Системные ревматические заболевания (СРЗ), основные из которых представлены в таблице, являются мультифакториальными болезнями.
Демиелинизирующий процесс при СРЗ может проявляться в виде оптического неврита (ОН), поперечного миелита (ПМ), синдрома Девика, связанных с очаговой демиелинизацией головного мозга синдромов, синдрома Гийена-Барре, демиелинизирующей полинейропатии. ПМ и ОН часто являются также проявлением рассеянного склероза (РС) и клинически изолированного синдрома (КИС) [92, 105], о котором пойдет речь ниже. В то же время ПМ, неврит зрительного нерва (в качестве КИС) и РС представляют иногда значительные трудности в проведении дифференциальной диагностики от поражения ЦНС при ревматических заболеваниях. Действительно, клинические проявления и выявляемые изменения на МРТ могут быть сходными. Используемые методы диагностики - неспецифичными: МРТ головного и спинного мозга, исследование цереброспинальной жидкости - ЦСЖ (общее количество клеток, уровень белка, тесты на Borrelia burgdorferi и другие антимикробные агенты, индекс IgG и иммуноэлектрофорез ЦСЖ), вызванные зрительные потенциалы (ЗВП) и аутоантитела в сыворотке [34, 52, 72, 73, 97, 102, 103, 132, 136, 137]. МРТ - важный диагностический метод, но мелкие инсульты в белом веществе могут вызывать патологические изменения, похожие на очаги демиелинизации в головном мозге. Сходные множественные очаги в белом веществе могут встречаться при РС, нейро-СКВ (системная красная волчанка) и антифосфолипидном синдроме - АФС) (30-70%) [29, 31, 62, 63, 107, 109, 130, 132, 136, 137], и они часто бывают клинически «немыми» [38, 83, 132]. Накопление гадолиния в большинстве случаев предполагает воспаление, но иммунные комплексы также могут индуцировать нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), и МРТ не в состоянии установить воспалительную природу заболевания [29, 62, 78, 102, 107]. W. McDonald и соавт. [102] выделили диагностические критерии РС, но они недостаточны для различения РС от ревматических заболеваний, включая СКВ с поражением ЦНС.
В настоящее время РС считается хроническим воспалительным заболеванием ЦНС, характеризующимся множественными очагами демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга и гибелью аксонов [99]. Причина РС неизвестна, считается, что определенную роль играют вирусная инфекция и аутоиммунные процессы, поэтому РС длительное время принимался за аутоиммунное заболевание. Сегодня диагноз РС может быть поставлен только при наличии всех указанных критериев. Поэтому достоверный диагноз иногда выставляется через длительное время от манифестации заболевания [28, 32, 64, 98, 118, 163]. Признаком РС являются очаги демиелинизации, состоящие из гипоинтенсивных участков с олигодентроцитами и потерей миелина, дегенерацией аксонов, глиотическими изменениями и периваскулярной воспалительной инфильтрацией, состоящей в основном из лимфоцитов и макрофагов [32, 64, 118, 163]. Также показано, что гипоксическое метаболическое повреждение может в некоторых случаях способствовать воспалительному повреждению белого вещества, но формирование мелких сосудистых инфарктов при РС не описано [12, 32]. Существующие данные позволяют считать РС мультифакториальным заболеванием.
КИС представляет не менее сложную диагностическую проблему, так как может быть не только манифестным проявлением РС, но встречаться и при некоторых СРЗ: АФС, СКВ, болезни Бехчета (ББ), синдроме Шегрена (СШ). Иммунологическая природа этих заболеваний, поражаемая популяция, рецидивирующее или ремиттирующее течение, неврологические проявления и наличие множественных очагов в белом веществе на МРТ делают их трудноразличимыми [46, 72, 73, 78, 84, 132, 143, 147].
