Гранулемы гортани (обзор литературы)

Гранулемы гортани (ГГ) — доброкачественное заболевание гортани, по разным данным, они составляют от 3% до 5% от всех доброкачественных образований гортани [1, 2]. Согласно данным литературы, вопрос о малигнизации ГГ остается дискуссионным: некоторые авторы относят их к факультативным предраковым заболеваниям гортани, в то время как другие авторы отрицают возможность их озлокачествления [3—6]. Как правило, ГГ локализуются на голосовом отростке черпаловидного хряща [7]. Различают специфические (туберкулез, сифилис, болезнь Вегенера, СПИД и др.) и неспецифические ГГ. К неспецифическим гранулемам гортани (НГГ) относятся постинтубационные гранулемы гортани (ПГГ), контактные и идиопатические гранулемы. Впервые об образованиях на голосовых отростках черпаловидных хрящей заговорили еще в 1880 г. M. Mackenzie описал контактные язвы в гортани, которые не распространялись глубже эпителиального слоя [8]. В конце XIX в. R. Virchow также упоминал о язвах, которые обнаружил в ходе аутопсии в области задней трети голосовых складок, и называл эту патологию пахидермией гортани [9]. Первым, кто детально описал ГГ, стал C. Jackson. В 1928 г. он опубликовал исследование, где на примере 127 клинических случаев, датируемых 1888 г., подробно охарактеризовал симптоматику ГГ [10]. В 1960 г. начали использовать термин ГГ [11].

H. Ballenger и M. Ballenger в 1950 г. сообщали о жалобах пациентов с ГГ, которые выявляются у пациентов и сегодня: охриплость, дискомфорт в гортани, желание откашляться. В качестве факторов, предрасполагающих к развитию ГГ, названы раздражение от пыли, наличие гнойных очагов в миндалинах и придаточных пазухах носа, острые инфекции дыхательных путей, сепсис, кашель, употребление табака и алкоголя [12, 13]. В литературе говорится о том, что ГГ чаще встречаются у мужчин 40—50 лет [14], некоторые авторы связывают это с тем, что во время фонации у женщин образуется щель между голосовыми отростками черпаловидных хрящей, которая не дает голосовым отросткам плотно сомкнуться [15—23], другие же связывают это с грубой звуковой атакой из-за низкого тембра голоса [24—26]. В работе С.Э. Метонидзе (1979) все наблюдавшиеся пациенты были старше 30 лет [27].

Сформировавшаяся ГГ макроскопически выглядит чаще как округлое образование от бледно-серого до темно-красного цвета диаметром от 2 до 15 мм, преимущественно на широком основании. Встречаются также ГГ полиповидной формы на ножке, различной величины, односторонние, двусторонние и множественные. Поверхность может быть изъязвленной [28, 29]. Дифференциальную диагностику проводят с опухолями гортани, узелками и полипами, а также с ГГ инфекционной природы, саркоидозом.

По данным литературы, вопросам этиологии, клиники, диагностики и лечения НГГ посвящено большое количество работ, в которых приведены различные данные, нередко противоречивые, особенно в отношении методов лечения и оценки их результатов. Большинство авторов указывает, что основной причиной развития ГГ считается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — с частотой 30,3—74,5% [30—38], твердая атака голоса, перенапряжение голосового аппарата, механическая травма в области хрящей, анатомические особенности строения гортани — с частотой 33,3% [39—41]. В эксперименте R. Shimazu и соавт. двум группам крыс в трахею вставляли пластиковый стержень, чтобы вызвать механическое повреждение слизистой оболочки голосовых складок, животным одной из групп дополнительно рассекали пилорический сфинктер, моделируя кислотный рефлюкс. При сравнении доказано, что развитие ГГ может быть обусловлено как механической травмой, так и влиянием рефлюкса [42].

