Лобно-височные дегенерации (ЛВД) - гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся фокальной (асимметричной) церебральной атрофией, избирательно захватывающей лобные и передние отделы височных долей и преимущественно проявляющейся нарушением поведения или речевых функций. Фенотипически ЛВД характеризуются тремя основными клиническими синдромами, которые в зависимости от природы и локализации поражения могут встречаться отдельно или комбинироваться между собой: поведенческий (лобный) вариант ЛВД с преобладанием расстройств поведения по типу апатико-абулического синдрома, расторможенности или их сочетания; семантическая деменция (СД), иногда обозначаемая как первично прогрессирующая афазия (ППА) с высокой речевой активностью, или семантический вариант ППА, или височный вариант ЛВД; ППА с низкой речевой активностью (аграмматический вариант ППА), характеризующаяся избирательным поражением речевой зоны вокруг сильвиевой борозды [4, 11, 12, 18, 24].
Каждый из этих трех вариантов может быть связан с несколькими типами дегенеративного процесса, в том числе с нарушением обмена тау-белка, белка TDP-45 [24]. В некоторых случаях в основе заболевания лежит атипичная фокальная форма болезни Альцгеймера, протекающая, как и классическая форма заболевания, с отложением бета-амилоида на ранней стадии и последующим формированием нейрофибриллярных клубочков, основным элементом которых является фосфорилированный тау-протеин [1, 3, 6, 25].
Основным клиническим проявлением СД служит нарастающее непонимание обращенных к пациенту фраз, отчуждение смысла (семантики) слов, нарушение способности распознавать лица, предметы, значение невербальных стимулов (звуков, вкуса, запахов). В целом нейропсихологический дефект при СД можно охарактеризовать как нарушение концептуального знания - притом что другие когнитивные функции длительное время остаются относительно сохранными. СД относят к числу сравнительно редких форм нейродегенеративного процесса. Она встречается реже, чем болезнь Альцгеймера, с которой ее часто путают. Случаи СД составляют примерно 10% от общего числа случаев ЛВД. Она связана с избирательной дегенерацией передненижних отделов височных долей, которая, как правило, носит двусторонний, но асимметричный характер. Степень асимметрии атрофии при СД, особенно на ранней стадии заболевания, выше, чем при поведенческой ЛВД [21, 26].
Учитывая грубое нарушение речевой функции, не удивительно, что у больных СД чаще всего преобладает атрофия левой височной доли. Вместе с тем у сравнительно небольшой части больных атрофия в большей степени затрагивает правое полушарие [22, 28].
Доминирующему в клинической картине семантическому дефекту сопутствуют своеобразные поведенческие нарушения, которые могут, как и когнитивные нарушения, иметь свою специфику при преобладании атрофического процесса в правом и левом полушариях. Приводим описание 2 случаев СД с преимущественно лево- и правосторонней атрофией височной доли.
Больной Ж., 68 лет, по специальности инженер-конструктор, правша, обратился с жалобами на снижение памяти, затруднения при общении, связанные с трудностью подбора нужных слов, непониманием обращенных к нему фраз, особенно вне повседневного бытового контекста. Первые затруднения описанного характера появились около 8 лет назад и с тех пор они медленно, но неуклонно нарастали. Тем не менее со слов больного с профессиональными обязанностями справляется, работает на компьютере, пишет отчеты, делает необходимые вычисления.
При нейропсихологическом исследовании отмечены нарушение устойчивости внимания, импульсивность, склонность к многословию и эйфории, снижение критики. Не смущался при невозможности объяснить значение слов. Не всегда выдерживал дистанцию. При выполнении тестов выявлена тенденция к персеверации и компульсии, например в тесте «кодирование» из Векслеровской шкалы интеллекта после команды исследователя завершить тестирование больной продолжал выполнять задание, пока не заполнил строчку до конца.
