В связи с тем что во всем мире наблюдается тенденция к постарению населения, проблема когнитивного снижения у пожилых пациентов с каждым годом становится все более актуальной. Наиболее частой причиной деменции является болезнь Альц­геймера (БА). На ее долю, по данным разных авторов [2, 3, 5, 7], приходится 30-70 случаев деменции. Сосудистая деменция выявляется в 5-25% случаев [1, 4]. К наиболее частым нозологическим формам относится также деменция с тельцами Леви (ДТЛ), которая, по данным разных исследований [4, 5, 7], ответственна за возникновение 5-10% случаев деменции [4, 5, 7].

По результатам патологоанатомических исследований нередко можно встретить сочетание 2 или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов, клиническим эквивалентом которых является понятие смешанной деменции, на долю которой приходится от 10 до 25% всех случаев деменции [5].

Чаще всего понятие смешанной деменции применяют к сочетанию БА с цереброваскулярной патологией [1, 2, 4], однако в клинической практике также нередко встречаются комбинация БА с ДТЛ, ДТЛ и сосудистой патологии, а у некоторых больных возможно сочетание всех 3 патологических процессов одновременно [5].

Взаимодействие сосудистого и дегенеративного компонентов в развитии смешанной деменции может происходить по различным механизмам.

Первый вариант - аддитивное взаимодействие, при котором клиническая картина формируется за счет суммации эффектов обоих патологических процессов. Данная теория поддерживается концепцией G. Blessed и соавт. [13], согласно которой смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием (мультипликативный эффект) можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений. Аддитивность взаимодействия дегенеративных и сосудистых компонентов можно также проследить при формировании постинсультных когнитивных нарушений, при которых выраженность постинсультной деменции в большей степени зависит от степени церебральной атрофии (скорее отражающего дегенеративный процесс), чем от объема сосудистого поражения [42, 53].

Второй вариант - это взаимодействие дегенеративного и сосудистого процессов по принципу синергизма, когда один из компонентов может усиливать проявления другого, либо оба компонента могут потенцировать друг друга. Взаимодействие 2 патологических процессов возможно на общих промежуточных звеньях патогенеза. Так, формированием микроангиопатии, которое возможно и при сосудистом, и при дегенеративном процессах, в исходе приводит к ишемии с последующим нейрогенным микровоспалением, снижением клиренса и накоплением β-амилоида. Накопление β-амилоида, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, тем самым усугубляя дегенеративный процесс, а с другой - приводит к еще большему снижению реактивности сосудов и усугублению микроваскулярных нарушений. Таким образом, формируется порочный круг, в котором сосудистые и дегенеративные процессы потенцируют друг друга, усугубляя патологические изменения и способствуя более обширному поражению мозгового вещества при смешанной деменции [11, 35, 67].

Третий вариант - взаимодействие дегенеративного и сосудистого процессов по принципу конкуренции, когда один патологический процесс «маскирует» проявления другого, что чаще всего встречается при сочетании ДТЛ с БА или цереброваскулярной патологией.

По данным патоморфологических исследований [60], примерно в 50% процентов случаев при БА выявляется сосудистая патология той или иной степени выраженности, а в 80% случаев сосудистой деменции обнаруживаются изменения, характерные для БА [67].

Столь частое сочетание дегенеративного процесса и цереброваскулярной патологии можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, согласно эпидемиологическим исследованиям, у этих двух состояний отмечены общие факторы риска - артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия [23]. Данные эпидемиологических исследований [6, 15] показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА. В формировании наследственной предрасположенности к БА существенную роль играет также аллель e4 гена аполипопротеина Е, который выявляется от 40 до 60% случаев БА, хотя длительное время данные генетические изменения связывали исключительно с нарушением обмена липидов и формированием сосудистой патологии, что также может свидетельствовать об общности патогенетических механизмом БА и цереброваскулярной патологии.