В литературе можно встретить сведения о механической теории образования ГГ, в которой говорится о травме слизистой оболочки голосовых отростков черпаловидных хрящей при их плотном сжатии [2]. В 1935 г. C. Jackson и S. Jackson отметили, что в результате трения друг о друга голосовых отростков по типу «наковальни» и «молота» наблюдается реактивная реакция в виде пролиферации грануляционной ткани [10]. В исследованиях S.L. Halum и соавт. в 2010 г. идет речь об измененных точках контакта между голосовыми отростками черпаловидных хрящей, что приводит к образованию ГГ. Выявлены 3 случая одностороннего пареза гортани с ГГ голосового отростка, при обследовании у всех пациентов установлено укорочение голосовой складки и асимметричный контакт голосовых отростков в месте образования ГГ [43, 44]. Чтобы голос звучал красиво и громко, необходимо приложить усилия, голосовые складки должны сомкнуться, что впоследствии вызывает чрезмерное давление на голосовые отростки и обусловливает образование ГГ [45]. Происхождение идиопатических ГГ остается неизвестным, их распространенность, по данным разных авторов, составляет от 11% до 60% [46—49].

Можно полагать, что развитие заболевания связано с ГЭРБ и механической травмой черпаловидных хрящей, однако не установлено, при каких условиях эти причины могут сыграть роль этиологического фактора развития ГГ.

Заболевание характеризуется нечеткостью этиологических и прогностических характеристик, плохо предсказуемыми рецидивами и спонтанными ремиссиями, что наводит на мысль о значимости стрессовых факторов и психических расстройств в клинической картине ГГ [50, 51]. В 1993 г. E.J. Mans и соавт. обследовали 33 пациента с ГГ и доказали, что пациенты с гранулемой имеют психосоматические расстройства, которые чаще всего связаны с социально-психологическими конфликтами и стрессами. У таких пациентов выявлены большая степень депрессии и тревога, а также скрытая агрессивность [52, 53]. C. Kiese-Himmel и соавт. в 1998 г. исследовали 47 пациентов с ГГ. Выявлено, что ГГ, возникшие у пациентов этой группы, тесно связаны с сильным эмоциональным напряжением. Отмечено, что 45% пациентов с ГГ чувствовали себя эмоционально подавленными, а 49% демонстрировали большинство признаков психосоматических расстройств, у пациентов отмечались канцерофобия, агрессивное поведение личности и отрицательное стрессовое состояние [54].

В 1932 г. R.J. Clausen опубликовал описание первого случая ПГГ. Он выявил гранулему голосовой складки у пациентки, которая перенесла назотрахеальную интубацию. У некоторых больных возможно и более благоприятное течение со спонтанной ликвидацией ПГГ [55]. Сообщается, что ПГГ бывают как односторонними, так и двусторонними, возникают после хирургического вмешательства под эндотрахеальным, назотрахеальным наркозом продолжительностью от 4—5 ч и более или же после длительной интубации, от 2—5 сут и более. С увеличением времени интубации площадь повреждения постепенно увеличивается, сопровождается локальным воспалением, вследствие чего развиваются «языки» грануляционной ткани [56, 57]. Отмечено, что ПГГ чаще встречались у женщин. Предрасполагающими факторами к формированию ПГГ являются более тонкая слизистая оболочка голосового отростка, узость голосовой щели и меньшие размеры гортани, что ведет к более тесному контакту между канюлей и слизистой оболочкой дыхательных путей. Интубация вызывает травматическую рваную рану слизистой оболочки на медиальном крае голосовых складок и голосовом отростке черпаловидного хряща, это связано с тем, что максимальная точка давления, создаваемая эндотрахеальной трубкой, обычно приходится на голосовой отросток [58—61]. Травматизм в основном вызван повреждением слизистой оболочки путем неосторожной интубации, экстубации, несоответствием размера интубационной трубки размерам гортани, движением трубок во время вентиляции легких, недостаточной релаксацией пациента во время интубации. Жесткость и неправильный материал эндотрахеальных трубок может спровоцировать избыточное давление или раздражение слизистой оболочки гортани. Чрезмерное давление из-за манжеты может вызвать анемическое и гипоксическое состояние слизистой оболочки гортани при интубации. Как правило, ПГГ развивается в сроки от 1 нед до 8 мес [62—64].