В словарном тесте Векслеровской шкалы интеллекта, требующем от пациента краткой формулировки значения слова, больной не столько давал объяснения смысла слова, сколько говорил предложения, отражающие какое-либо действие с этими словами (например, на вопрос, что такое «корабль», больной отвечал, что «корабль находится в море, бежит по морю», «кровать» - «это где лежишь», «собрание» - когда «людей собирают и что-то отмечают», «жалость» - когда «что-то не нравится»). Слова, реже употребляемые в повседневной жизни, ставили больного в тупик. Например, он не мог объяснить значение таких слов, как «гривенник», «загромождать», «пещера», «раскаяние», «периметр», «плагиат», «тирада» или «пародия». Вместе с тем он не смог дать исчерпывающие объяснения и некоторых широко употребляемых слов (например, пытаясь объяснить, что такое паспорт, говорил, «это где указан день рождения»). В то же время больной гораздо лучше справлялся с заданием, когда ему предлагалось объяснить смысл слов, используемых в профессиональной лексике (например, «деталь»). Значение прилагательных и глаголов больной объяснял лучше, чем смысл абстрактных слов.
При интерпретации пословиц и поговорок проявлялась конкретность мышления (например, пытаясь объяснить смысл пословицы «одна ласточка весны не делает» - говорил, что «это связано с наступлением весны»). При этом больной был не в состоянии отнести ласточку к определенной смысловой категории (птицы).
Одной из наиболее заметных особенностей нейропсихологического статуса было снижение речевой активности в тестах на свободные и направленные вербальные ассоциации. При выполнении теста больной вместо отдельных слов нередко произносил фразы. Последние были взяты из профессионального лексикона или из известных песен и выполняли роль компенсации («маскировки») снижения словарного запаса. Тем не менее в тесте на свободные вербальные ассоциации больной смог назвать лишь 4 слова, причем все они были так или иначе связаны с профессиональной деятельностью. В тесте на семантическую речевую активность пациент смог назвать лишь 6 слов, относящихся к категории «растения», и 8 предметов, которые можно купить в универмаге. В тесте на фонетическую активность были названы лишь 3 слова, начинающихся на букву ''л'', в тесте на грамматические ассоциации пациент смог актуализировать лишь 6 слов, отражающих то или иное действие (глаголы), причем названы они были не отдельно, а в составе коротких предложений.
Пациент мог правильно справляться с заданиями «найти общее между двумя понятиями» или «назвать обобщающее их слово» (например, он правильно отнес волка и медведя к животным), но при этом был не в состоянии указать их отличительные особенности. Существенно нарушенными оказались также узнавание и называние предметов. При этом подсказка первого слога не помогала вспомнить нужное слово (в отличие от оптикомнестической афазии). Нередко больной называл предмет близким словом (ножницы - нож). Некоторые предметы больной узнавал только после того, как слышал их полное название. Пациент не смог назвать, во что он одет, и даже объяснить, что такое одежда.
Повторение слов не страдало, при этом не было замены звуков или слогов. Письмо под диктовку также было относительно сохранным, но при этом больной нередко допускал литеральные замены, например замена буквы ж на щ, буквы о на а, буквы е на и.
В тесте на запоминание 10 слов отмечены относительно умеренные расстройства, которые скорее отражали нарушение внимания и десемантизацию слов. Кривая памяти, отражающая количество слов, которые больной смог воспроизвести после каждого из 5 предъявлений, выглядела следующим образом: 2-4-7-5-6. После интерференции больной смог назвать только 3 слова. При проверке узнавания (пациенту предъявлялся список из 20 слов, в котором 10 слов ранее заучивались, а 10 слов были новыми) он смог определить все 10 предъявленных слов, но при этом отмечались 2 ложных узнавания. Все это указывает на мнестические расстройства преимущественно на уровне воспроизведения, но не запоминания или хранения информации [2].