Вместе с тем клиническая диагностика смешанной деменции (БА плюс цереброваскулярное заболевание) встречает серьезные затруднения, так как формальное сочетание признаков нейродегенеративных и сосудистых изменений еще не дает оснований для ее диагностики. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем могут свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [38]. Согласно R. Kalaria и соавт. [38], смешанную деменцию следует констатировать при наличии по меньшей мере трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку. Начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией.

K. Jellinger и соавт. [36] показали, что церебровас­кулярные изменения при БА нарастают по мере прогрессирования заболевания, однако на скорость когнитивного снижения в большей степени влияло прогрессирование дегенеративного процесса, а не цереброваскулярной патологии.

Взаимодействие патологических процессов при сочетании БА с сосудистой патологией может носить характер как аддитивности, так и синергизма, что обусловливает более ранний возраст больных к периоду дебюта заболевания и более быстрый темп прогрессирования [26]. По нейропсихологическому профилю и скорости прогрессирования пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев - ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Наличие сосудистого компонента может способствовать более раннему дебюту латентно протекающего дегенеративного заболевания и на первых этапах обусловливать выявление первично дизрегуляторного (лобного), а не более характерного для БА амнестического профиля нейропсихологического дефекта. Хотя в последующем именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [26, 36]. В других случаях цереброваскулярный процесс, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрыто, без эпизодов инсульта, но при этом видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений моче­испускания [31, 58].

По-видимому, не является редкостью также комбинация БА и ДТЛ, которые занимают два первых места среди нейродегенеративных заболеваний, вызывающих когнитивное снижение. Несмотря на различные патогенетические механизмы, БА связана с отложением β-амилоида в форме амилоидных бляшек и тау-белка - в форме нейрофибриллярных клубков, а ДТЛ - с накоплением белка α-синуклеи­на с формированием специфических цитоплазматических включений - телец Леви). В 18-33% случаев БА при патоморфологическом исследовании, наряду с альцгеймеровскими изменениями, выявляются тельца Леви корковой или подкорковой локализации («вариант БА с тельцами Леви» [31-33, 43, 52, 64]. При патоморфологическом же исследовании пациентов с ДТЛ выявление амилоидных бляшек в коре и гиппокампе достигает 90%. Нейрофибриллярные клубочки менее характерны для ДТЛ [33]. Отложение амилоида при ДТЛ также подтверждается и данными современных нейровизуализационных исследований с применением амилоидиных лигандов (PiB и др.) [49].

Х. Ферстль и соавт. [6] предложили аддитивную концепцию смешанной деменции («болезнь Альцгеймера-плюс»), которая возникает в силу того, что стареющий мозг становится чувствительным одновременно к различным патологическим процессам, способным привести к деменции: отложению амилоида и формированию нейрофибриллярных клубков, формированию телец Леви, макро- и микроваскулярным поражениям и т.д. Каждый из указанных компонентов может вносить свой вклад в формирование клиники деменции, снижая когнитивный резерв и «размывая» границы клинических признаков чистых нозологических форм.

Вместе с тем при сочетании БА с ДТЛ симптомы БА могут «маскировать» специфические проявления другого заболевания. Так, по данным T. Del Sor и соавт. [17], при сочетании ДТЛ с БА реже наблюдаются зрительные галлюцинации, меньше выраженность флюктуаций внимания, реже встречаются симптомы паркинсонизма, чем при «чистой» форме ДТЛ. В другом исследовании [44] в группе смешанной деменции отмечена более высокая частота развития экстрапирамидных симптомов, а также более значительная дневная сонливость. Кроме того, при смешанном характере деменции наблюдались более выраженные атрофия лобных отделов мозга и дегенеративные изменения базального ядра Мейнерта и черной субстанции. Согласно полученным данным [25], было предложено в качестве критериев диагностики смешанной деменции БА+ДТЛ использовать раннее развитие симптомов паркинсонизма при БА, а также значительную атрофию лобных долей, согласно данным МРТ.