ОН, ПМ, синдром Девика могут быть первым дебютным проявлением различных аутоиммунных заболеваний. При ошибочной постановке диагноза РС пациентам с ревматическими заболеваниями последствия могут оказаться трагическими, так как назначенное лечение (например, интерферон-β) для предполагаемого РС может вызвать обострение СРЗ [34, 46, 52, 73, 132].
Большинство клинических проявлений при СКВ (головная боль, эпилептические приступы), симптомы поражения периферической нервной системы и психические расстройства встречаются и у пациентов с РС [52]. Поэтому столь важно использование МРТ, которая стала одной из часто выполняемых диагностических процедур. F. Barkhof и соавт. [31] представили МРТ-критерии, специфичные и чувствительные для РС. Важны и нейроморфологические исследования, которые позволяют выявить мелкие множественные очаги демиелинизации. Но они могут определяться как при РС, так и быть результатом мелких инфарктов, которые случаются при СКВ и АФС. При этом в последних случаях они могут быть клинически «немыми». Такие феномены, как «пальцы Доусона» и «черные дыры», наиболее характерны для РС, но не патогномоничны [22, 29, 31, 52]. Поэтому многие исследователи считают, что все пациенты с ПМ должны быть осмотрены для исключения СКВ и/или АФС с учетом анамнеза, клинической картины и наличия антител к фосфолипидам (АФЛ) в крови.
Патофизиология РС, СКВ и АФС остается в большинстве своем неизвестной. Иммунологические механизмы у генетически предрасположенных лиц, климато-экологические условия как триггерные факторы считаются сходными при этих заболеваниях [118, 142]. АФЛ нередко выявляются у больных РС, особенно при миелитическом типе [30, 45, 46, 54, 69, 72, 73, 78, 84, 126, 129, 132, 139, 143, 154, 162]. Тромбозы - основной признак АФС, причем сосуды ЦНС поражаются наиболее часто [72, 73, 94, 132, 137, 140]. Патогенетическая роль АФЛ в развитии тромбозов подтверждена на экспериментальных моделях [122, 124]. Возможное влияние АФЛ вероятно не только для тромботических состояний, но и для развития перекрестно-реагирующих реакций с церебральными структурами. Воспаление, васкулопатия и ускоренный атеросклероз являются потенциальными механизмами [76, 142].
Остановимся более подробно на отдельных системных ревматических заболеваниях.
СКВ входит в группу аутоиммунных ревматических заболеваний. Она развивается на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием этого является повреждение многих органов и систем [2, 3, 9]. Диагноз СКВ требует клинического и серологического подтверждения, и пациенты должны соответствовать критериям, разработанным Американской коллегией ревматологов [156]. Должно определяться наличие не менее 4 из 11 критериев.
В литературе описано около 30 различных неврологических синдромов при СКВ. Клиника неврологических расстройств при СКВ включает в себя поражения нервной системы - периферической (ПНС) и центральной (ЦНС), а также вегетативные нарушения. По данным J. Hanly и соавт., ЦНС вовлекается в патологический процесс в 92% случаев, а ПНС - в 8% [65, 66]. Психические проявления встречаются у большинства пациентов с СКВ.
СКВ - это В-клеточно-опосредованное заболевание, при котором эти клетки становятся гиперактивными и спонтанно продуцируют ряд иммуноглобулинов против собственных антигенов. Поражение нервной системы при СКВ является мультифакториальным, но считается, что АФЛ играют главную роль. Это прямое повреждение нейронов или глии (иммунными комплексами или комплемент-опосредованное повреждение) и антитело-индуцированные реологические нарушения, лежащие в основе инфарктов и возможной микроваскулопатии [15, 76, 83, 142, 160]. E. Toubi и соавт. [160] обследовали 340 пациентов с СКВ и обнаружили значимые различия в уровнях АФЛ между пациентами с поражением и без поражения ЦНС (55% против 20%, p<0,001). Наличие АФЛ также коррелирует с меньшей активностью заболевания и выявлением мелких гиперинтенсивных очагов в головном мозге на МРТ. При АФС и СКВ среди патологических изменений преобладают некроз сосудистой стенки и тромбоз [46, 142], но описана и демиелинизация [162].
