Патогенетическое лечение рассеянного склероза (РС) остается одной из наиболее важных проблем современной неврологии, несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития заболевания и широкое внедрение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) [1-3]. Последнее стало возможным благодаря успешным клиническим испытаниям препаратов, большинство из которых влияет на активность аутоиммунного воспаления и в меньшей степени - на выраженность нейродегенеративных изменений [3-5]. Временное нарушение неврологических функций при обострении, связанное с воспалением и локальным отеком, острой демиелинизацией и аксонопатией, носит преходящий характер [6, 7]. Стойкие нарушения и нетрудоспособность обусловлены нейродегенеративными изменениями нервных волокон, нейронов и миелинобразующих олигодендроцитов, что проявляется локальной и диффузной атрофией [6]. Нейродегенеративные изменения регистрируются уже на ранних стадиях развития заболевания и прогрессируют по мере его развития [2, 8].

В настоящее время все препараты из группы ПИТРС принято делить на 3 линии [2]: первая линия - препараты β-интерферона (β-ИФН) для подкожного и внутримышечного применения (высокодоз­ные и низкодозные), глатирамера ацетат (ГА) для подкожного применения; вторая линия - митоксантрон для внутривенного применения, финголимод в таблетках, натализумаб для внутривенного применения, а также временно приостановленный компанией-производителем для коммерческого использования кладрибин в таблетках; третья линия - внутривенные иммуноглобулины в больших дозировках (ВВИГ), сильные иммуносупрессоры (микофенолата мофетил, циклоспорин, циклофосфамид и др.), аутологичная пересадка стволовых кроветворных клеток костного мозга (АПККМ), экспериментальные методы лечения.

Все препараты первой и второй линии эффективны при течении РС с обострениями (ремиттирующее течение или вторичное прогрессирование с обострениями), что доказано клиническими исследованиями класса А, выполненными по всем правилам доказательной медицины [9-16]. При вторичном прогрессировании без обострений единственным препаратом с доказанной эффективностью пока является митоксантрон, назначаемый внутривенно [17-19]. Методов патогенетического лечения первично-прогрессирующего РС пока нет. Для препаратов третьей линии данные об эффективности менее убедительны, и они используются только при доказанной неэффективности или непереносимости всех препаратов первой и второй линий [2, 3, 20].

Перечень лекарственных средств для лечения РС с обострениями может быть расширен при разрешении и последующем внедрении в РФ следующих новых препаратов патогенетического лечения: лахинимод в таблетках (разрешен в РФ для лечения РС с 2013 г.), терифлуномид в таблетках (разрешен для лечения РС в странах ЕС и Северной Америке), диметилфумарат в таблетках (также разрешен в ЕС и Северной Америке), алемтузумаб для внутривенного применения (разрешен в ЕС). Также в ближайшее время могут быть разрешены препараты, прошедшие успешные клинические исследования III фазы: даклизумаб, офатумумаб, окрелизумаб, пегилированный β-ИФН-1а, анти-LINGO-антитела, селективные блокаторы S1P-рецепторов, пролонгированный ГА, ряд биоаналогов β-ИФН и аналоги ГА [2].

Все вопросы назначения и отмены ПИТРС первой линии, а также требования к мониторингу состояния больных отражены в рекомендациях Всероссийского общества неврологов и принятой Рос­здравнадзором РФ технологии лечения РС с использованием ПИТРС^[1], которые были основаны на рекомендациях Всероссийского общества неврологов [21].

Тем не менее перед неврологом стоят важные вопросы выбора оптимального алгоритма лечения в каждом конкретном клиническом случае, что является отражением современного принципа «персонализированной медицины». После общих подходов к назначению ПИТРС в данной статье будут обсуждаться алгоритмы принятия решения о назначении оптимального препарата в начале курса патогенетического лечения, при необходимости замены препарата (при «неоптимальном» ответе или серьезных проблемах с переносимостью и безопасностью) и при выборе препарата второй линии.