Важнейший фактор развития когнитивных нарушений - дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой холинергических проекций в кору и гиппокамп. При БА наиболее значимо страдает холинергическая иннервация гиппокампа, а при ДТЛ особенно тяжело поражаются передняя и промежуточная части этого ядра, преимущественно проецирующиеся на лобную кору [3, 5, 7]. Этим фактом можно объяснить различный нейропсихологических профиль: амнестический (гиппокампальный) - при БА и лобный (дизрегуляторный) - при ДТЛ. Следует отметить, что степень дегенерации холинергической системы при ДТЛ выше, чем при БА. Хотя данные о состоянии холинергической системы при сосудистой деменции противоречивы, в ряде экспериментальных моделей и патоморфологических исследований выявлен холинергический дефицит в лобной коре, гиппокампе и цереброспинальной жидкости [50].

Таким образом, в патогенезе когнитивных нарушений основных заболеваний, вызывающих деменцию, важную роль играет холинергический дефицит.

С целью коррекции когнитивного дефицита уже более 10 лет используются ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ). В настоящее время в клинической практике большинства стран мира применяют 3 ИХЭ, которые отличаются по механизму действия. Донепезил является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Ривастигмин блокирует как ацетил-, так и бутирилхолинэстеразу. Галантамин, помимо ингибирования ацетилхолин­эстеразы, способен аллостерически изменять структуру никотиновых рецепторов, повышая их чувствительность к ацетилхолину [5].

Эффективность и безопасность донепезила (алзепил) хорошо изучена при различных нозологических формах деменции. Терапевтический эффект этого препарата многократно подтвержден при легкой и умеренной деменции у больных БА, причем он распространяется не только на когнитивную сферу, но и на повседневную активность больных, а также на поведенческие нарушения [16, 54, 55]. В результате при применении донепезила отмечено уменьшение нагрузки на лиц, ухаживающих за больными [39]. Особое значение приобретает оценка эффективности препарата в долгосрочной перспективе. В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес, при использовании донепезила в дозе 10 мг в сутки отмечено улучшение по шкале общего клинического впечатления, а также замедление скорости прогрессирования когнитивного снижения [65]. При последующем наблюдении за больными в течение 3 лет отмечено, что при более раннем начале приема донепезила степень когнитивного снижения оказывается меньше, чем при его отсроченном назначении у лиц, в первые 6 мес исследования, принимавших плацебо [66]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [37, 47, 56] при длительном наблюдении за больными. На сегодняшний день донепезил - единственный ИХЭ, эффективность которого доказана в контролируемом исследовании и при тяжелой стадии БА, причем отмечено не только улучшение по основным шкалам оценки когнитивных нарушений, но и по шкале общего клинического впечатления [12, 22, 34]. Кроме того, установлено уменьшение выраженности тревоги, депрессии, апатии, психотических нарушений [27, 48].

У больных ДТЛ на фоне применения донепезила наблюдается улучшение выполнения основных когнитивных тестов как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [8, 24, 28, 59]. В некоторых исследованиях отмечено положительное влияние донепезила на повседневную активность и уровень социальной адаптации больных ДТЛ [8, 24, 28, 59, 62]. В ряде исследований [40, 41, 59] выявлен значительный регресс поведенческих и психотических нарушений. Почти у 80% больных отмечено ослабление выраженности зрительных галлюцинаций [8, 28, 40, 41]. A. Skjerve и H. Nygaard [63] констатировали также уменьшение ажитации, агрессивности, тревоги. Эффективности донепезила при ДТЛ подтверждена ПЭТ, которая выявила усиление перфузии в затылочной доле и в задней центральной извилине, что коррелировало с уменьшением выраженности зрительных галлюцинаций [45, 46].

Неоднозначные данные получены при использовании ИХЭ в лечении сосудистой деменции. Тем не менее в ряде исследований [21] отмечено положительное влияние данной группы препаратов на состояние когнитивных функций. По данным ряда авторов [14], клинически значимый эффект у больных сосудистой деменцией наблюдается при сопутствующем альцгеймеровском процессе, что делает перспективным применения ИХЭ в лечении смешанной деменции. В то же время в более ранних исследованиях [19] было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реа­гировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что служит дополнительным аргументом в пользу использования донепезила при смешанной деменции.

