Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-вол­но­вой активностью во сне: обзор литературы

Авторы:
  • Е. Д. Белоусова
    Отдел психоневрологии и эпилептологии ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии" Минздрава России, Москва
  • A. Ю. Ермаков
    Отдел психоневрологии и эпилептологии ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии" Минздрава России, Москва
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(4): 52-58
Просмотрено: 489 Скачано: 232

Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне (эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна, или энцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна) является частично обратимой возрастзависимой эпилептической энцефалопатией, для которой характерна триада симптомов: продолженная спайк-волновая активность во сне (электрический эпилептический статус в фазу медленного сна), судороги и нейропсихологические нарушения [1, 2].

Терминология и спорные вопросы классификации

Большинство исследователей считают, что понятия «электрический эпилептический статус в фазу медленного сна» - ESES - от англ. electrical status epilepticus in sleep) и «продолженная спайк-волновая активность во сне» (CSWS - от англ. continuous spikes and waves during sleep) являются синонимами. Некоторые авторы считают, что понятие «электрический эпилептический статус в фазу медленного сна» отражает только изменения на ЭЭГ, а «продолженная спайк-волновая активность во сне» представляет собой не только аномалии ЭЭГ, но и нейропсихологические нарушения [2]. В литературе, посвященной данному вопросу, фигурируют обе точкой зрения.

В 2009 г. Комиссия по классификации и терминологии в области эпилепсии предложила включить в эпилептическую энцефалопатию с продолженной спайк-волновой активностью во сне (CSWS) синдром Ландау-Клеффнера [3]. Эту точку зрения поддерживает и сам первооткрыватель электрического эпилептического статуса во сне С.А. Tassinari. Он считает, что синдром Ландау-Клеффнера является клиническим вариантом ESES, а разные варианты нейропсихологических нарушений обусловлены разной локализацией эпилептического фокуса (при синдроме Ландау-Клефнера - преимущественной локализацией эпилептиформной активности в височной доле, при ESES - преимущественно лобнодолевой локализацией) [4]. Нам представляется, что это не совсем точно. Хорошо известно, что существуют пациенты с синдромом Ландау-Клеффнера, не имеющие судорог или явлений CSWS. Кроме того, самым ярким клиническим проявлением синдрома Ландау-Клеффнера является то, что ребенок перестает понимать обращенную к нему речь (вербальная агнозия), и только потом, по мере течения болезни, может нарушаться экспрессивная речь.

У детей с энцефалопатией с CSWS, как правило, в первую очередь страдает именно экспрессивная речь при относительно сохранном ее понимании. Необходимы дальнейшие наблюдения и исследования для того, чтобы понять насколько эпилептическая энцефалопатия с CSWS и синдром Ландау-Клеффнера являются самостоятельными эпилептическими синдромами, или все-таки они являются частями одного и того же континуума [1, 2]. По всей видимости, то же самое касается и такого редкого эпилептического синдрома, как атипичная доброкачественная эпилепсия детства (или синдром псевдо-Леннокса), клинические и энцефалографические характеристики которой сходны с таковыми при эпилептической энцефалопатии с продолженной спайк-волновой активностью во сне.

История описания эпилептической энцефалопатии с CSWS подробно представлена в литературе [1, 5].

Распространенность

Точных данных о распространенности эпилептической энцефалопатии с CSWS нет. Считается, что частота синдрома в эпилептологических клиниках составляет 0,5% всех случаев эпилепсии у детей [2]. Пациенты с эпилептической энцефалопатией с CSWS составляют 1-2%, проходящих нейрохирургическое вмешательство по поводу резистентной эпилепсии [2]. Возможно, что преобладают мальчики (62%) - [1, 2]. Данный синдром возникает у детей, хотя имеются отдельные крайне редкие описания его у взрослых [6].

Этиология синдрома

До сих пор считается недостаточно изученной. Можно выделить две основные группы причин - ранние по срокам развития повреждения головного мозга и генетические причины. Примерно у одной ⅓ пациентов обнаруживаются изменения на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга - локальная или диффузная атрофия коры, порэнцефалии, различные кортикальные мальформации. Подчеркивается, что значительная часть пациентов имеет перинатальные поражения сосудистого происхождения [2]. В отдельных работах подчеркивается значение перинатального поражения таламуса [2].