Не вызывает сомнения, что патогенетическое лечение РС препаратами из группы ПИТРС необходимо начинать как можно раньше, с момента постановки диагноза, когда полностью исключены другие возможные причины такого многоочагового поражения ЦНС и доказана диссеминация процесса в месте (в пространстве) и во времени [22]. Длительные исследования препаратов β-ИФН [10, 23-25], а также более поздние продолженные исследования других препаратов [26, 27] убедительно показали, что пациенты, получавшие плацебо, в последующем демонстрировали более тяжелое течение РС - первые годы двойного слепого исследования, когда больные не получали активного лечения, оказывали влияние на прогноз заболевания в последующем.

В целом доказательство необходимости раннего начала специфической патогенетической терапии РС основано на: 1) эпидемиологических исследованиях - активность РС (частота обострений и время до достижения определенного уровня инвалидности) в первые 2-3 года определяют прогноз заболевания на протяжении всей жизни больного [28, 29]; 2) иммунологических исследованиях - по мере развития РС аутоиммунные реакции, возникающие на один из антигенов миелина (фрагмент ОБМ), затем распространяются на другие антигены, лавино­образно вовлекая в патологический процесс новые механизмы повреждения ткани, и на ранних стадиях РС существует возможность остановить это «распространение эпитопов» аутоиммунных реакций [30, 31]; 3) патоморфологических исследованиях - необратимые нейродегенеративные изменения имеют место уже на самых ранних стадиях РС, но существенно нарастают с каждым обострением, достигая максимального темпа при прогрессирующем течении. Предупреждение этих изменений является основной задачей терапии РС [8, 32, 33], причем замедлить скорость прогрессирования инвалидности можно только в период до достижения EDSS в 3 балла, в последующем временной интервал, когда состояние пациента выражается оценкой от 3 до 6 баллов (стойкая выраженная инвалидность) у всех пациентов с РС практически одинаков по длительности [29].

Таким образом, сразу же после установления диагноза РС, протекающего с обострениями, должен ставиться вопрос о начале курса специфического лечения с использованием препаратов из группы ПИТРС. Такой курс мало влияет на старые очаги поражения, но позволяет предотвратить формирование новых и предупредить нейродегенеративные изменения. Клинические исследования показали, что препараты из группы ПИТРС эффективны уже при первых проявлениях РС, на стадии клинически изолированного синдрома (КИС), достоверно снижая вероятность развития второго клинического обострения, т.е. клинического подтверждения диссеминации во времени, и делая течение РС более благоприятным в последующем [24, 27, 34-40].

Инъекционные препараты из группы ПИТРС уже имеют историю более чем 20-летнего эффективного использования при ремиттирующих формах РС. Они доказали свою эффективность, без­опасность и хорошую переносимость, о чем свидетельствуют длительные наблюдательные исследования на протяжения 10 и более лет непрерывной терапии [23, 26, 41-46]. Если препарат клинически эффективен и хорошо переносится, то благодаря этому пациенты длительное время имеют благоприятное течение РС с минимальным числом обострений и очень медленным прогрессированием инвалидности [42]. В таких случаях препарат представляется «оптимальным» для данного пациента, и его нецелесообразно заменять и тем более отменять. Наиболее важный вопрос в таких случаях - переносимость инъекций. Местные реакции на регулярные инъекции являются одной из наибольших проблем при использовании инъекционных препаратов из группы ПИТРС первой линии. Известно, что наиболее часто отмена или замена препарата происходит в первые 2 года терапии, когда оценивается его эффективность («оптимальность ответа») и происходят привыкание и адаптация к регулярным инъекциям [46-48]. В последующем на вероятность прекращения лечения или низкой приверженности к терапии наибольшее влияние оказывают выраженность реакций в местах введений, недостаточная поддержка, нереалистические ожидания, наличие депрессии и тревоги [49] (табл. 1).