В литературе обсуждается вопрос о способах лечения ГГ. Лечебную тактику подбирают в зависимости от длительности заболевания, этиологии, клинических признаков.

Основной метод лечения ГГ — хирургический. Многими авторами проводилось исследование эффективности различных хирургических вмешательств: с применением лазера, острыми инструментами по Kleinsasser [65—67]. Большинством авторов признан факт, что характер хирургического вмешательства не влияет на частоту рецидивирования ГГ. При необходимости хирургического вмешательства ГГ следует аккуратно иссечь без повреждения перихондрия черпаловидного хряща [68]. Механическое удаление ГГ под контролем микроскопа может производиться с помощью гортанной петли или окончатыми щипцами [69].

В 1984 г. H. Muler и соавт. сообщили об успешном применении СО₂-лазера для лечения ГГ. Чем меньше раневая поверхность, тем меньше риск рецидива ГГ. Авторы рекомендуют использовать небольшую мощность лазера (10—15 Вт) с экспозицией по 0,2 с для предотвращения термического повреждения подлежащих тканей [70]. В 2002 г. С.А. Карпищенко и соавт. описали применение твердотельного Nd:YAG-лазера для лечения ГГ. Наиболее подходящей, по мнению авторов, является контактная лазерная техника при малой мощности излучения (путем введения торца волокна в толщу гранулемы) [71]. S.B. Clyne и соавт. сообщают об использовании импульсного лазера на красителях для лечения ГГ, у 5 пациентов наблюдалось разрешение гранулем. Средний период наблюдения составил 6 мес, осложнений не было [72].

В исследовании L.M. Dominguez и соавт. ретроспективно изучалось применение калий-титанил-фосфатной лазерной аблации для лечения ГГ у 26 пациентов, отмечено полное разрешение ГГ в 73,1% случаев без рецидива у этих больных [73].

В работе В.М. Свистушкина и соавт. описан способ лечения пациентов с ГГ с помощью радиоволнового аппарата. Под наблюдением находились 8 пациентов: одну пациентку с ПГГ успешно прооперировали, рецидива не было в течение 6 мес. С целью уменьшения риска рецидива ГГ рекомендуется интраоперационное применение радиоволнового дезинтегратора с последующей коагуляцией места ее прикрепления [74].

В некоторых случаях для лечения ГГ применяли лучевую терапию [75]. В 1991 г. опубликована статья о способе лечения ПГГ с помощью облучения. Лечение продолжалось 5 мес и включало в себя иссечение гранулемы СО₂-лазером, инъекции «Кеналога», системную стероидную терапию, прием антибиотиков, голосовой режим. В течение 4-дневного периода гортань облучали 12 Гр, рецидива гранулемы не было на протяжении 36 мес [76]. G. Mitchell и соавт. в 1998 г. применили низкодозовую лучевую терапию общей дозой 12 Гр в четырех суточных фракциях [77].

Основной тактикой консервативного лечения является устранение провоцирующих факторов развития ГГ. Многие авторы указывают на необходимость лечения ГЭРБ и стресса, применения кортикостероидной терапии, использования фонопедии, инъекций кортикостероидов в область сустава и инъекций ботулотоксина в голосовые складки [78].

Гортань, глотка и трахеобронхиальное дерево более восприимчивы к разрушительным воздействиям гастроэзофагеального рефлюкса по сравнению с пищеводом, поэтому лечение этих областей должно быть более активным и длительным. Антирефлюксная терапия играет значительную роль в лечении ГГ и включает в себя изменение образа жизни и фармакологическое лечение. Самые распространенные препараты для антирефлюксной терапии — это ингибиторы протонной помпы. Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов и домперидон также являются препаратами выбора [79—81].

