Современная консервативная терапия рубцового стеноза гортани и трахеи. Обзор литературы

Рубцовый стеноз гортани и трахеи — заболевание, которое характеризуется сужением просвета дыхательных путей на уровне гортани или шейного отдела трахеи в результате патологического формирования рубцовой ткани. Как правило, ларинготрахеальный стеноз развивается в результате длительной интубации и трахеостомии, ятрогенной или иной травмы [1, 2, 3]. Несмотря на появление новых методов лечения, системы профилактики стеноза дыхательных путей у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии и развитие фармакологической терапии, хронический рубцовый стеноз гортани и трахеи остается очень сложной группой ятрогенных осложнений, частота которых колеблется, по различным данным, от 0,6% до 21% [4—6].

Основным лечением данной патологии является хирургическое вмешательство, малоинвазивное или с применением открытого доступа [7]. Однако функциональная несостоятельность гортанно-трахеального комплекса, отсутствие дыхания через естественные дыхательные пути, нарушение мукоцилиарного клиренса, хронический воспалительный процесс вследствие наличия инородного тела в трахее (трахеостомической трубки), изменение микробиоты гортани и трахеи — все это затрудняет ведение пациентов в послеоперационном периоде и повышает риск рестенозирования [8, 9].

Вследствие затрудненного анатомического доступа, ограниченного спектра применяемых препаратов, вероятности развития осложнений проблема медикаментозного лечения рубцового стеноза гортани и трахеи сохраняет свою актуальность [10, 11]. Особенно важен индивидуальный подход к лечению пациентов, который может заключаться в подборе противовоспалительной и этиопатогенетической терапии в зависимости от этапа лечебного процесса и фазы заживления послеоперационной раны. В настоящее время нет систематизированных данных литературы о видах консервативной терапии в комплексном лечении данной патологии.

Цель исследования — выполнить анализ и сравнение вариантов терапии с использованием различных методов доставки лекарственных средств при рубцовом стенозе гортани и трахеи.

Консервативные методы, по данным литературы, играют важную роль в лечении рубцового стеноза гортани и трахеи и должны быть систематизированы и классифицированы [12]. В настоящее время подходы к консервативному лечению рубцового стеноза гортани и трахеи можно классифицировать в зависимости от используемых препаратов и путей их введения. Главной целью является достижение максимальной терапевтической эффективности и минимизация возможных побочных эффектов.

Внутривенное, пероральное и местное инъекционное применение препаратов в периоперационном периоде способствует уменьшению воспаления, избыточного рубцевания и рестенозирования просвета дыхательных путей [13]. Терапевтическая доставка препаратов при рубцовом стенозе гортани и трахеи используется во время операции, после экстубации и в послеоперационном периоде для улучшения результатов хирургического вмешательства и контроля рецидива стеноза. Практикуется введение препаратов в амбулаторных условиях с применением местной анестезии под контролем видеоларингоскопии и трахеоскопии [14].

К основным группам препаратов, применяемым для лечения рубцового стеноза гортани и трахеи, относятся глюкокортикостероиды (ГКС), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антибактериальные средства, биологические препараты, противофиброзные и иммуносупрессивные средства [13—32].

Глюкокортикостероиды — наиболее широко и давно применяемая при стенозе гортани и трахеи группа препаратов с большим спектром вариантов их доставки. Это пероральный, парентеральный, ингаляционный, местный инъекционный способы, а также ГКС-содержащие имплантаты [14—16]. Известно, что ГКС оказывают подавляющее влияние на все компоненты воспалительного процесса и избыточного фиброзирования путем снижения проницаемости капилляров, уменьшения экссудации, подавления фагоцитоза, торможения деления фибробластов и деструкции коллагена и хрящевой ткани. Лекарственные препараты данной группы обладают противовоспалительным, иммуносупрессивным, противоаллергическим, антитоксическим и противошоковым действием [14, 15]. Основным недостатком препаратов данной группы является высокая вероятность развития системных осложнений при длительном их применении (синдром Кушинга, повышение уровня артериального и внутриглазного давления, декомпенсация сахарного диабета, развитие остеопороза и мышечной атрофии и др.) [15].

В исследовании M. Shadmehr и соавт. при пероральном применении преднизолона 15 мг/день выявлена статистически незначимая тенденция к уменьшению интервалов между повторной бронхоскопической дилатацией и сокращению количества пациентов, которым проведена резекция трахеи. Отмечается достоверное сокращение длины резекции дыхательных путей — на 5,3 мм по сравнению с контрольной группой [16]. A. Neevel и соавт. выявили, что чрескожные внутритканевые инъекции триамцинолона ацетонида (кеналог) (40 мг/мл) или бетаметазона (6 мг/мл) — 3 инъекции с интервалом 4—8 нед после эндоскопической дилатации — привели к среднему увеличению интервала между операциями на 4,6 (95% ДИ 2,4—6,7) мес. Кроме того, 7 из 19 пациентов не потребовалась циркулярная резекция трахеи [17].