В целом во время проведения курса ПИТРС первой линии необходимо учитывать, что наиболее важной проблемой при начале лечения β-ИФН является гриппоподобный синдром, который легко предупредить с помощью титрования дозы в начале курса [2]. В последующем побочные эффекты легко переносимы и корригируемы, хотя в ряде случаев именно они являются причиной прекращения терапии. Часто могут возникать две субъективные ситуации, связанные с нереалистическими ожиданиями больных РС и их родственников:

1) Сохранность остаточных симптомов после последнего обострения, выраженность которых может уменьшаться, но не в той степени, как бы этого хотелось пациентам. В этом случае необходимо максимально разъяснять «профилактическое» направление проводимого курса, предупреждающего развитие обострений в последующем. Также необходимо сделать акцент на симптоматической терапии, в первую очередь направленной на коррекцию двигательных и тазовых нарушений, депрессии и тревоги, на фоне которых часто возникают «пессимистические» настроения и попытки завершить эффективный курс.

2) При отсутствии обострений и прогрессирования РС у пациентов и их родственников иногда возникает желанное ощущение «излечения от РС» и курс прекращается по решению пациента. В таких случаях необходимо максимально взвешивать все доводы «за» и «против», объяснять риск возобновления активности процесса. Клинические наблюдения показали, что после отмены и препаратов первой линии [48, 50], и второй линии [51, 52] активность РС возобновляется практически в той же степени, что была до назначения курса. Обсуждается возможность развития «синдрома отмены» после прекращения введения натализумаба у пациентов с высокой активностью заболевания. Согласно результатам когортного исследования, у 375 больных РС средняя частота развития обострений в первые 3 мес после прекращения терапии натализумабом может увеличиваться, но у большинства больных никогда не достигает тех значений, которые были до начала терапии этим препаратом [52]. У некоторых больных индивидуальная частота обострений после отмены натализумаба может быть выше, чем до начала лечения. У этих же больных отмечается более высокая частота обострений и в период лечения натализумабом.

В ряде случаев поднимается вопрос о замене препаратов, так как, по данным опубликованных клинических исследований, создается впечатление что новый препарат клинически «более эффективен», чем ранее используемый. В данном случае необходимо осторожно относиться к результатам клинических исследований, проведенных в разные временны`е интервалы, особенно когда для сравнения используют относительные показатели - например, снижение частоты обострений в сравнении с плацебо. На рис. 1 показан пример такого сравнения с указанием и относительных, и абсолютных показателей.

Следует подчеркнуть, что в клинических исследованиях препаратов для лечения РС, проведенных после 2003 г., частота обострений и в лечебных группах, и в группах, получающих плацебо, как правило, в 1,5-2 раза ниже соответствующих показателей в более ранних исследованиях, опубликованных до 2003 г. [53]. Отличия в частоте обострений в клинических исследованиях, проведенных до и после 2003 г., связаны с использованием разных диагностических критериев - клинических критериев Позера и клинико-МРТ критериев МакДональда. Первые от 1986 г., автором которых был C. Poser [55], были основаны на клиническом подтверждении диссеминации в месте и времени, а МРТ использовалась только для подтверждения диссеминации в месте. Более поздние критерии, первым автором которых был I. McDonald (редакции 2001, 2005 и 2010 гг.) [22, 56, 57], активно использовали данные МРТ для подтверждения распространения процесса и в месте, и во времени. Эти критерии более чувствительны и позволяют включать в исследования больше больных на ранних стадиях РС, с клинически мягким течением и длительными клиническими ремиссиями, активно используя выявление субклинических очагов с помощью МРТ головного и спинного мозга, частота появления которых приблизительно в 10 раз выше, чем клинических обострений [58].