Демиелинизирующие расстройства (ПМ, ОН) включены Американской коллегией ревматологов в номенклатуру расстройств при СКВ [156]. Обратимое и рецидивирующее течение некоторых синдромов поражения ЦНС у пациентов с СКВ имеет сходство с течением ремиттирующего РС, являющегося первично демиелинизирующим заболеванием [101, 157]. Волчаночный склероз - это термин, который может быть использован для описания клинических проявлений при СКВ, когда имеется множественная неврологическая симптоматика, напоминающая картину РС [37].
ПМ при СКВ в литературе впервые был описан в 1968 г. у 9 больных [120]. СКВ - одна из редких причин развития ПМ, частота развития которого составляет 1-2% [89] (несколько чаще он выявляется в специализированных центрах [127]). B. Kovacs и соавт. [89] установили, что ПМ как дебютное проявление СКВ встречается в 39% и в течение первых 5 лет развивается в 42% случаев.
Развитие ПМ при СКВ связывают с васкулитом, артериальным тромбозом и наличием АФЛ [44, 49, 86, 92, 141, 151]. Но при этом X. Lu и соавт. [96] выявили относительно низкий уровень АФЛ в сыворотке.
Несмотря на наличие сосудистой патологии при СКВ (заболевание мелких сосудов, васкулит), не исключают и другие причины ее развития [76]. В некоторых работах [25, 33, 51, 55, 60, 95] обращено внимание на наличие спинальных нетравматических субдуральной или эпидуральной гематом. Описан [161] случай развития продольного миелита и ишемического инсульта как редко встречаемое проявление при СКВ в присутствии гомозиготного протромбина G20210A, гетерозиготной MTHFR 677T мутации и в отсутствие АФЛ.
Наиболее общими на МРТ у пациентов с СКВ и миелопатией являются изменения интенсивности сигнала в режимах Т1 и Т2. Кроме того, определяется утолщение спинного мозга [123]. Патологические очаги при миелопатии у пациентов с СКВ более продолжительные (длинные) по сравнению со случаями РС и более сходные с таковыми при синдроме Девика. Они могут распространяться по всему длиннику спинного мозга [27, 49, 116, 123].
Исходы болезни при наличии ПМ и ОН прогностически неблагоприятны [27, 85, 89, 158]. Однако при рано начатой терапии ПМ прогноз может быть более благоприятным [67, 117, 146].
Аутоиммунная оптическая нейропатия (АОН) при СКВ встречается в 1% случаев. Она часто сочетается с поражением ЦНС, особенно спинного мозга [56, 74]. При СКВ нарушение полей зрения может возникать в результате снижения остроты зрения. ОН у пациентов с СКВ в некоторых случаях ассоциируется с миелопатией [56]. Данных МРТ при СКВ с ОН еще не достаточно. Различная степень набухания зрительного нерва и соответствующее повышение сигнала на Т2-томограммах описаны у пациентов с СКВ [150]. Недостаточно и гистологических данных [27]. ОН, ассоциирующийся с ПМ у пациентов с СКВ, описан во многих работах [58, 59, 86, 89]. Приблизительно у 25% пациентов с миелопатией развивается нейропатия зрительного нерва, обычно двусторонняя (синдром Девика) [89]. Считают [59], что для изучения поражения зрительного нерва при СКВ может быть использован метод ЗВП.