Известно о применении стероидов в лечении ГГ [82]. Так, в 1999 г. H.J. Roh и соавт. применяли для лечения 20 пациентов с ПГГ ингаляции с «Будесонидом» по 100 мкг 4 раза в день в течение 12 мес до полного исчезновения гранулемы [83]. В 2012 г. K. Nelson и J. Schweinfurth предложили чрескожную инъекцию метилпреднизолона 40 мг через перстнещитовидную связку в основание гранулемы на примере 56-летнего пациента с трехкратным рецидивом гранулемы. Процедуру выполняли 3 раза каждые 2 мес. В результате наступило выздоровление [84].

Одним из способов лечения ГГ является применение ботулотоксина. Ботулотоксин типа A при локализованной инъекции блокирует передачу ацетилхолина, что предотвращает принудительное движение черпаловидного хряща при фонации и кашле, исключая контакт с противоположным черпаловидным хрящом. В 1995 г. S. Nasri и соавт. описали способ чрезкожной инъекции ботулотоксина через щитовидный хрящ под углом 90° в щиточерпаловидную мышцу под контролем назофарингоскопа. Рецидив гранулемы не наступил [85]. L.A. Orloff и соавт. в 1999 г. проводили чрескожные инъекции ботулотоксина типа A в одну или обе щиточерпаловидные мышцы в дозе от 1,25 до 20 Ед, в среднем 10 Ед на инъекцию. В течение 8 нед ГГ разрешилась у всех 8 пациентов [86]. E.J. Damrose и J.F. Damrose в 2008 г. использовали дозу ботулотоксина 10—25 Ед, выздоровление наступило через 2—7 нед у всех 7 пациентов [87]. Ботулотоксин использовался также и после удаления гранулемы по Kleinsasser. D.S. Fink и соавт. в 2013 г. предложили вводить ботулотоксин типа A в 4 точки поперечной черпаловидной мышцы в дозе 5—25 Ед в одной или двух инъекциях. После инъекций подвижность голосовых складок нарушалась, вследствие чего удавалось избежать травматизации. У всех 28 пациентов подвижность голосовых складок полностью восстановилась через 3 мес. Рецидив ГГ выявлен только в одном случае [88].

Однако при лечении ботулотоксином авторы наблюдали у пациентов общую слабость, болезненность в месте инъекции, дисфагию и одышку. Одним из серьезных осложнений этого лечения является диффуззия нейротоксина в окружающие ткани, что может привести не только к дисфагии, но и к нарушению дыхания.

В 1967 г. W.J. Pories и соавт. обнаружили, что применение сульфата цинка способствует заживлению ран [89]. F.W. Pullen в 1970 г. использовал 220 мг сульфата цинка перорально 3 раза в день для лечения ПГГ у 2 пациентов [90]. A. Marshak и G. Marshak в 1973 г. использовали сульфат цинка для лечения 5 пациентов с ПГГ. У всех наступила резорбция ГГ [91]. G. Sun и соавт. провели монотерапию с применением 100 мл перорального раствора, содержащего 200 мг сульфата цинка, трижды в день 16 пациентам с гранулемой до выздоровления. У 11 пациентов в анамнезе была травма или интубация гортани, у 5 пациентов — гранулема неясной этиологии. Пациентов наблюдали в течение 1 года. Выздоровление наступало через 4—12 нед [5].

Для исключения контакта черпаловидных хрящей H.C. Hu и соавт. использовали имплантацию аутожира с наружным доступом в голосовую складку у 9 пациентов, ремиссия наступила у 7 пациентов [92]. В 2016 г. с этой же целью после удаления ГГ в поверхностные слои обеих голосовых складок на глубину 2 мм вводили гель «Колост», состоящий из нереконструированного нативного коллагена в стерильном растворе глюкозы, в объеме до 0,3 мл в каждую складку, добиваясь увеличения горизонтального размера голосовых складок при сохранении качества голоса. В результате добивались улучшения смыкания голосовых складок без пересмыкания черпаловидных хрящей, также улучшалась регенерация тканей на месте удаленной гранулемы [93].