Точную сравнительную характеристику препаратов могут дать только параллельные исследования («head-to-head»). В настоящее время имеются данные таких клинических исследований, показывающих что:

- высокодозные препараты β-ИФН, вводимые подкожно, снижают частоту обострений в большей степени, чем низкодозный β-ИФН, вводимый внутримышечно [59-62];

- нет достоверных отличий по влиянию на частоту обострений за 2 года наблюдений между высокодозными β-ИФН (подкожно) и ГА [63-65];

- натализумаб (внутривенно, 1 раз в месяц) и финголимод (таблетки по 0,5 мг каждый день) более эффективны, чем низкодозный β-ИФН, вводимый внутримышечно [66, 67];

- алемтузумаб (внутривенно 5 дней, затем через 1 год внутривенно 3 дня) более эффективен, чем высокодозный β-ИФН, вводимый подкожно [68, 69];

- нет отличий в результатах применения диметилфумарата (BG-12) в двух дозировках (240 мг 2 или 3 раза в день) от ГА [70];

- нет достоверных отличий по влиянию на частоту обострений между терифлуномидом и высокодозными β-ИФН, вводимыми подкожно [71].

В то же время необходимо подчеркнуть, что от 5 до 30% больных с ремиттирующими типами течения РС в наблюдательных исследованиях имели «неоптимальный» ответ на курс ПИТРС первой линии и препараты необходимо было заменять [72].

В настоящее время приняты 2 основные стратегии назначения препаратов для патогенетического лечения РС: эскалация и индукция. Эскалация подразумевает начало лечения с известного и безопасного препарата, относительно мягкого по силе воздействия (сейчас это инъекционные препараты первой линии ПИТРС). При клинической неэффективности («неоптимальный» ответ), например - при появлении нейтрализующих антител (НАТ) к препаратам β-ИФН [73, 74], сохранении обострений и прогрессировании инвалидности, переходят к более сильным воздействиям, учитывая при этом потенциальное повышение риска развития нежелательных побочных эффектов (сейчас - ПИТРС второй линии). Эта стратегия наиболее часто используется при мягком и умеренном начале РС, нетяжелых обострениях при полных и относительно длительных ремиссиях. Индукция используется при агрессивном дебюте РС, тяжелых обострениях с накоплением остаточного неврологического дефицита и инвалидности, коротких ремиссиях, активном вовлечении ствола головного мозга или шейного отдела спинного мозга, когда каждое последующее «непредупрежденное» обострение может привести к тяжелым последствиям. При этом сразу, но коротким курсом, назначаются препараты с сильным воздействием, имеющие потенциальный риск развития побочных эффектов. Короткий курс препарата позволяет уменьшить вероятность нежелательных реакций. На данный момент опубликованы данные, свидетельствующие о более сильном действии ГА и β-ИФН после однократного введения митоксантрона [75-78]. На сегодняшний день препаратами выбора для индукции могут быть митоксантрон, натализумаб, иммуносупрессоры, в том числе кладрибин в таблетках (в случае возвращения препарата в широкое использование) и алемтузумаб (при наличии разрешения для использования в РФ). После сильного воздействия стратегия индукции предполагает затем переход на более мягкое и переносимое лечение, которое можно проводить длительное время [77, 78]. Деэскалацию рекомендуется проводить под тщательным клиническим и МРТ-контролем [79].

Для выбора оптимального препарата в каждом из ключевых моментов назначения или замены терапии могут быть использованы следующие объективные факторы: клинические критерии (активность и тяжесть РС, тип течения и др.); параклинические критерии, в первую очередь МРТ и биомаркеры (иммунологические, биохимические и др.); возможно, в ближайшее время будут использоваться и фармакогенетические маркеры.