Кроме того, в тесте на слухоречевую память (а иногда и в спонтанной речи) отмечались вплетения близких по звучанию слов (например, «почва» - «почта»). Пациент также не мог найти разницу в смысле различных, но близких по звучанию слов (например, «известь» - «известие»). Эпизодически смежные слова у больного сливались в одно слово (например, «песок» и «ковер» превращались в неологизм «песко»). Значительные нарушения отмечались и в тесте на логическую память: пациент не смог уловить смысл рассказа, а запоминал лишь отдельные слова, которые он сам складывал в предложения, в результате его рассказ не соответствовал предъявленному.
С нарушением слухоречевой памяти удивительным образом контрастировала сохранность зрительной памяти. Так, при копировании сложного рисунка в тесте Рея-Остеритта больной воспроизвел даже мелкие детали. Он хорошо справился и с тестами на повторение цифр, психомоторные функции и конструктивный праксис. Вместе с тем при выполнении теста рисования часов больной не смог правильно расставить цифры и нарисовать стрелки, указывающие заданное время (рис. 1), но копирование часов, нарисованных врачом, выполнил хорошо, что свидетельствует о дефекте на уровне планирования при выполнении сложных действий.
Успешно пациент справился и с арифметическим тестом из Векслеровской шкалы интеллекта, однако условия задачи, если они имели сложную логическую основу, приходилось повторять несколько раз. В Висконсинском тесте сортировки карточек пациент выполнил 4 категории, сделал 49 ошибок при 31 персеверативном ответе, что указывает на умеренно выраженные регуляторные нарушения. Общая оценка когнитивных функций по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination) оказалась довольно высокой - 25 баллов.
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга была выявлена выраженная двусторонняя атрофия височных долей, больше слева, а также атрофия левой лобной доли (рис. 2).
Больная Р., 67 лет, инженер, на пенсии с 55 лет. Правша. Жалуется на снижение памяти. Со слов мужа болеет 8 лет, в последние годы, помимо снижения памяти, появились затруднения при общении. Больная с трудом подбирала слова в предложении, стала молчаливой, отстранилась от семьи и друзей. Последние 2 года у нее появились эпизоды слуховых галлюцинаций. По словам мужа, неожиданно стала религиозной, что объясняла необходимостью изгнания ''нехороших'' голосов, которые говорят ''гадости''. В течение дня постоянно перебирала свои вещи, пересчитывала книги. Ела помногу, но при этом парадоксальным образом была безразлична к вкусу пищи, не могла выделить любимое блюдо. Уборку дома проводила только при напоминании и под руководством мужа. Два года назад был поставлен диагноз болезни Альцгеймера. Назначались ингибиторы холинэстеразы (экселон, реминил), мемантин, а также атипичный нейролепик кветиапин. В последнее время слуховые галлюцинации усилились. Больная стала более расторможенной и эйфоричной.
При нейропсихологическом исследовании отмечена некритичность с своему дефекту. В месте и времени ориентирована. Нарушены концентрация внимания и произвольная регуляция деятельности, аспонтанность сочеталась с импульсивностью. При повторном тестировании в ответ на просьбу придумать предложение каждый раз повторяла одну и ту же фразу. Понимание сложных вербальных конструкций было затруднено.
Выявлен умеренный апрактический дефект в виде кинестетических нарушений в праксисе позы, пространственных ошибок в пробах Хеда, рисовании стола (копирование рисунка не страдало). В пробе на динамический праксис отмечены ошибки по типу упрощения программы, но при этом правильное выполнение доступно при внешней вербальной регуляции.
Грубо нарушены называние предметов (аномия) и узнавание знакомых лиц (прозопагнозия). Пациентка была не в состоянии не только назвать показываемый предмет (предъявление первых букв слов не помогало), но и правильно показать называемый предмет, а также вербально определить значение некоторых часто употребляемых слов (например, относила фиалку к «животным»). Скрытый подтекст высказывания, как правило, ускользал от внимания. Отмечалось умеренное нарушение слухоречевой памяти с низкой продуктивностью при заучивании (кривая памяти в тесте 10 слов: 5-4-5-5-6) и повышенной тормозимостью следов интерферирующими воздействиями (отсроченное воспроизведение - всего 3 слова). При этом зрительная память, письмо и чтение сохранены. Парадоксальным образом слова запоминались хуже, чем предложения.