Генетические факторы мало изучены. Семейная отягощенность по судорогам, включая фебрильные, отмечается у 10-15% пациентов [2]. У отдельных больных с данной эпилептической энцефалопатией описаны вариации повторов копий генов и мутации, имеющие различную локализацию (дупликация Xp11.22-p11.23, микроделеция 8q12.2q13 и др.) [2]. Хорошо известна и подробно описана эволюция эпилептической энцефалопатии с CSWS из доброкачественных фокальных эпилепсий детства (преимущественно из доброкачественной фокальной эпилепсии с центротемпоральными спайками, редко - из доброкачественной затылочной эпилепсии с ранним началом). К факторам риска развития CSWS при роландической эпилепсии относятся раннее начало эпилепсии (до 4 лет), отсутствие позитивного эффекта от назначения противоэпилептических препаратов и наличие мультифокальных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ [7]. Именно поэтому при появлении новых типов приступов, поведенческих, познавательных или речевых нарушениях, а также частых синхронизированных эпилептиформных разрядах детям с доброкачественной фокальной эпилепсией детства показано проведение ЭЭГ сна. J. Lemke и соавт. [8] в 2013 г. обнаружили мутацию в гене GRIN2A в 4,9% случаев пациентов с роландической эпилепсией и в 17,6% случаев пациентов с CSWS. Ген GRIN2A кодирует NR2A-cубъ­единицу NMDA-рецепторов. Этиологическую роль генетических факторов в развитии CSWS еще предстоит уточнить.

В исследованиях U. Kramer и соавт. [9] 37% всех случаев эпилептической энцефалопатии с CSWS составляла атипичная эволюция доброкачественных эпилепсий, 17% - эпилепсия при детских церебральных параличах; 17% - гидроцефалия, в 3% - пороки развития головного мозга. Примерно в ⅓ всех случаев не удается выявить структурных дефектов на МРТ головного мозга и предшествующей истории доброкачественных фокальных эпилепсий. В исследованиях И.А. Бучневой [10] соотношение случаев с неизвестной этиологией и симптоматических случаев составляло 35 и 65% соответственно.

Патогенез синдрома

Механизмы развития синдрома также изучены недостаточно. Существует гипотеза о том, что развитие синдрома связано с чрезмерной активностью кортико-таламо-кортикальной системы и с недостаточной функцией ретикулярной формации, сдерживающей эту активность [2]. Синдром развивается в период активного синаптогенеза, аксодендритного ветвления и формирования функциональных систем головного мозга. Предполагается, что эпилептическая активность (CSWS) нарушает этот процесс, возможно, провоцируя развитие неправильно функционирующих синапсов.

В области патогенеза синдрома остается неясным вопрос - почему у одних пациентов (например, с одинаковыми структурными дефектами мозга) развивается CSWS, а у других - нет.

Непосредственный механизм, генерирующий CSWS, - вторичная билатеральная синхронизация. Как известно, вторичная билатеральная синхронизация - энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк-волновых комплексов (реже - медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк-волновой активности, распространенной на оба полушария. Вторичная билатеральная синхронизация является результатом быстрого распространения фокального приступного разряда через мозолистое тело и комиссуру гиппокампа. Интересно, что такие функциональные методы, как МРТ головного мозга и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), у детей с CSWS во время приступа демонстрируют увеличение метаболизма и/или кровотока в эпилептическом фокусе с параллельным его снижением в прилегающих и далеко расположенных отделах головного мозга, т.е. патологический процесс носит достаточно распространенный характер [11].

Клинические проявления

Начало эпилептических приступов обычно приходится на возраст от 2 мес до 12 лет (пик дебюта эпилепсии от 4 до 5 лет). Считается, что у пациентов со структурными изменениями головного мозга эпилепсия начинается раньше - около 2 лет [2]. CSWS развивается через 1-2 года после начала приступов (от 3 до 14 лет) [1].

