентов (средний возраст начала заболевания — 29 лет). Первые случаи вариантной БКЯ описаны у 80-летних пациентов.

Выраженные изменения интенсивности сигнала наблюдаются от задней подушки таламуса в 71% случаев вариантной БКЯ на Т2-взвешенных изображениях и в 100% случаев в режиме FLAIR [66].

Дифференциальный диагноз БКЯ может проводиться с БА, ДТЛ, сосудистой деменцией, прогрессирующим энцефалитом с ригидностью и миоклонусом, васкулитом, лимфомой, паранеопластическим энцефалитом [69].

Так как типичная клиническая картина БКЯ характеризуется быстрым развитием неврологических нарушений, спектр дифференциальных заболеваний включает некоторые потенциально обратимые заболевания, такие как стероидчувствительный энцефалит, связанный с аутоиммунным тиреоидитом (SREAT), также известный как энцефалопатия Хашимото, церебральный васкулит или аутоиммунный и паранеопластический энцефалит [70, 71].