Эффективность и безопасность нового противоэпилептического препарата лакосамид у больных фокальной эпилепсией (данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований)

Известно, что эпилепсия - заболевание, требующее длительной, многолетней терапии, от которой зависят здоровье и качество жизни больного [1, 2, 11, 12]. Основными принципами эффективности противоэпилептической терапии являются достижение высокой эффективности лечения вплоть до устранения припадков (контроль над приступами) при минимальных побочных эффектах, оптимальное качество жизни больного [18]. При этом контроль над приступами является основной задачей терапии. Ремиссия обеспечивает пациентам высокое качество жизни и даже единственный приступ в течение года существенно его снижает [19]. Однако несмотря на достижения современной фармакотерапии эпилепсии, только у 50% пациентов удается достичь полного купирования приступов на фоне первого назначенного противоэпилептического препарата (ПЭП), у 60-70% при назначении второго препарата после первого [3, 7, 17]. Вероятность ремиссии в течение жизни – примерно у 70% больных. В проспективном исследовании, проведенном в Великобритании, из 792 пациентов, наблюдаемых, по крайней мере, в течение 9 лет, 5-летней ремиссии достигли 68% пациентов [10]. У 30% больных приступы сохраняются, несмотря на продолжающуюся терапию [25].

Причины неудачи терапии различны: у одних пациентов не удается достичь контроля над приступами даже при применении ПЭП последних поколений, у других терапию приходится ограничивать низкими дозами или прекращать из-за непереносимости ее побочных эффектов. Поэтому поиск новых эффективных и хорошо переносимых ПЭП остается актуальным [5].

Вимпат (лакосамид) разработан компанией ЮСБ Фарма (UCB). Лакосамид (R-энантиомер 2-ацетамидо-N-бензил-3- метоксипропионамид 2-acetamido-Nbenzyl- 3-methoxypropionamide) - модифицированная аминокислота - антиконвульсант с новым принципом действия. Лакосамид в отличие от других модуляторов натриевых каналов (карбамазепин, ламотриджин, фенитоин) селективно увеличивает медленную инактивацию натриевых каналов [14, 15, 28], что приводит к стабилизации гипервозбудимых нейронных мембран и замедлению повторного возбуждения нейронов. Кроме того, лакосамид, вероятно, связывается с белком CRMP 2 (collapsin-response mediator protein 2), экспрессия которого нарушена у больных эпилепсией. CRMP-2 участвует в процессе дифференциации нейронов и в контроле роста аксонов [16].

Применение лакосамида было одобрено в Европейском сообществе в сентябре 2008 г. в качестве дополнительного препарата при лечении парциальных, в том числе с вторичной генерализацией, приступов у больных фокальной эпилепсией от 16 лет и старше. По тем же критериям лакосамид был одобрен FDA для применения в США.

Появление нового ПЭП всегда ставит вопросы об особенностях его применения и возможном месте в терапии эпилепсии, предварительные ответы на которые могут дать результаты доклинических и клинических исследований.

Лечение лакосамидом может быть начато как с перорального, так и с внутривенного применения. Рекомендуемая начальная доза - 100 мг в сутки, которую через 1 нед следует увеличить до начальной терапевтической дозы 200 мг в сутки. Исходя из индивидуальной реакции пациента и переносимости, дозу можно и далее увеличивать на 100 мг в сутки каждую неделю, доходя до максимальной рекомендуемой дозы 400 мг в сутки. Суточная доза принимается разделенной на 2 равные части. Раствор для вливаний следует применять ежедневно (2 раза в день) в течение 15-60 мин. Для пожилых пациентов снижение дозы, как правило, не требуется. Переход от перорального к внутривенному приему или наоборот можно осуществлять непосредственно, без титрования. Следует придерживаться общей суточной дозы и двухразового приема.

Лакосамид для перорального применения быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте [29]. Одновременный прием с пищей не изменяет степень и скорость его всасывания [8, 13]. Концентрация лакосамида в плазме остается прямо пропорциональной принятой дозе в интервале от 100 до 800 мг в сутки [22]. Пик концентрации лакосамида в плазме наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. Время полувыведения составляет около 13 ч и не зависит от дозы или длительности применения [6, 22]. Стабильная концентрация в плазме при многократном введении достигается через 3 сут. Основные пути выведения лакосамида - почечная экскреция (95%) и биотрансформация. Около 40% препарата выводится в неизменном виде с мочой.