Большинство авторов склоняется к комплексной терапии ГГ, последовательному использованию различных методов лечения: хирургического лечения, фонопедии, комплексной противовоспалительной и антирефлюксной терапии в разных сочетаниях. Например, комбинация антирефлюксной терапии с фонопедией приводила к частоте разрешения от 71% до 91% [94—96]. И.Г. Триантафилиди в 1981 г. наблюдал значительно более короткие сроки выздоровления, назначая пациентам голосовой режим и противовоспалительную терапию после эндоларингеального удаления гранулемы [97]. M. Jaroma и соавт. сравнили различные методы лечения. Они обнаружили, что у пациентов, получавших медикаментозное лечение, рецидивов не наблюдалось, вместе с тем у 54% пациентов, получавших хирургическое лечение, были рецидивы ГГ, причем многократные рецидивы особенно часто наблюдались при использовании криотерапии. В целом большинство рецидивов наблюдалось в пределах 4 мес после удаления ГГ. По мере увеличения числа иссечений увеличивается и время, необходимое для заживления, а также возрастает риск фиброза и дисфонии. Не найдены методы, которые обеспечивали бы профилактику рецидивов [98].

На сегодняшний день нет единого описания гистологической картины ГГ. В исследованиях R.H.G. Martins и соавт. проанализированы макропрепараты 10 пациентов с ГГ, гистологическое исследование показало, что в гранулемах определены слабая эпителиальная гиперплазия, выраженное воспаление и пролиферация сосудов. При электронной микроскопии видны плоскоклеточный эпителий, легкая эпителиальная гиперплазия и отек тканей. При ультраструктурном и гистологическом исследовании ГГ в собственной пластинке обнаружен интенсивный инфильтрат воспалительных клеток с пролиферацией кровеносных сосудов и преобладанием полиморфноядерных нейтрофилов, лимфоцитов, случайных гистиоцитов и эозинофилов. Эти изменения характеризуют ГГ как воспалительное ангиоматозное поражение, также называемое пиогенной гранулемой. Цитоплазма многих клеток заполнена фагоцитозными гранулами, что свидетельствует о выраженной воспалительной активности. Фибробласты обычно многочисленны при поврежденных тканях, они помогают восстанавливать ткани путем производства коллагеновых волокон. В ГГ коллагеновые волокна в собственной пластинке слизистой оболочки не обнаруживаются даже при увеличенном количестве фибробластов. Ультраструктурный анализ этих клеток выявил значительные внутрицитоплазматические изменения, такие как расширенная шероховатая эндоплазматическая сеть и потеря рибосом. Эти изменения интерпретируются как клеточная дисфункция и повреждение. Преобладающий воспалительный компонент при ГГ объясняет преимущества адъювантной терапии кортикостероидами [99].

K.O. Devaney и соавт. утверждают, что, несмотря на свое название, ГГ голосового отростка черпаловидного хряща не является истинным гранулематозным процессом в патологическом смысле (поскольку в ней отсутствуют агрегаты мононуклеарных и многоядерных гистиоцитов), а является реактивным/репаративным процессом, в котором интактный или изъязвленный плоскоклеточный эпителий находится в основе грануляционной ткани или фиброза [6].

B. Luzar и соавт. в 2000 г. изучили особенности эпителия ГГ, выполнив клинико-гистоморфологическое ретроспективное исследование 149 биопсий. Изменения эпителия классифицированы в соответствии с Люблянской классификацией плоскоклеточных интраэпителиальных нарушений. Простая гиперплазия обнаружена у 65,8% (n=98) пациентов, аномальная гиперплазия — у 4,7% (n=7) пациентов, атрофический эпителий — у 16,1% (n=24) пациентов, нормальный плоскоклеточный эпителий — у 13,4% (n=20) пациентов. Атипичная гиперплазия и карцинома in situ не наблюдались. Типичная гистопатология ГГ представлена дефектом эпителия, сопровождающимся формированием грануляционной ткани с последующим переформированием эпителия [100].