Счет (100-7) выполнялся без ошибок, доступным было решение арифметических задач в 2 действия. В тесте «5-й лишний» пациентка хорошо справлялась с заданием, однако составление рассказа по картинкам было недоступным из-за фрагментарности восприятия. Сравнение понятий выполняла правильно, однако обнаруживала некоторые трудности в формулировке (вербализации) адекватных обобщающих или различающих понятий (особенно редко употребляемых слов) при достаточном понимании их смысла.
В мыслительных процессах отмечалась тенденция к резонерству, соскальзыванию («картина висит, чтобы не смотреть в окно»). Общая оценка когнитивных функций по MMSE составила 23 балла.
МРТ головного мозга выявила относительно избирательную атрофию височных долей, более выраженную слева (рис. 3).
С учетом клинических, нейропсихологических и нейровизуализационных данных у больной была диагностирована ЛВД с преимущественным вовлечением правой височной доли с синдромом СД. На фоне применения галантамина, мемантина и сертралина состояние больной удалось стабилизировать примерно на год, но в последующем возобладала тенденция к медленному прогрессированию.
Таким образом, у обоих описанных больных выявлена избирательная атрофия передних отделов височной доли, которая у одного больного была преимущественно выражена слева, а у другой - справа. Этим объясняется наличие как общих, так и отличительных клинических и нейропсихологических признаков. В обоих случаях отмечались расстройства понимания смысла слов, распознавания лиц и предметов, а также поведенческие нарушения [7, 8]. Причем у первого больного (с преимущественно левосторонней атрофией) преобладали речевые нарушения, а у второй (с преимущественным вовлечением правого полушария) - нарушение узнавания лиц (прозопагнозия) и предметов, а также сложные поведенческие нарушения.
Отмечено своеобразное расстройство речи с нарушением понимания смысла произнесенных и написанных слов. Удивительно сохранной на этом фоне была спонтанная речь, которая не требовала от пациента явных внешних усилий, сохраняла беглость и была выстроена грамматически правильно. Хотя ни дикция, не фонематическая структура слов не страдали, отмечались вербальные парафазии. Написание диктантов с использованием часто употребляемых в повседневной жизни слов не сопровождалось большим количеством ошибок.
По характеру речевых нарушений афатический дефект напоминал транскортикальную сенсорную афазию при фокальных повреждениях головного мозга. Для нее также характерны нарушения распознавания предметов и узнавания лиц, несмотря на сохранность способности к точному копированию и разделению предметов и лиц. При преимущественно левосторонней височной атрофии у больного доминировали затруднения в подборе слов и их понимании, часто встречались депрессия, стереотипизация пищевого влечения. У больной с преобладанием правосторонней височной атрофии затруднения в подборе слов были не столь значительными, однако она испытывала более существенные проблемы с узнаванием знакомых лиц, измененным социальным поведением, некритичностью [8, 9].
В литературе отмечалось, что у больных с преимущественно левосторонней височной атрофией выявляются ослабление способности выполнять семантические задачи как в слухоречевой, так и зрительной модальности. Наоборот, больные с преобладанием атрофии правой височной доли демонстрировали более выраженную прозопагнозию и поведенческие нарушения. Отличительной особенностью больных с преобладанием правосторонней височной атрофии являются нарушения узнавания людей (неспособностью вспомнить их имя даже по подсказке) и предметов в отсутствие грубой афазии с распадом семантических связей. Использование методов функциональной нейровизуализации показало, что правая височная доля является структурой, обеспечивающей процессы личностной и предметной идентификации [10].