В течении синдрома выделяют [2] четыре стадии: 1. «Скрытая» стадия - от рождения до начала эпилептических приступов. Психомоторное и речевое развитие ребенка может быть нормальным или характеризоваться легкой задержкой. 2. Продромальная стадия - с начала эпилептических приступов до обнаружения CSWS. Характерны нечастые фокальные (простые или сложные) преимущественно ночные эпилептические приступы, иногда вторично генерализованные, в 40% случаев - ночные гемиклонии. Как правило, у ребенка есть только один, редко два типа приступов. Психоречевое развитие ребенка в этот период не ухудшается. Но уже на этой стадии на ЭЭГ регистрируются мультифокальные эпилептиформные разряды, возможны также бисинхронные генерализованные спайк-волновые разряды. 3. Острая стадия - от развития психоречевого регресса до прекращения приступов. Она наступает через 1-2 года с момента первого эпилептического приступа. Отмечаются увеличение числа приступов, нарушение психического развития; в это же время обнаруживается CSWS на ЭЭГ.

У одного пациента могут наблюдаться как однотипные приступы, так и самые разнообразные, включая гемифациальные, гемиконвульсивные, атонические, вторично-генерализованные тонико-клонические, атипичные абсансы, негативный миоклонус. Тонические приступы (если их наличие доказано на ЭЭГ) не характерны и являются критерием исключения этого синдрома. Их наличие заставляет задуматься о синдроме Леннокса-Гасто. Возможно развитие бессудорожного эпилептического статуса. У 90% пациентов отмечается высокое число приступов (множество в день) [1, 2, 8]. Внезапно развиваются и быстро прогрессируют нейропсихологические нарушения. Их характер определяется преимущественной локализацией эпилептиформной активности. Лобная локализация вызывает когнитивные нарушения и нарушения конструктивной деятельности до развития речевых нарушений. Формируется так называемый лобный тип психики - расторможенность, гиперактивность, агрессивность, раздражительность, черты аутизма, ажитация в сочетании с расстройствами памяти и внимания. Эпилептиформная активность преимущественно височной локализации вызывает прежде всего речевые нарушения, преимущественно экспрессивную афазию (в отличии от вербальной агнозии при синдроме Ландау-Клеффнера). В период активного течения синдрома у пациентов выявляются двигательные расстройства: атаксия, гемипарез, диспраксия. У отдельных пациентов формируется приобретенный эпилептиформный оперкулярный синдром (слюнотечение, дизартрия, слабость мимической мускулатуры и языка).

4. Резидуальная стадия - после исчезновения эпилептических приступов - начинается в сроки от месяцев до 2-7 лет с момента начала приступов и по сути является спонтанной клинико-лабораторной ремиссией синдрома. ЭЭГ постепенно нормализуется, нейропсихологический статус также улучшается, но психоречевое развитие не достигает средней возрастной нормы. Многие дети страдают тяжелыми речевыми нарушениями и умственной отсталостью.

Типичная эволюция синдрома по указанным стадиям у некоторых пациентов может отсутствовать. Иногда у больных нет приступов, но есть поведенческие нарушения, нарушения речи и CSWS. Исследования Н.А. Ермоленко и соавт. [12] показывают, что у значительного числа пациентов (17%) CSWS имелась до начала эпилептических приступов, а приступы появлялись спустя 2-4 года. Правда, в этом исследовании диагноз CSWS ставился, если эпилептиформная активность занимала не менее 30% эпохи записи сна (см. дальше дискуссию по поводу критериев диагноза CSWS) [12]. Кроме того, существуют отдельные пациенты, у которых есть CSWS и эпилептические приступы, но нет поведенческих, речевых и интеллектуальных нарушений.

В такой ситуации не следует безоговорочно верить родителям пациента, а проводить ребенку нейропсихологическое тестирование, которое может выявить неочевидные для родителей нарушения.