Лакосамид слабо связывается с белками плазмы и обладает низким потенциалом к фармакокинетическому лекарственному взаимодействию [29]. Показано отсутствие фармакокинетического взаимодействия с карбамазепином, препаратами вальпроевой кислоты, метформином, дигоксином, оральными контрацептивами и омепразолом [13, 23, 24].

К настоящему времени опубликованы результаты 3 рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследований лакосамида [4, 9, 20], в которых приняли участие 1308 пациентов.

Все 3 исследования (SP667, SP754, SP755) были проведены в Австралии, США и странах Европы (в том числе в России) по сходному плану: состояли из 3 фаз - исходное наблюдение (8 нед), подбор (титрование) терапии (4-6 нед), наблюдение на фоне терапии лакосамидом (12 нед); включали от 400 до 500 пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с неконтролируемыми фокальными приступами на фоне терапии 1-3 ПЭП; число приступов, оцениваемое в фазу исходного наблюдения, составляло не менее 4 за 28 дней с максимальным периодом без приступов 21 день; повышение дозы осуществлялось по 100 мг в нед. Для оценки эффективности терапии использовались следующие параметры: 1) доля ответивших на терапию - доля пациентов со снижением числа приступов по сравнению с исходным за 28 дней на 50% и более; 2) медиана снижения частоты приступов за 28 дней по сравнению с исходной, выраженная в %.

Для оценки эффективности терапии применялись 2 общепринятых методических подхода: ITT (Intention To Treat) анализ - используются данные всех пациентов, получивших хотя бы 1 дозу исследуемого препарата; PPS (Pre Protocol Set) - используются данные всех пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом. Основные данные об исследованиях и некоторые характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Доли пациентов, завершивших описываемые краткосрочные исследования SP667, SP754, SP755, составили 75, 78,6 и 83,6% соответственно. Причины прекращения терапии были одинаковы. Наиболее частая из них - побочные эффекты: SP677 - 17%, SP754 - 16,9%, SP755 - 9,2%.

Лакосомид показал значительное уменьшение частоты приступов по сравнению с плацебо при использовании метода ITT-анализа (табл. 2).

Результаты оценки эффективности лакосамида по методу PPS-анализа представлены в табл. 3.

Вне зависимости от метода оценки эффективности наблюдался рост медианы снижения частоты приступов и доли ответивших на терапию лакосамидом у пациентов, получающих препарат в дозах 400 и 600 мг, по сравнению с получающими лакосамид в дозе 200 мг. Рост медианы снижения частоты приступов и доли ответивших на терапию лакосамидом у получающих исследуемый препарат в дозе 600 мг по сравнению с дозировкой 400 мг был выражен значительно слабее, чем у получающих 400 мг по сравнению с 200 мг.

В зависимости от метода оценки эффективности, в группах, получающих лакосамид в дозах свыше 200 мг, медиана снижения частоты приступов лежала в интервале от 35 до 50%, доля пациентов с уменьшением частоты приступов на 50% и более - от 38 до 51%.

По результатам данных 3 рассматриваемых исследований, лакосамид хорошо переносится. Большинство побочных эффектов были слабо или умеренно выраженными и наблюдались на фазе титрования дозы препарата. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с деятельностью центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-кишечного тракта, были дозозависимыми. В 2 исследованиях, сравнивающих терапевтические дозы препарата 400 и 600 мг, были выявлены побочные эффекты, требующие отмены лакосамида: головокружение, тошнота, диплопия, нарушения координации, атаксия, рвота и нистагм. Среди перечисленных побочных эффектов наиболее частым было головокружение. Отмечена незначительная частота психотических нарушений (у 0,3% пациентов). С применением лакосамида соотносят дозозависимое увеличение интервала P-R на ЭКГ, в связи с чем могут наблюдаться такие побочные реакции, как атриовентрикулярная блокада I степени, синкопальные состояния, брадикардия. Частота случаев атриовентрикулярной блокады I степени не превышала 0,7%, случаев атриовентрикулярной блокады II и III степени не наблюдалось. Не сообщалось о случаях кожных высыпаний, а также гипонатриемии в плазме крови и негативного влияния на когнитивные функции (замедление мышления, восприятия информации, сонливость). Не отмечено случаев лекарственной зависимости от препарата. Лакосамид не изменял массу тела, не оказывал влияния на форменные элементы и биохимические показатели крови. Доля пациентов, которым потребовалась отмена препарата, была наибольшей при дозе 600 мг в сутки.