По результатам плацебо-контролируемого исследования эффективности 5 мг донепезила при сосудистой деменции было показано, что более четкая положительная динамика отмечалась у пациентов с меньшим объемом гиппокампа (косвенном морфологическом корреляте БА), что может свидетельствовать о возможной эффективности препарата при смешанной деменции.

Учитывая, что развитие, по крайней мере, части клинических симптомов при ДТЛ и БА ассоциированы с холинергическим дефицитом, а также недостаточностью холинергических систем при сосудистой деменции, можно предположить, что при смешанной деменции клинический эффект ИХЭ может быть более значимым по сравнению с терапией «чистых» форм заболевания.

Экспериментальным обоснованием применения ИХЭ, в частности донепезила, при смешанной деменции может являться их способность тормозить формирование амилоидных отложений в мозге, что может приводить к «альцгеймеризации» процесса при цереброваскулярной патологии и возможности усиливать перфузию мозга за счет влияния на сосуды коры головного мозга [61]. Более того, показано, что ИХЭ способны повышать реактивность мелких мозговых сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент его действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота - ключевое звено регуляции тонуса сосудов [58]. Кроме того, ИХЭ могут воздействовать на еще одно общее звено сосудистого и дегенеративного процесса - процесс воспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаб­лен [10].

В нескольких исследованиях [18] была показана эффективность ИХЭ в лечении пациентов при сочетании БА с цереброваскулярной патологией. В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов как с сосудистой, так и со смешанной деменцией (БА плюс цереброваскулярное заболевание), показано, что на фоне приема галантамина к концу 6-го месяца у 75% пациентов отмечались улучшение или стабилизация общего состояния (на фоне приема плацебо аналогичный эффект отмечен лишь у 54% пациентов). Анализ результатов открытой фазы исследования, в ходе которой ИХЭ был назначен пациентам, ранее получавшим плацебо, показал, во-первых, стабильность достигнутого, а во-вторых, важность более раннего назначения препарата в связи с тем, что у пациентов, в первые 6 мес принимавших плацебо, не удалось достичь того уровня когнитивных функций, как у тех, кто с самого начала принимал препарат [20]. В другом исследовании [9], оценивавшем эффективность ривастигмина при сосудистой деменции, при общем отрицательном результате было показано, что ИХЭ могут быть эффективны главным образом у пациентов с косвенными признаками смешанной деменции - у лиц старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей.

При сравнении эффективности применения ИХЭ при «чистой» БА и при ее сочетании с морфологическими признаками ДТЛ различий выявлено не было, но в обеих группах на фоне приема ИХЭ показано замедление скорости когнитивного снижения по сравнению с группой плацебо. Однако другая группа исследователей [59] показала, что применение донепезила при комбинации БА и ДТЛ сопряжено с бо'льшим клиническим эффектом по сравнению с терапией «чистых» нозологических форм.

Таким образом, можно констатировать, что у пожилых лиц часто отмечается сочетание нескольких патологических процессов, ведущих к деменции, которые могут взаимодействовать между собой по типу аддитивности или синергизма и сопровож­даться усугублением холинергического дефицита. Применение ИХЭ, эффективность которых доказана при БА различной степени тяжести, при смешанной деменции может быть, по крайней мере, не менее действенным, чем при «чистой» БА.

Доказанная эффективность донепезила при различных нозологических формах деменции и их сочетании позволяет рекомендовать его при смешанной деменции.

Терапию донепезилом принято начинать с 5 мг в сутки однократно вечером, с последующим увеличением дозы через 1-1,5 мес до 10 мг в сутки. Важно отметить, что однократность приема препарата повышает приверженность лечению как самого больного, так и ухаживающих за ним лиц.