Существенное влияние оказывают субъективные факторы, в первую очередь отношение самих пациентов и их родственников к тому или иному методу лечения, а также информированность о препаратах, специальная квалификация, авторитет и другие профессиональные качества невролога, который принимает совместное с пациентом решение о начале курса, наличие патронажной службы, оказывающей пациентам помощь на ранних стадиях адаптации к длительному курсу и т.д. Нельзя недооценивать и организационные и социальные причины, такие как доступность дорогостоящих препаратов, наличие более дешевых аналогов, имеющих, правда, как правило, больше проблем с переносимостью, приверженность к курсу лечения и т.д. Очень большое значение имеет установление взаимного доверия и партнерских отношений между пациентом, членами его семьи и медицинским персоналом. Ряд исследований показал, что в специализированных центрах РС, где больному предоставляется максимально квалифицированная помощь, подробная информация о предлагаемом методе лечения, наблюдаются более высокое доверие к выбору врачами оптимального препарата и наиболее высокая приверженность к этому виду терапии в последующем [80, 81].

Решение о начале курса ПИТРС принимается на момент постановки диагноза РС (при исключении других возможных причин хронического многоочагового поражения ткани мозга). Во многих странах лечение ПИТРС первой линии начинают уже после первого эпизода неврологических нарушений - при клинически изолированном синдроме (КИС), что явилось следствием ряда успешных клинических испытаний препаратов β-ИФН и ГА при КИС [38-40]. В Российской Федерации использование ПИТРС возможно только после постановки клинического диагноза РС [21]. Последняя модификация критериев МакДональда снижает значение КИС и позволяет в типичных случаях ставить диагноз РС уже при первом обращении больного после проведения МРТ [57, 82], что повышает важность ранней и точной дифференциальной диагностики.

Впервые диагноз РС, как правило, при типичной клинико-МРТ-картине устанавливается при первых клинических проявлениях, т.е в дебюте РС. В редких случаях диагноз устанавливается впервые на более поздних стадиях, когда уже имеются остаточные неврологические нарушения, что может быть связано как с объективными причинами - например, сложная дифференциальная диагностика, неактивное течение заболевания, так и с субъективными - например, недостаточная ответственность пациентов или низкая квалификация врачей, наблюдавших пациента на ранних стадиях заболевания.

Низкодозный β-ИФН-1а внутримышечно (30 мкг 1 раз в неделю), как правило, назначается при нетяжелом дебюте заболевания, быстром и полном регрессе симптомов, длительной первой ремиссии или минимальном проявлении РС на протяжении длительного времени при более поздней диагностике (рис. 2).

На МРТ в таких случаях может быть минимальное количество неактивных очагов перивентрикулярной локализации. Важным аргументом в пользу начала патогенетического лечения РС с низкодозного β-ИФН-1а внутримышечно являются субъективные причины: трудность принятия диагноза, боязнь лечения, особенно в инъекционной форме, предполагаемая низкая приверженность к терапии из-за социального статуса пациента и т.д. В настоящее время этот препарат остается методом выбора для начала патогенетического лечения РС у детей [83, 84]. Начинать лечение необходимо с титрования дозировки для уменьшения выраженности гриппоподобного синдрома. Возможно, роль β-ИФН-1а для внутримышечного введения изменится после внедрения пегилированной формы молекулы (пролонгированного действия), позволяющей делать инъекции еще реже при сохранении и даже усилении клинической активности препарата [85].