Энцефалографическая диагностика синдрома

Межприступная ЭЭГ до развития CSWS характеризуется фокальными или мультифокальными (у ⅔ пациентов) разрядами, чаще лобно-височной или центро-височной локализации, реже - теменно-затылочной локализации. По морфологии они напоминают доброкачественные эпилептиформные разряды детства (ДЭРД). В 80% случаев отмечаются короткие диффузные генерализованные комплексы острая-медленная волна с частотой 1-3 Гц, очень часто с четким фокальным спайком в начале разряда. Во время второй фазы синдрома ЭЭГ бодрствования имеет тот же характер, но изменения более выраженные (эпилептиформные разряды становятся чаще). На ЭЭГ сна развивается продолженная или почти продолженная эпилептиформная активность в виде билатеральных синхронных комплексов острая-медленная волна (по морфологии ДЭРД) с частотой 1,5-2 Гц (иногда 3-4 Гц). Амплитуда разрядов преобладает в передних отделах мозга. C. Tassinari и соавт. [13] так описывали феномен ESES: «Как только пациент засыпает, появляются продолжительные билатеральные диффузные медленные спайки и волны, которые проходят через все стадии медленного сна». Международная противоэпилептическая лига предлагает заменить термин «фаза медленного сна» на термин «фаза NREM-сна» (от англ. non-REM - без быстрых движений глаз).

В предложениях по новой классификации эпилепсии и эпилептических синдромов говорится о том, что CSWS появляется «как только пациент засыпает и продолжается на протяжении всех стадий NREM-сна, прерывается в REM-сон, затем она возобновляется опять» [14]. В REM-фазе (от англ. - с быстрыми движениями глаз) изменения аналогичны ЭЭГ бодрствования. Количественно спайк-волновая активность описывается так называемым спайк-волновым индексом, который рассчитывается как общая сумма всех спайк-волн (мин) умноженная на 100 и деленная затем на продолжительность медленного сна (мин). По классическим представлениям, для того чтобы констатировать наличие ESES/CSWS, спайк-волновый индекс должен составлять не менее 85% NREM-сна. Считается, что значения индекса выше в первом цикле сна (95-100%), чем в последующих (70-80%) [15].

Тем не менее существуют исследования, которые показывают, что более низкие значения спайк-волнового индекса (менее 80%) ассоциированы с нервно-психичеcким регрессом [1, 2, 12]. Поэтому, к сожалению, существуют значительные разночтения по тому, какой конкретно спайк-волновый индекс соответствует продолженной спайк-волновой активности во сне (CSWS или ESES). По данным разных авторов, спайк-волновый индекс при этом синдроме колеблется от 25 до 90%, а некоторые авторы и вовсе ограничиваются фактом «значительной активации разрядов во сне» [15].

Ситуация осложняется тем, что методы подсчета спайк-волнового индекса также варьируют: можно считать индекс в NREM-фазу в течение всего ночного сна, или в каждом цикле NREM-сна, или в первые 30 мин NREM-сна в первый и последний циклы сна, или в NREM-фазу в первом цикле сна и др. Кроме того, существует достаточно широкая вариабельность локализации CSWS [15]. Первоначально ESES описывался как диффузный паттерн. Но в последние годы все чаще стали писать о том, что разряды во сне могут быть асимметричными, унилатеральными или преимущественно фокальными, и это не служит критерием исключения СSWS. Так, C. Tassinari [13] описывает как типичную для ESES ЭЭГ с «диффузным или более менее унилатеральным электрическим эпилептическим статусом».