Оптический нейромиелит Девика - это заболевание ЦНС, при котором зрительные расстройства (ОН или отек зрительного нерва) ассоциируются с миелитом. Диагностические критерии этого заболевания описаны D. Wingerchuk и соавт. [169]. В них обращено внимание на выраженное прогрессирование патологии, отсутствие повышения температуры в начале заболевания, очаговых изменений на МРТ в области полушарий головного мозга и мозжечка, а также отсутствие повышения содержания белка в ЦСЖ [169]. Патофизиологически синдром Девика - это васкулит мелких сосудов, демиелинизация белого вещества и некроз [58, 76]. Миелопатия при синдроме Девика распространяется на 2 и более сегмента и гистологически характеризуется некрозом и образованием полостей. Течение синдрома может быть монофазным, рецидивирующим или хроническим [76]. Прогноз часто неблагоприятный. Синдром Девика может быть первым дебютным проявлением различных аутоиммунных заболеваний. Так, C. Jacobi и соавт. [75] наблюдали 37-летнюю пациентку с миелитом и ОН и подтвержденным на основании клинических, нейровизуализационных и лабораторных данных синдромом Девика, у которой через 7 лет после этого была диагностирована СКВ.
СШ - хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных желез с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез и вовлечением в патологический процесс разных органов, чему соответствует появление различных антител. Однако отсутствие последних не исключает диагноз СШ. У 20-55% пациентов с СШ выявляется патология ЦНС [21, 22, 43, 71, 125]. Тем не менее некоторые авторы [26, 36, 47, 80, 108] не выявили связи между степенью поражения ЦНС и особенностями течения заболевания.
Неврологические проявления нередко предшествуют появлению типичных проявлений СШ [91]. РС и миелит являются редкими проявлениями при СШ. Поэтому связь между СШ и РС остается неоднозначной, хотя СШ сходен с РС как клинически, так и по данным нейровизуализации [18, 19, 77, 135]. Неврологические проявления при СШ также могут быть сходными с РС [121, 166]. Известны случаи постановки диагноза РС до того, как был диагностирован СШ [18, 91].
Анти-Ro-антитела могут выявляться у больных РС в 2-15% случаев [18, 47, 162]. Некоторые авторы полагают, что эти антитела представляют результат перекрестных реакций антител против миелина или вирусных антигенов с Ro-SSA молекулами и другими аутоантигенами [80]. Если анти-Ro, антинуклеарные антитела, анти-н-ДНК и антитела к кардиолипинам обнаруживаются у пациентов с достоверным РС, то эти пациенты должны быть повторно обследованы на предмет ревматического заболевания, которое может быть излечимо при применении иммуносупрессивной терапии (цитостатики, глюкокортикостероиды).
Частота развития миелопатии у пациентов с СШ невысока (менее 1%) [170], причем ПМ описан у больных как с первичным, так и вторичным СШ (на фоне биллиарного цирроза) [17-19, 22, 24, 77, 110, 115, 133, 135, 153, 164, 165, 170]. Поражение спинного мозга проявляется развитием миелопатии, часто рецидивирующего или хронически прогрессирующего, нарушениями функций тазовых органов, реже встречаются синдром Броун-Секара и болезнь двигательного мотонейрона. S. Delalande и соавт. [48], проведя ретроспективное исследование 82 пациентов (65 женщин и 17 мужчин) с первичным СШ, у 29 больных выявили повреждение спинного мозга (острая миелопатия у 12, хроническая миелопатия у 16 и болезнь двигательного мотонейрона у 1 пациента) и у 13 больных - нейропатию зрительного нерва. Подострая или острая поперечная миелопатия является следствием воспалительной ишемический васкулопатии с развитием ангиита мелких сосудов [16, 20, 164].
Y. Manabe и соавт. [100] описали пациента с острой поперечной миелопатией как инициальным проявлением первичного СШ, у которого в течение 6 дней развились тетрапарез и чувствительные нарушения, а на МРТ спинного мозга определялись обширные интрапаренхиматозные очаги, гиперинтенсивные в Т2-режиме, накапливающие гадолиний, и отек спинного мозга. Эти проявления регрессировали после лечения преднизолоном. В другой работе [50] среди 11 пациентов с миелопатией на фоне СШ у 7 наблюдался острый и у 4 - хронический варианты течения, причем в 7 случаях одновременно был неврит зрительного нерва, который у 4 больных полностью соответствовал критериям синдрома Девика. Возможными этиологическими факторами миелита при СШ считают васкулит, иммунологическое повреждение сосудов и ткани спинного мозга Т-клетками или антинейрональными антителами [18, 24, 115, 164, 165].