При ранней диагностике РС вопрос в пользу назначения ГА решается при наличии у пациента в анамнезе патологии щитовидной железы, эпилептических припадков, депрессии, а при поздней диагностике - при наличии спастического мышечного тонуса, как правило, при нижнем парапарезе, лабораторных признаков недостаточности функции печени. Эти патологические состояния имеют риск ухудшения/возобновления при использовании препаратов высокодозных β-ИФН подкожно. В то же время, если РС имеет активное начало с повторными обострениями и короткими ремиссиями, имеется отчетливая остаточная неврологическая симптоматика после обострений, в патологический процесс уже вовлечен ствол головного мозга или спинной мозг, обнаруживается много активных очагов на МРТ, т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое и сильное воздействие - препаратами выбора являются высокодозные β-ИФН подкожно. Их выбор основан на данных о более позднем начале действия ГА, когда произойдет иммунологическая перестройка и в достаточном количестве образуется клон ГА-специфичных Th2-клеток, продуцирующих антивоспалительные цитокины и нейротрофические факторы [86]. При начале курса высокодоз­ных β-ИФН быстро происходят блокада матриксной протеиназы, снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уменьшение локального отека и воспаления, к которым затем присоединяются эффекты, связанные с иммунологической перестройкой [87]. Недавно проведенное исследование показало, что в целом более старший возраст начала РС (p<0,0001), более низкий уровень стойкой инвалидности (остаточных нарушений) (p<0,0001) и невысокая активность патологического процесса по данным МРТ - меньшее количество гадолиний-накапливающих (Gd+) T1-очагов (p=0,002) при мультивариантном анализе являются предикторами более высокой активности препаратов β-ИФН и ГА на протяжении 2 лет наблюдения. Более того, ответ на лечение в 1-й год терапии имел высокое прогностическое влияние на результаты лечения во 2-й год [88].

Клинически на курс β-ИФН лучше отвечают пациенты с более выраженными процессами аутоиммунного воспаления и менее - с нейродегенеративными процессами [89]. Иногда использовали объединенные критерии в разные периоды времени, например с резистентностью к терапии были связаны исходно выраженные дегенеративные изменения по данным МРТ, а через 1 год - наличие НАТ и принадлежность к мужскому полу [90].

Определенное значение для выбора оптимального препарата из группы ПИТРС скорее всего будет иметь определение уровня биомаркеров, результаты фармакогенетических и фармакотранскриптомных исследований. Многочисленные исследования изменений в содержании субпопуляций иммунокомпетентных клеток, продукции про- и антивоспалительных цитокинов и их рецепторов, хемокинов и их рецепторов, уровня нейрофиламентов, неоптерина, глутатиона, лактата и многих других веществ в крови и цереброспинальной жидкости пациентов на фоне терапии препаратами β-ИФН и ГА направлены, как правило, на выявление неоптимального ответа на лечение, что может быть использовано в прогнозировании лечебного воздействия и влиять на выбор препарата в начале курса [91-93]. К сожалению, все эти исследования пока не выявили биомаркера, который мог бы быть рекомендован в качестве информативного прогностического признака [93-95].

Не вызывает сомнений, что в ряде случаев основной причиной неэффективности препаратов β-ИФН-1а является появление НАТ к β-ИФН, которые чаще регистрируются на 6-18-й месяцы терапии, но могут появляться и в любые другие сроки [96-99]. Значение имеет не только сам факт появления НАТ, но и их титр - НАТ в высоком титре однозначно снижают клиническую эффективность β-ИФН, тогда как влияние низких титров НАТ не столь однозначно [100-104].

Своевременное выявление НАТ и отмена препарата - важная задача мониторинга. В ряде работ показано, что более высокий риск появления НАТ к β-ИФН может быть связан с генетическими факторами, например с HLA-DRB1*15 [105] или с DRB1*07/DQA1*02 с A*26 или B*14 [106]. Присутствие HLA-DRB1*04 (но не HLA-DQA1*05) повышает вероятность наличия высокого титра НАТ [105, 106]. В то же время появление НАТ объясняет клиническую неэффективность препаратов β-ИФН только частично [99, 104, 107].