Такие сложности в определении продолженной спайк-волновой активности вызвали необходимость достижения консенсуса по критериям ее диагностики. В 2009 г. в журнале «Эпилепсия» было напечатано «Руководство по ЭЭГ при энцефалопатии, ассоциированной с ESES/CSWS у детей» [15]. В руководстве говорится о том, что значительная активация разрядов во время NREM-сна (иногда в REM-сон) со спайк-волновым индексом, составляющим не менее 50%, говорит о возможности существования CSWS. Подчеркивается, что эпилептиформная активность на ЭЭГ во время бодрствования и сна может быть фокальной, мультифокальной, унилатеральной, асимметричной или симметричной билатеральной, а также диффузной. Паттерн CSWS может быть продолженным, фрагментированным или периодическим [15]. В руководстве также отмечается, что не только эпилептиформная активность во время бодрствования и сна, но и медленно-волновая активность и нарушения архитектоники сна играют важную роль в развитии клинических симптомов. Нормальные паттерны ЭЭГ сна (сонные веретена, К-комплексы, вертексные спайки) различимы в NREM-фазе только, если CSWS фрагментирована. Для научного изучения CSWS показан 24-часовой видео-ЭЭГ-мониторинг (его можно проводить амбулаторно). Можно записывать полисомнографию. Спайк-волновый индекс лучше оценивать в первый и последний циклы сна. Некоторые исследователи для поиска клинико-энцефалографических корреляций разрабатывают специальные шкалы. Так, Sheltens-de Boer предлагает следующую балльную оценку наличия и степени выраженности CSWS: 0 баллов - отсутствие разрядов; 1 балл - 0-20%, 2 балла - 20-50%, 3 балла - 50-85%, 4 балла - более 85% NREM-сна занято спайк-волновой активностью [15]. В руководстве упоминается о том, что для клинических целей запись видео-ЭЭГ (или просто ЭЭГ при невозможности проведения видео-ЭЭГ-мониторинга) может быть меньше 24 ч - в таком случае пишется ЭЭГ бодрствования и короткого дневного сна после депривации сна [15]. Есть также рекомендация по кратности проведения ЭЭГ на фоне лечения: с научно-исследовательской целью - первый раз через 2 нед, затем через 4 нед; с клинической целью - если есть подозрения на рецидив или сомнения в клинических сдвигах.

Для синдрома характерна спонтанная эволюция паттерна CSWS. Даже если пациент не получает терапии или терапия неэффективна, все равно в течение последующих лет происходит уменьшение активности - разряды становятся короче и реже, более фрагментированными, более заметны нормальные паттерны сна. Могут длительно сохраняться фокальные комплексы острая-медленная волна. Нормализация ЭЭГ происходит через годы - в среднем в возрасте около 9-11 лет, иногда после 15 лет [15].

Лечение энцефалопатии с CSWS

Основной целью лечения синдрома является ликвидация или значительное уменьшение эпилептиформной активности на ЭЭГ. Лечение приступов также важно, но не их наличие определяет неблагоприятный прогноз синдрома [1, 2, 16]. К сожалению, те препараты, которые способны купировать эпилептические приступы, часто малоэффективны в отношении CSWS, а те, которые в данном случае более эффективны, как правило, используются эмпирически (точные их дозы и продолжительность терапии не определены). Двойные слепые исследования по эффективности противоэпилептических препаратов (ПЭП) и гормонов отсутствуют, что связано с относительной редкостью синдрома и с его полиэтиологичностью. Большинство работ по эффективности терапии основано на небольшом количестве наблюдений и носит ретроспективный характер [16]. Тем не менее можно выделить основные принципы терапии [1, 2, 12, 16]:

Не применяются ПЭП, которые могут усилить вторичную билатеральную синхронизацию на ЭЭГ и тем самым вызвать аггравацию течения эпилепсии. К ним относятся карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин.

Как правило, базисным препаратом, особенно на ранних стадиях синдрома (до развития CSWS), является вальпроат. При отсутствии позитивной динамики (не только в отношении приступов, но и в отношении распространенности разрядов на ЭЭГ) оптимальной является комбинация вальпроата и этосуксимида [12, 16]. При этом препараты могут при хорошей переносимости применяться в довольно высоких дозах - до 50-60 мг на кг массы тела в сутки, что выходит за рамки указанной в аннотации максимальной суточной дозы этосуксимида [17]. По данным Н.А. Ермоленко с соавт. [12] применение данной комбинации в суточных дозах ПЭП, не превышающих допустимые, у 29% пациентов приводило к клинико-энцефалографической ремиссии.

Эффективным в отношении CSWS у некоторых пациентов может оказаться такой препарат, как сультиам, но в более высоких, чем обычно применяется, суточных дозах (до 20 мг на кг массы тела[1]) [1, 2, 16].