В некоторых случаях у пациентов с СШ определяется оптическая нейропатия [17, 18, 22, 110, 170]. В одной из работ [113] у части больных с СШ обнаружены вызывающие демиелинизацию нервных волокон антинейронные антитела в сыворотке крови, в другой [128] - при ишемической невропатии оптического нерва выявлялось повышение антикардиолипиновых IgM-антител.
ББ - воспалительное аутоиммунное мультисистемное заболевание, характеризующееся вовлечением артерий и вен, а также развитием увеита, узловатой эритемы, поражением кожи и рецидивирующими язвами полости рта и гениталий. Неврологические проявления при ББ, которые не были включены в международные классификационные критерии, впервые были описаны в 1941 г. P. Knapp [87]. В дальнейшем был предложен [40] термин «нейро-бехчет». Частота вовлечения нервной системы при ББ варьирует от 4 до 49% [23, 81, 88, 104, 144, 148, 159]. ЦНС поражается у 10-49% пациентов. Клинические проявления и изменения на МРТ могут быть схожими с таковыми при РС [13, 14, 61, 70, 106, 111, 112, 119, 148, 149]. При развитии нейро-бехчета течение заболевания может быть рецидивирующе-ремиттирующим, вторично-прогредиентным или с бессимптомным началом и последующим первично-прогрессирующим течением. В отдельных случаях симптомы поражения ЦНС отражают проявления внутричерепной гипертензии, связанной с тромбозом венозных синусов [68, 134, 167].
У некоторых пациентов с ББ выявляются множественные полушарные очаги в белом веществе и очаги в спинном мозге, которые могут быть обнаружены, если МРТ будет выполнена в начале заболевания. На более поздних стадиях болезни выявляется атрофия ствола головного мозга (без корковой атрофии), что более характерно для нейро-бехчета, чем для РС [81, 104, 144, 155, 159].
У пациентов с ББ и вовлечением ЦНС определяются в сыворотке и ЦСЖ цитокины и хемокины, что позволяет проводить дифференциальный диагноз с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как РС. Это служит признаком низкой Т1-связанной цитокиновой активности при нейро-бехчете и паттерном похожего неспецифического воспаления, предполагающего, что в настоящее время неизвестная инфекция может вызывать развитие васкулита ЦНС [138]. ЦСЖ при нейро-бехчете может быть как нормальным, так и измененным. Уровень IgG обычно повышен и иногда выявляются олигоклональные полосы. Обратимость этих изменений при ББ, не характерная для РС, описана в литературе [144]. Вместе с тем течение РС более полифазное, в то время как для нейро-бехчета свойственно постепенное прогрессирование заболевания [112]. Для РС наиболее характерными считаются ОН, острый ПМ и межъядерная офтальмоплегия, в то время как для нейро-бехчета основным неврологическим проявлением является прогрессирующий псевдобульбарный парез [42, 112].
Офтальмологическая патология при ББ хорошо известна и отражает вовлечение в патологический процесс ЦНС. В этом случае развиваются фокальные некрозы и периваскулярная демиелинизация с инфильтрацией лимфоцитами, а также ишемическая демиелинизация оптического нерва с вовлечением ЦНС. Оптическая нейропатия - редкое проявление при нейро-бехчете [57, 82]. N. Koçer и соавт. наблюдали пациента, у которого только МРТ позволила обнаружить изменения в оптическом нерве [88].