Микрофлора гортани у больных с ГГ изучена слабо. А.П. Ковалик обследовал 72 пациента с ГГ и выявил, что общая плотность микробных популяций на слизистой оболочке гортани у здоровых лиц составляла 2672±614 КОЕ/мл, у больных с НГГ — 21 514±2382 КОЕ/мл. У этих пациентов значительно увеличивалась частота носительства Staphylococcus aureus (9,01%), Streptococcus pneumoniae (7,3%) и Streptococcus pyogenes (6,01%). Выделенные стафилококки со слизистой оболочки гортани пациентов с ГГ проявляли наибольшую чувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда (цефуроксин, цефпиром, цефтриаксон) и фторхинолонового ряда (левофлоксацин) — 100%, 100%, 91,7% и 96,7% соответственно [56].

Для ГГ характерна высокая частота рецидивирования, которая, по разным данным, составляет от 20% [20, 100—102] до 93% [15, 17, 40, 81].

В исследовании R. Ylitalo и P.A. Lindestad проведено 60 операций, у 33 пациентов произошел рецидив, общая частота рецидивов составила 92%. Среднее время появления рецидива после операции составило 5 мес [101]. В 2000 г. R.Ylitalo и P.A. Lindestad опубликовали результаты исследования, в котором обследованы 59 пациентов с ГГ спустя 12 лет после лечения, частота рецидивирования составила 20% [102]. G.M. Peacher сообщал о более низкой частоте рецидивов, что может быть объяснено более коротким временем наблюдения [103]. По данным K. Asakura и соавт., в 83% случаев наблюдался рецидив после хирургического лечения ГГ [80]. В исследовании M. Jaroma и соавт. участвовали пациенты с ГГ (всего 41 человек), 9 пациентов получали консервативное лечение, а 32 пациентам проведена 71 операция. Из последней группы у 28 пациентов появились рецидивы примерно через 3 нед после операции; у некоторых даже было 3—4 рецидива. Общее количество рецидивов у пациентов всей группы составило 57. Рецидивы чаще всего встречались у пациентов, получавших криотерапию [98]. С.А. Карпищенко и соавт. отмечают, что ГГ на широком основании часто рецидивируют и их рецидивирование не зависит от выбора применяемого хирургического инструмента. Одним из факторов, способствующих предотвращению рецидивирования ГГ, является соблюдение режима питания и абсолютного голосового покоя на 7—8 дней, при необходимости применение противокашлевых препаратов. При использовании CO₂-лазера рецидивирование контактных гранулем наблюдалось в 2 из 9 случаев, из них у 1 больного после антирефлюксной терапии с соблюдением режима питания произошло самопроизвольное отторжение ГГ через 2 мес после операции [71]. В 2002 г. в Японии S. Hirano и соавт. рассказали о способе лечения ГГ под местной анестезией с использованием фиброоптического эндоскопа. Прооперированы 28 пациентов в возрасте от 23 до 74 лет. У 9 пациентов наблюдался рецидив гранулемы, их оперировали повторно до трех раз тем же методом. В 43% случаев ГГ рецидивировала после первой операции. У пациентов с ПГГ рецидивов не наблюдалось. Исследование показало, что частота рецидивов была одинаковой у пациентов, получивших голосовую терапию после оперативного вмешательства в связи с рецидивом, и у пациентов, которым проводилась исключительно голосовая терапия [104].

Следует отметить, что ГГ представляют собой доброкачественное заболевание. Тем не менее заболевание характеризуется непредсказуемым течением: в одних случаях наблюдается самостоятельная резорбция гранулемы, в других — рецидивирование после хирургического лечения с частотой, достигающей 93%. Этиология и патогенез ГГ остаются недостаточно изученными. На сегодняшний день предложено много способов хирургического лечения и адъювантной терапии для предотвращения рецидива гранулем гортани, но проблема рецидивирования заболевания сохраняется. Таким образом, поиск провоцирующих факторов развития болезни, методов лечения и профилактики гранулем гортани является актуальной задачей современной оториноларингологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.