Из относительно новых ПЭП эффективным может оказаться леветирацетам [1, 2, 12, 16], применяемый обычно как дополнительный (второй) препарат, в суточных дозах 30-60 мг на кг массы тела. Он может оказать воздействие как на эпилептические приступы, так и на электрический эпилептический статус сна даже у тех пациентов, которые оказались резистентны к бензодиазепинам [18, 19].

Перечисленные выше ПЭП и их комбинации не обеспечивают высокой эффективности в лечении CSWS. Поэтому долго задерживаться на каждом этапе терапии не представляется возможным. Более эффективными методами медикаментозного лечения является применение бензодиазепинов и гормонов. Иногда, когда мы сталкиваемся с резким регрессом развития у ребенка (например, с исчезновением или резким ухудшением речи, памяти и внимания), тяжелым течением приступов, необходимо сразу прибегать к гормональной терапии или бензодиазепинам. Довольно часто мы сталкиваемся с пациентами, которые безуспешно попробовали самые разные ПЭП, и тогда бензодиазепины или гормональная терапия назначаются в качестве дополнительного третьего медикамента.

В международной практике для купирования CSWS достаточно широко используются бензодиазепиновые препараты, в частности перорально клобазам в средней суточной дозе 0,5-1 мг на кг веса в сутки либо ректальные формы бензодиазепинов (ректальные формы бензодиазепинов в России недоступны, так же как и основной применяемый бензодиазепин - клобазам). Бензодиазепины стараются назначать коротким курсом в течение 3-4 недель и часто их сочетают с вальпроатом [1, 2, 16]. Как правило, терапия бензодиазепинами хорошо переносится. К сожалению, по нашему собственному опыту, далеко не всегда терапия клобазамом может проводиться таким коротким курсом, многие пациенты при попытке снижения дозы и отмены клобазама дают рецидивирование электрического статуса сна. У некоторых пациентов с CSWS используется клоназепам, но его применение, в отличие от применения клобазама, сопровождается выраженной сонливостью и мышечной гипотонией, поэтому он оказывается эффективным и хорошо переносимым только у отдельных пациентов.

Альтернативой применению бензодиазепинов является гормональная терапия [1, 2, 16], но ее начальные этапы из-за возможных побочных эффектов, на наш взгляд, должны проводиться в стационаре. Оптимальным вариантом является пребывание пациента в дневном стационаре. Гормональная терапия эпилепсий с эпилептическим статусом в фазу медленного сна позволяет добиться ремиссии быстрее, чем при применении обычной противоэпилептической терапии, что может способствовать более быстрому восстановлению когнитивных функций пациентов и сократить число визитов при последующем амбулаторном наблюдении. Было показано, что преднизолон (суточная доза 2-5 мг на кг массы тела), метилпреднизолон (20 мг на кг массы тела в течение 3 дней) и адренокортикотропный гормон (АКТГ в суточной дозе 80 индивидуальных ед.) могут прервать CSWS и улучшить познавательные функции [1, 2, 16]. При достижении эффекта (оценивается по позитивной динамике на ЭЭГ, динамике речи и поведения, а также по уменьшению частоты и степени тяжести приступов) рекомендуется постепенное уменьшение суточной дозы гормонов. Оптимальная продолжительность гормональной терапии не определена, но в целом считается, что она не должна быть менее 6 мес [1, 2]. В последние годы стали описываться достаточно длительные курсы гормонов - до 2 лет, но при такой продолжительной терапии после ликвидации CSWS применяются поддерживающие невысокие дозы [2, 16]. I. Fernandez и соавт. [16] в качестве гормональной терапии назначали гидрокортизон по следуюшей схеме: 5 мг на кг массы тела в сутки 1-й месяц, 4 мг на кг массы тела в сутки - 2-й месяц, 3 мг на кг массы тела в сутки - 3-й месяц и 2 мг на кг массы тела в сутки - последующие 9 мес, затем медленное (в течение 9 мес) уменьшение дозы и отмена через 21 мес лечения [16].