К сожалению, весьма мало данных о применении лакосамида у беременных женщин. Исследования на животных не показали какого-либо тератогенного действия у крыс и кроликов, но эмбриотоксичность наблюдалась у крыс и кроликов при дозах, токсичных для материнского организма. Исследования на крысах показали, что лакосамид и/или его метаболиты легко проникали сквозь плацентарный барьер. Потенциальный риск для людей неизвестен. Лакосамид не следует применять во время беременности без явной необходимости. В то же время прекращение приема ПЭП может привести к прогрессированию болезни, что вредно как для матери, так и для плода. Неизвестно, выделяется ли лакосамид в грудное молоко у человека.

Таблетки лакосамида содержат соевый лецитин в оболочке и поэтому противопоказаны пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое, либо к какому-то из вспомогательных веществ. Так как лакосамид вызывает небольшое, бессимптомное, зависимое от дозы изменение P-R интервала на ЭКГ (т.е. атриовентрикулярную блокаду I степени), он противопоказан пациентам с атриовентрикулярной блокадой II или III степени.

Сравнение с другими ПЭП осложняется отсутствием прямых сравнительных исследований. В обзоре J. Halford и M. Lapointe [21] проведен непрямой сравнительный анализ лакосамида другими ПЭП последнего поколения. Отмечается, что доля пациентов, ответивших на терапию лакосамидом, относительно плацебо сопоставима с наблюдаемыми значениями в исследованиях левитирацетама, зонизамида, окскарбазепина, ламотриджина и габапентина, но ниже, чем в исследованиях топирамата и прегабалина. В то же время отмечается, что доля ответивших на терапию пациентов в группе плацебо в исследованиях лакосамида была значительно выше - от 10 до 28%, что, в среднем больше на 15%, чем в исследованиях других ПЭП, и не ясно, как данный факт мог влиять на сравниваемые результаты.

В настоящее время проводятся длительные исследования терапии лакосамидом. Они продолжаются и поэтому доступны лишь промежуточные данные, в частности, исследования SP615 [26, 27], в которое вошли пациенты, ранее наблюдаемые в ходе исследований II фазы (SP598, SP607, SP667) и завершившие исследования в соответствии с протоколом. В исследовании SP615 доза лакосамида не фиксировалась и могла увеличиваться или уменьшаться на 100 мг в нед в зависимости от клинической ситуации. Максимальная допустимая доза лакосамида, разрешенная в исследовании, - 800 мг. Были использованы критерии эффективности аналогичные принятым в исследованиях SP667, SP754, SP755.

Из 370 пациентов, вошедших в исследование SP615, 284 (76,8%), получали лакосамид более 12 мес, 224 (60,5%) - более 24. Медиана модальной дозы в ходе наблюдения - 400 мг. Наиболее частые побочные эффекты: головокружение (37%), головная боль (18%), диплопия (14%), повышенная утомляемость (14%), назофарингит (14%), нарушение координации (13%), тошнота (13%), инфекции верхних дыхательных путей (13%), кожные высыпания (12%), фотопсии (12%), рвота (12%), синусит (10%). Но только 11,1% пациентов были вынуждены прервать терапию лакосамидом вследствие побочных эффектов. Медиана снижения частоты приступов за 28 дней относительно исходной - 45,9%, доля ответивших на терапию пациентов - 46,6%. Полученные предварительные данные длительных наблюдений сопоставимы с результатами, полученными в краткосрочных исследованиях SP667, SP754, SP755, что позволяет предположить, что эти результаты будут сохраняться в более длительной перспективе.

Лакосамид - лекарственный препарат с новым механизмом действия, что делает возможным его использование в лечении резистентной фокальной эпилепсии. Лакосамид обладает благоприятным фармакокинетическим профилем. Наблюдаемые побочные явления терапии, связанные с деятельностью ЦНС, не относятся к потенциально тяжелым. Большинство из них носят дозозависимый характер. Препарат очень слабо взаимодействует с наиболее часто назначаемыми современными ПЭП. Терапия лакосамидом не требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга. Результаты клинических исследований показали эффективность его применения в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных, в том числе с вторичной генерализацией, приступов у больных фокальной эпилепсией старше 16 лет. Эффективность терапии лакосамидом растет с увеличением дозы. Анализ эффективности и безопасности применения лакосамида позволяет предположить, что хотя наибольшая эффективность среди части пациентов наблюдается при терапии в дозе 600 мг, оптимальной является доза 400 мг.