Кроме того, помимо чисто когнитивных нарушений, в клинической картине, начиная с ранней стадии, встречаются различные психопатологические изменения, в том числе повышенная тревожность, депрессия, апатия и др. Пациентам могут быть свойственны эгоизм, гневливость, агрессивность, отсутствие критики. У части больных исчезает чувство страха, что может толкать их на отчаянные поступки. Потеря чувства страха может иметь прямое отношение к семантическому дефициту, так как больные не имеют понятия о потенциальной опасности некоторых вещей (например, кипящей воды) или ситуаций (например, пересечения дороги с интенсивным движением). Можно полагать, что ослабление страха может быть связано и с непосредственным поражением передних отделов височной коры, миндалины, орбитофронтальной коры, которые также могут страдать при СД [13, 16, 18-20].
Как и в описанных нами случаях, выраженность поведенческих нарушений при преобладании атрофии справа была выше, чем при преимущественно левосторонней атрофии. Хотя большинство больных СД социально адаптированы, они стараются свести к минимуму социальные контакты, у них отсутствует чувство симпатии, необходимое для установления и поддержания отношений с другими людьми. Иногда они могут пренебрегать личной гигиеной. Однако расторможенность и другие поведенческие нарушения выражены в меньшей степени, чем у больных ЛВД [14, 15, 17, 23].
В приведенном наблюдении более значительные проблемы с общением, отстранение от семьи и друзей и т.д. в большей степени наблюдались на фоне правосторонней височной атрофии. Больной с левосторонней височной атрофией был более расторможен и эйфоричен. Возможно, это было связано не столько с поражением левой височной доли, сколько с вовлечением левой лобной доли. У больных СД отмечается сужение круга интересов, они часто поглощены простым видом деятельности, которую старательно продолжают доделывать до конца, не считаясь со временем и мнением окружающих.
Для части больных СД характерна усиленная реакция на сенсорные стимулы, но у другой части больных может отсутствовать механизм восприятия болевых ощущений, как и у больных с поведенческим типом ЛВД. Больные СД иногда бывают «капризными» при выборе продуктов, но при этом чаще отдают предпочтение пресной и несладкой пище. Наблюдаемая внешне гиперфагия вызвана не усиленной пищевой мотивацией (больные обычно не переедают), а связана с семантическим дефицитом: больные не видят и не различают съедобные и несъедобные предметы и кладут их в рот, чтобы понять это.
У значительной части пациентов с СД отмечаются простые или сложные повторяющиеся движения, которые могут быть обозначены в зависимости от провоцирующих факторов и степени произвольности как стереотипии, персеверации или компульсии. В любом случае повторяющиеся движения связаны с дисфункцией лобных долей, при этом с дисфункцией дорсолатеральной лобной коры связаны более элементарные и кратковременные движения, которые относятся к персеверациям и стереотипиям (например, потирание руками, повторение слова или фразы), некоторые из них внешне напоминают тики (например, кратковременные вокализации по типу фырканья или хрюканья). С дисфункцией орбитофронтальной коры связаны более сложные повторяющиеся движения, обозначаемые как компульсии (навязчивые действия). Они носят характер ритуала, могут быть сопряжены с обсессиями (в рамках обсессивно-компульсивного синдрома). В литературе описан пациент с СД, который при входе в комнату всякий раз отстукивал один и тот же ритм на каждой из четырех стен, прежде чем сесть. Другой подсчитывал каждый шаг, сделанный его левой ногой, и умножал это на 2 каждые 100 шагов, чтобы узнать, как далеко он ушел [27].
Описанная нами пациентка (с преобладанием атрофии височной доли справа) ежедневно перебирала вещи и пересчитывала книги. Повторение отдельных слов или целых фраз - одна из важных особенностей СД. В описываемом случае больная при каждом осмотре в разговоре повторяла один и тот же набор фраз.
Многим пациентам свойственна приверженность к четкому распорядку дня (феномен «clockwatching», или работа «от и до»). Нередко они стремятся довести дело до конца независимо от ситуации или выполнять его (например, уборку квартиры) в строго определенной последовательности, проверяют и перепроверяют свои действия. Больные стараются делать работу незамедлительно и расстраиваются, если их действия прервали. В то же время суеверные ритуалы, типичные для пациентов с обсессивно-компульсивным синдромом, при СД обычно не наблюдаются. У части больных компульсии присутствуют без полного набора признаков обсессивно-компульсивного синдрома.