В отделении психоневрологии и эпилептологии Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии в течение нескольких лет проводилась терапия эпилептической энцефалопатии с CSWS препаратом синактен-депо. Синактен-депо (тетракозактид) - АКТГ-подобное средство, состоит из первых 24 аминокислот природного кортикотропина (АКТГ) человека и обладает всеми его фармакологическими свойствами, стимулирует в коре надпочечников с нормальной функцией синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов, а также (в меньшей степени) андрогенов. Мы проводили курс гормональной терапии препаратом синтетического АКТГ (синактен-депо) в дозе от 0,2 мл (начальная доза) до 2 мл или 80 международных ед. (максимальная доза) однократно, 2 раза в неделю. Доза наращивалась по 0,2 мл при каждой инъекции до достижения клинического ответа и купирования эпилептиформной активности на ЭЭГ. Увеличение дозы прекращалось при появлении признаков непереносимости (возбудимость, повышение артериального давления, задержка жидкости). Лечение продолжалось дозой, при которой была достигнута клиническая ремиссия и нормализация ЭЭГ, либо - максимальной достигнутой дозой. После наступления клинической ремиссии или при возникновении нежелательных явлений, требующих снижения дозы, или при достижении дозы 2,0 мл проводилось контрольное исследование ЭЭГ сна. Продолжительность курса гормональной терапии составляла от 2 до 6 мес. Отмена препарата проводилась постепенно, не менее чем за 4 нед. Гормональная терапия осуществлялась на фоне применения ПЭП, как правило, к моменту ее начала пациенты уже получали комбинацию из 2-3 ПЭП. Ответ на гормональную терапию был достаточно быстрым как в отношении феномена CSWS на ЭЭГ, так и в отношении улучшения поведения и когнитивных навыков. Параллельно с улучшениями ЭЭГ становились реже и/или совсем исчезали эпилептические приступы без какого-либо изменения противоэпилептической терапии. У отдельных пациентов применение гормональной терапии позволяло сократить число принимаемых ПЭП. Речь восстанавливалась не у всех пациентов, и нередко ее восстановление носило частичный характер. В основном такая ситуация отмечалась при длительном существовании CSWS (в течение 1-2 лет, иногда и более). По нашим наблюдениям, в случаях длительного существования CSWS даже значительное уменьшение эпилептиформных разрядов при гормональной терапии не приводит к значимым позитивным сдвигам в нейропсихическом развитии детей. Следует всегда помнить о высокой частоте побочных эффектов при проведении гормональной терапии и тщательно наблюдать за их возможным появлением (повышение массы тела, синдром Кушинга, изменения поведения, развития обратимой гипертрофии миокарда у детей раннего возраста и др.).

При рецидивах CSWS рекомендуется повторение гормональной терапии, при этом допускается, что она может растянуться на годы.

У отдельных пациентов с эпилептической энцефалопатией с CSWS может оказаться эффективной кетогенная диета [20] и внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов [16].

Не следует забывать и о такой возможности, как нейрохирургическое вмешательство, особенно у тех пациентов, у которых CSWS обусловлена фокальными дисплазиями коры [16,21].

Прогноз

Эпилептические приступы прекращаются в возрасте от 10 до 15 лет. Прекращение приступов может быть одновременным с исчезновением паттерна CSWS на ЭЭГ, предшествовать этому исчезновению или следовать за ним. Общая продолжительность активного течения приступов варьирует от 4 до 17 лет [1, 2, 22]. Спонтанная эволюция нейропсихологических нарушений происходит после 10 лет. Степень выраженности нервно-психических нарушений зависит от возраста развития CSWS и продолжительности ее существования. Чем раньше развивается CSWS и чем дольше она существует, тем хуже прогноз. Большинство пациентов не возвращаются к нормальному уровню внимания, когнитивных и речевых функций. Только одна четверть имеют приемлемый уровень интеллекта, внимания и речи. Это те пациенты, у которых был нормальный интеллект и неврологический статус до начала эпилепсии и короткая продолжительность CSWS [22].

[1] Препарат в России не зарегистрирован.