АФС - клинико-иммунологический симптомокомплекс [4-7, 10, 11, 114, 131, 168]. Он включает в себя рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы в разных участках сосудистого русла. Он может развиваться при акушерской патологии, в первую очередь в виде привычного невынашивания беременности и внутриутробной гибели плода, гематологических нарушениях (тромбоцитопения, реже гемолитическая анемия), неврологических, кожных и сердечно-сосудистых заболеваниях. У некоторых пациентов с АФС могут иметь место наряду с инсультами, такие двигательные и чувствительные расстройства, как неврит зрительного нерва и ПМ. При МРТ в этих случаях часто выявляются множественные гиперинтенсивные очаги в головном мозге. Комбинация этих изменений на МРТ с рецидивирующими/ремиттирующими множественными неврологическими симптомами делают сходными АФС и РС.
ПМ встречается в 1-3% случаев у пациентов с АФС [41, 79, 93, 145], чаще у женщин, и может являться первым клиническим проявлением АФС. Эта патология может быть результатом как ишемического повреждения, так и антитело-опосредованного воздействия.
Клиническая картина АФС определяется уровнем повреждения спинного мозга (чаще поражаются средний и верхний уровни грудного отдела или шейный отдел) и распространенностью по поперечнику. Симптомы развиваются остро или подостро в течение 2-3 дней, реже постепенно (до 3 мес).
В ЦСЖ выявляются плеоцитоз, повышение уровня белка, снижение содержания сахара, повышение IgG. На МРТ у большинства пациентов отмечаются очаговые изменения. Тем не менее патогенетическая роль АФЛ при ПМ до сих пор не установлена. Сосудистые нарушения и ишемический некроз, вызванные иммунокомплексным васкулитом или сосудистым тромбозом, считаются предполагаемыми механизмами. Однако другие исследователи [25, 92] показали, что АФЛ могут напрямую взаимодействовать с фосфолипидами нейронов спинного мозга. Частота выявления АФЛ в сыворотке у пациентов с РС варьирует от 4,8 до 44% в различных исследованиях [46, 73, 78, 84, 129, 143], и более высокие титры выявляются у пациентов с ПМ и ОН. D. Karussis и соавт. [84] обнаружили ассоциацию АФЛ при РС со специфическими клиническими проявлениями - хронической, медленно прогрессирующей миелопатией и оптической нейропатией и сделали заключение, что пациенты с вероятным или достоверным диагнозом РС и повышенным уровнем аКЛ отличаются медленным прогрессированием. В то же время V. Roussel и соавт. [129] не обнаружили таких клинических корреляций. Механизмами, при которых АФЛ могут индуцировать схожее с РС заболевание, могут быть микрососудистые тромбозы, васкулопатия, аутоиммунный васкулит, аналогичный таковому при СКВ [84, 101, 126]. Применение SPECT у пациентов с АФС показало локальные участки гипоперфузии, которые восстанавливались на фоне применения антикоагулянтов [46]. Согласно M. Rovaris и соавт. [130], комбинация методики с переносом намагниченности со стандартной МРТ позволяет различить РС от АФС (но нет от СКВ).
Основываясь на положительном терапевтическом действии варфарина [46, 73, 78, 143], G. Ruiz-Irastoza и M. Khamashta [132] рекомендуют применение курса антикоагулянтной терапии пациентам, у которых определяются позитивные антифосфолипидные антитела в средних или высоких титрах, и особенно тем, у кого имеются атипичные проявления самого заболевания (нетипичная локализация очагов, отсутствие признаков патологии головного мозга при МРТ и др.). АОН была охарактеризована вначале M. Kupersmith и соавт. [90], а затем и другими авторами [35, 53]. Она относительно редко (1%) встречается у европейских пациентов с первичным и вторичным АФС [41]. ОН при АФС обычно односторонний, в отличие от СКВ и РС, при которых он может быть двусторонним [59].
Приведенные в настоящем обзоре данные делают необходимым подчеркнуть, что каждый пациент с демиелинизирующим заболеванием должен быть обследован на наличие СРЗ, особенно, если выявляются симптомы, атипичные для РС или проявления КИС. В таких случаях исследование всего спектра диагностически важных аутоантител должно проводиться на протяжении нескольких лет (даже если первый результат был отрицательным), что повышает возможность своевременного уточнения диагностики СРЗ.