Фармакогенетические исследования также дают противоречивые результаты, что, вероятнее всего, связано с популяционными особенностями [108-114]. Цикл исследований, проведенных нами с участием большого числа больных РС, длительное время получавших высокодозные β-ИФН или ГА в Московском городском центре РС [115-117], позволил предложить набор генетических маркеров по локусам CCR5, IFNAR1, TGFB1, DRB1 и CTLA4, позволяющих с высокой вероятностью предположить оптимальный ответ на ГА или препараты β-ИФН, причем определяющее значение имеет полиморфизм гена CCR5 [117]. Показано, что носительство генотипа CCR5*w/w (самостоятельно или в комбинации с другими маркерами) или аллеля CCR5*w в комбинации с CTLA4*G связано с оптимальным ответом на курс β-ИФН и может быть предложено как предиктор в пользу назначения ГА [117].

В настоящее время ведутся активные исследования уровней мРНК, особенностей транкрипции генов в ответ на ПИТРС [118, 119]. Предполагается, что признаки повышенной эндогенной продукции β-ИФН при неспецифическом иммунном ответе (при участии Тoll-like рецепторов 4-го типа), являются предиктором неоптимального ответа на экзогенное введение препаратов β-ИФН [118]. Возможно, транскрипционный анализ с определением «молекулярной подписи» после первого введения препарата в ближайшим будущем станет основой персонализированного подхода к терапии РС [119], например мониторинг мРНК белка MxA (белок А, защищающий от миксовируса) [120].

Перспективными представляются исследования уровней микроРНК - небольших некодирующих РНК, которые действуют как посттранскрип­ционные регуляторы экспрессии генов. Препараты β-ИФН и ГА могут регулировать экспрессию микроРНК, а их раннее определение в ответ на введение препарата может быть одним из прогностических маркеров клинической эффективности препаратов [121-123].

Необходимо учитывать, что неудовлетворительные результаты длительного курса ПИТРС могут быть связаны не только с неоптимальным действием препарата в силу генетических и иммунологических особенностей индивидуума, но и модулироваться низкой приверженностью к лечению. Убедительно показано, что во многих случаях «лекарственные каникулы», т.е. необоснованный пропуск инъекций, могут быть основной причиной неоптимальных результатов лечения [124-126]. Среди основных причин низкой приверженности к терапии можно назвать необоснованные ожидания, слабую поддержку родственников и медицинского персонала, тревогу и депрессию, а также нежелательные реакции в местах инъекций препаратов [49]. Так, большое наблюдательное исследование, проведенное в Великобритании, показало, что наиболее сильными предикторами прекращения курса β-ИФН были недостаток информации о проводимом лечении, наличие стойких остаточных нарушений неврологических функций и проживание в определенном географическом регионе (p<0,05 для каждого фактора) [50]. Эти факторы, безусловно, затрудняют поиск объективных причин резистентности к курсу ПИТРС первой линии, которая по данным разных исследователей, варьирует от 5 до 40% [2, 127].

В ряде случаев приходится начинать лечение сразу с ПИТРС второй линии (в РФ это финголимод и натализумаб). В соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов начало терапии с препаратов второй линии возможно «при злокачественном течении РС - несколько тяжелых инвалидизирующих обострений в течение года и наличие Gd+T1-очагов или наличие быстрого нарастания очагового поражения на Т2-взвешенных изображениях [128]. В таких случаях возможно начало лечения по стратегии «индукции», например, митоксантроном однократно, а затем переход на более безопасное лечение препаратами ПИТРС первой линии [76-78, 129].

Вопрос о замене препарата из группы ПИТРС становится актуальным при подтверждении факта неэффективности или непереносимости ранее выбранного препарата. Это встречается нечасто, так как доказано, что в целом длительный курс препаратов первой линии (β-ИФН и ГА) безопасен и хорошо переносится пациентами даже при очень длительном использовании [42, 43, 45, 46]. Единственный риск, связанный с безопасностью, - повышение уровня ферментов печени или выраженная лейкопения на фоне курса длительного использования препаратов β-ИФН. Такой ответ на терапию должен тщательно контролироваться, и в очень редких случаях именно он является основной причиной отмены курса [21, 49, 90].