В целом наличие повторяющихся движений, связанных с дисфункцией лобной коры, представляется парадоксальным - ввиду того что первично при СД страдает височная кора. По-видимому, при СД происходит разобщение между височной и лобной корой, что приводит к вторичной дисфункции последней (чаще по типу гиперактивности). При этом полагают, что дегенерация височной доли может непосредственно вызывать сложные компульсивные действия (повторение слов, фраз, стремление довести любое задание до конца, неконтролируемое копирование идентичных рисунков).
По мере прогрессирования заболевания нарастает «десемантизация» психической деятельности в целом. Постепенно утрачиваются понятия, необходимые для повседневной жизни больных. Между тем понимание чисел, арифметические вычисления, определение времени остаются относительно сохранными.
В ряде исследований показано сходство поведенческих нарушений, наблюдаемых при СД, с поведенческим вариантом ЛВД. При том и другом вариантах фокальных дегенераций могут наблюдаться стереотипии, неадекватное пищевое поведение, симптомы социальной агнозии или апраксии. Более того, при обоих состояниях наблюдаются нарушение внимания и затрудненное понимание сложных по структуре фраз, что создает серьезные диагностические трудности. Отмечаются и различия, которые могут иметь дифференциально-диагностическое значение, например при СД критика, эмоциональные реакции, память, способность определять время по часам длительное время остаются сохранными. Кроме того, в пользу диагноза СД свидетельствуют вербальные стереотипии, эхо- и палилалия.
Сравнительных исследований СД с преимущественно правосторонней и левосторонней атрофией проведено недостаточно. Тем не менее показано, что при преобладании атрофии правой височной доли комплекс поведенческих нарушений развивается раньше и бывает более многообразным. К изменениям поведения, которые чаще наблюдаются при преимущественно правостороннем вовлечении, относятся раздражительность, тревожность, импульсивность, обсессивно-компульсивный синдром.
Раннее появление поведенческих расстройств у больных СД с преобладанием правосторонней височной атрофии может привести к постановке неправильного диагноза, например поведенческого (лобного) варианта ЛВД или психиатрического заболевания. Кроме того, у ¼ больных с преимущественно правосторонней височной атрофией имеются ежедневные проблемы с памятью, что может с учетом речевых расстройств навести на ошибочную мысль о болезни Альцгеймера.
Дифференциальная диагностика с болезнью Альцгеймера базируется на относительной сохранности зрительно-пространственной сферы и памяти, особенно на события повседневной жизни, что отчетливо контрастирует с нарушениями в семантической сфере. В то же время почти треть больных с преимущественно левосторонней височной атрофией имеют симптомы депрессии. Современные методы визуализации показывают, что в патогенезе депрессии важную роль играют связи между височно-лимбическими структурами и лобной корой, при этом при вовлечении левого полушария частота депрессии бывает выше, чем при полушарных поражениях справа. Более выраженная депрессия у больных с левосторонней височной атрофией может также объясняться более сохранной критикой у больных. Таким образом, анализ не только когнитивных, но и поведенческих нарушений в контексте данных нейровизуализации служит предпосылкой более раннего и точного диагноза СД.
Когнитивный дефицит при СД не связан с недостаточностью холинергической системы, поэтому терапия ингибиторами холинэстеразы, как правило, оказывается безуспешной. Нет доказательств эффективности при СД и мемантина, хотя попытки лечения этим препаратом могут быть оправданы. С симптоматической целью для коррекции аффективных и поведенческих нарушений, в том числе стереотипий и компульсивных действий, могут применяться селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Относительная селективность нейропсихологического дефекта при СД делает возможной применение нейропсихологического тренинга, однако его системная разработка - скорее дело будущего [5].