Список литературы:

  1. Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep. In: A clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Revised Second Edition. Ed. C.P. Panayiotopoulos. Springer Healthcare Ltd 2010; 309-312.
  2. Fernández I.V., Chapman K.E., Peters J.M. et al. Continuous Spikes and Waves during Sleep: Electroclinical Presentation and Suggestions for Management Epilepsy Research and Treatment 2013; http://dx.doi.org/10.1155/2013/583531
  3. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. et al. Revised terminology and concepts for organization of the epilepsies: Report of the Commission on Classification and Terminology commission report, 2009, 28 July. http://af7-2.mail.ru/cgi-bin/readmsg/ClassificationSummaryReportwebAug2009.pdf
  4. Tassinary C.A., Rubboly G. Volpi L. et al. Electrical status epelrpticus during slow sleep (ESES or CSWS) including epileptic aphasia (Landau-Kleffner syndrome). In Epileptic syndromes in infancy childhood and adolescence; Eds: J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. 4-th edition. London: John Libbey 2005; 295-314.
  5. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М 2011; 321-390.
  6. Bensalem-Owen M.K., Fakhoury T.A. Continuous spikes and waves during slow sleep in an adult. Epilepsy Behav 2008; 12: 3: 489-491.
  7. Fejerman N. Atypical rolandic epilepsy. Epilepsia 2009; 50: 7: 9-12.
  8. Lemke J.R., Lal D., Reinthaler E.M., Steiner I. et al. Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet 2013; 45: 9: 1067-1072.
  9. Kramer U., Sagi L., Goldberg-Stern H. et al. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia 2008; 50: 6: 1517-1524.
  10. Бучнева И.А. Особенности течения эпилепсий у детей и подростков с продолженной эпилептиформной активностью во сне: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Воронеж 2010.
  11. De Tiège X., Goldman S., Van Bogaert P. Insights into the pathophysiology of psychomotor regression in CSWS syndromes from FDG-PET and EEG-fMRI. Epilepsia 2009; 50: 7: 47-50.
  12. Ермоленко Н.А., Ермаков А.Ю., Бучнева И.А., Захарова Е.И., Каликина Т.А. Эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом во сне, особенности клинического течения и рациональные подходы к терапии. Журн неврол и психиат 2011; 111: 2: 9-13.
  13. Tassinari C.A., Michelucci R., Forti A., Salvi F., Plasmati R., Rubboli G., Bureau M., Dalla Bernardina B., Roger J. The electrical status epilepticus syndrome. Epilepsy Res Suppl 1992; 6: 111-115.
  14. Engel J.Jr. ILAE classification of epilepsy syndromes. Epilepsy Res 2006; 70: 1: 5-10.
  15. Scheltens-de Boer M. Guidelines for EEG in encephalopathy related to ESES/CSWS in children. Epilepsia 2009; 50: Suppl 7: 13-17.
  16. Veggiotti P., Pera M.C., Teutonico F. Therapy of encephalopathy with status epilepticus during sleep (ESES/CSWS syndrome): an update. Epileptic Disorders 2012; 14: 1: 1-11.
  17. Inutsuka M., Kobayashi K., Oka M. et al. Treatment of epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and its related disorders. Brain Dev 2006; 28: 5: 281-286.
  18. Atkins M., Nikanorova M. A prospective study of levetiracetam efficacy in epileptic syndromes with continuous spikes-waves during slow sleep. Seizure 2011; 20: 8: 635-639.
  19. Kanemura H., Sano F., Sugita K., Aihara M. Effects of levetiracetam on seizure frequency and neuropsychological impairments in children with refractory epilepsy with secondary bilateral synchrony. Seizure 2013; 22: 1: 43-47.
  20. Nikanorova M., Miranda M.J., Atkins M., Sahlholdt L. Ketogenic diet in the treatment of refractory continuous spikes and waves during slow sleep. Epilepsia 2009; 50: 5: 1127-1131.
  21. Loddenkemper T., Cosmo G., Kotagal P. et al. Epilepsy surgery in children with electrical status epilepticus in sleep. Neurosurgery 2009; 64: 2: 328-237.
  22. Pera M.C., Brazzo D., Altieri N., Balottin U., Veggiotti P. Long-term evolution of neuropsychological competences in encephalopathy with status epilepticus during sleep: A variable prognosis. Epilepsia 2013; 54: Suppl 7: 77-85.