Наиболее частая причина проблем с переносимостью - местные реакции из-за необходимости частого введения препарата [49, 130]. По данным большого исследования, проведенного в США, до половины больных, прекращающих курс инъекционных ПИТРС, делают это из-за местных побочных реакций [131]. Гриппоподобный синдром наблюдается чаще в начале курса β-ИФН, его частота существенно снижается при титровании дозы [21]. Повышение уровня ферментов печени в ряде случаев удается преодолеть после временного уменьшения дозировки препарата, но иногда именно это является основной причиной отмены курса β-ИФН. В некоторых случаях на фоне курса ГА, независимо от его длительности, наблюдаются системные вегетативно-сосудистые реакции по типу «панических атак», которые могут быть причиной отмены препарата [132-134]. Часто больные, имея информацию о наличии таблетированных препаратов, желают прекратить курс инъекций по субъективным причинам, отмечая «усталость от инъекций». В таких случаях решающим является все-таки клинический результат лечения. При оптимальном ответе на курс терапии менять препарат по субъективным причинам нежелательно, и делать это следует только в тех случаях, когда проблемы с переносимостью могут существенно повлиять на приверженность к лечению. В то же время появление таблетированных препаратов первой линии ПИТРС, имеющих сходный профиль эффективности и безопасности с известными инъекционными формами, может существенно изменить эту тактику. Также ожидается внедрение инъекционных препаратов с возможностью более редкого введения, что, безусловно, улучшит переносимость [85].

Наиболее частая причина отмены или замены препарата - низкая клиническая эффективность. Это наблюдается, во-первых, из-за изменения типа течения заболевания. Для всех известных пока препаратов показанием для прекращения курса является переход ко вторичному прогрессированию РС без обострений, за исключением митоксантрона [18, 19], длительность курса которого ограничена проблемами с безопасностью (гематологические и кардиологические нежелательные побочные эффекты). Во многих случаях переход от ремиттирующего к вторично-прогрессирующему течению РС с обострениями является причиной отмены ГА, хотя имеется и позитивный опыт использования ГА при таком типе течения [135].

Вторая причина заслуживает особого внимания - сохраняющаяся активность РС, несмотря на проводимый курс терапии. Это определяют как «резистентность» или «неоптимальный» ответ на терапию. Причины неоптимального ответа могут быть разные, от иммунологических особенностей патологического процесса в каждом конкретном случае (в том числе из-за генетических и посттрансляционных факторов [112, 115, 116, 136]) до появления высоких титров НАТ к β-ИФН [99, 107].

Клинический эффект ПИТРС определяется по динамике 3 основных параметров: 1) частота обострений - активность процесса, 2) прогрессирование необратимой инвалидности по шкалам EDSS или

MSFC - прогрессирование тяжести РС и 3) показатели МРТ, среди которых учитывается как выраженность очагового поражения (увеличение количества очагов на Т2-взвешенных изображениях и наличие активных контрастирующихся очагов на Т1-изобра­жениях или Gd+Т1-очагов [137]), так и диффузные изменения (выраженность атрофии вещества мозга, размеры таламуса, мозолистого тела и др. [138]).

В большинстве аналитических исследований показано, что неблагоприятных изменений по двум клиническим показателям бывает достаточно, чтобы заменить препарат, однако некоторые исследователи считают, что для принятия решения о замене препарата необходимо наличие всех трех критериев [72, 137, 139-141]. Наиболее часто используются критерии J. Rio и соавт., указывающих, что сохранение частоты обострений на том же уровне или их учащение по сравнению с периодом до назначения препарата и прогрессирование оценки по EDSS как минимум на 1 балл достаточно для решения вопроса о замене препарата [72]. В других распространенных критериях больший акцент делается на сохранение обострений и активности патологического процесса по данным МРТ [139, 140].

В ряде случаев проводят разграничение на «неоптимальный ответ», когда препарат необходимо заменять немедленно, и «субоптимальный ответ», когда прежний курс продолжа