Отмечено, что НПВП применяются ограниченно в лечении стеноза гортани и трахеи в связи с меньшей терапевтической эффективностью по сравнению с ГКС и используются преимущественно в качестве анальгетиков. Данная группа препаратов оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и противофиброзное действие (ингибирование циклооксигеназы и образования простагландинов, являющихся основными медиаторами воспаления) [18]. Негативное влияние НПВП на желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему и функцию почек также означает необходимость их осторожного использования [19].

В исследовании E. Duman и соавт. внутримышечное введение диклофенака 10 мг на 1 кг массы тела в сутки в доклинической крысиной модели ранения трахеи уменьшало воспаление и фиброз в месте повреждения, не влияя на васкуляризацию [20]. Более низкая пролиферация фибробластов в группе НПВП по сравнению с группой стероидов позволяет предполагать, что препараты в этой группе оказывали доминирующее влияние на пролиферативную фазу заживления ран. Авторы обращают внимание, что избыточное использование ГКС и НПВП может оказывать негативное влияние на заживление послеоперационных ран трахеобронхиального дерева, подавляя воспаление и пролиферацию фибробластов [21].

Важная роль антибактериальной терапии в лечении рубцового стеноза гортани и трахеи обусловлена тесной связью между формированием специфического микробиома дыхательных путей и развитием хронического воспаления слизистой оболочки гортани и трахеи с образованием избыточной рубцовой и грануляционной ткани [13]. С рубцовым стенозом гортани и трахеи ассоциированы следующие возбудители: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, представители рода Streptococcus, Bacteroides, Clostridium, Bacillus и др. [22]. Помимо этого, трахеостомические и эндотрахеальные трубки являются хорошим субстратом для образования биопленок, что ведет к выживанию бактерий, формированию их устойчивости к лечению антибиотиками и хронизации местной воспалительной реакции [8, 23]. Доказано, что антибактериальные препараты из группы макролидов обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, подавляя выработку трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1), ключевого фактора роста при фиброзно-воспалительных заболеваниях [24]. Неантимикробную противовоспалительную и противофиброзную активность проявил и доксициклин на крысиной модели [25, 26]. Отмечено достоверное ослабление ангиогенеза, подавление образования коллагена и уменьшение количества воспалительных клеток при использовании доксициклина по сравнению с контрольной группой [25, 26]. Таким образом, использование антибактериальной терапии в лечении ларинготрахеального стеноза позволяет подавить воспалительный процесс, формирование фиброзной ткани и избыточный рост грануляций в гортани и трахее.

В настоящее время активно исследуются возможности прямого воздействия на факторы воспаления на доклинических моделях с помощью биологических препаратов. Показано, что TGF-β1 — ключевой цитокин, участвующий в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, апоптоза и их миграции к очагу воспаления [27]. По данным доклинических исследований, применение ингибитора TGF-β1 плюмбагина, производного нафтохинона, снижает активность фибробластов, подавляет фиброз и отложение коллагена в тканях. Это воздействие осуществляется через сигнальный путь TGF-β1/Smad и Akt/mTOR [28]. В исследовании C.B. Simpson и соавт. показано, что внутривенное и местное инъекционное введение анти-TGF-β1 на собачьей модели привело к уменьшению стеноза и увеличению выживаемости по сравнению с контрольной группой [28].

Свою высокую эффективность в лечении рубцового стеноза гортани и трахеи показал митомицин C, природный антибиотик, вырабатываемый Streptomyces caespitosus [22, 29]. Он обладает не только антибактериальными, но и противоопухолевыми и цитостатическими свойствами. Механизм его действия заключается в ингибировании синтеза ДНК и РНК посредством алкилирования (перекрестная сшивающая активность) [30]. По данным многих отечественных и иностранных источников, применение митомицина C повышает эффективность хирургического лечения и снижает вероятность рестеноза в периоперационном периоде [29—31].

Дополнительные исследования и оценка эффективности в лечении рубцового стеноза гортани и трахеи необходимы в отношении ферментной терапии, препятствующей избыточному образованию соединительной ткани и формированию рубца. Препарат на основе гиалуронидазы бовгиалуронидаза азоксимер (лонгидаза 3000 МЕ) активно применяется в различных областях медицины. Пролонгированное действие данного препарата обеспечивается связыванием фермента с носителем (азоксимер), что повышает устойчивость гиалуронидазы и позволяет сократить частоту введения.

В исследовании М.Р. Кузнецова и соавт. использование лонгидазы 3000 МЕ в комплексной терапии облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, по данным клинического наблюдения, инструментальной диагностики и лабораторных исследований (маркеров воспаления и синтеза/деструкции коллагена), значительно снижало гемодинамически значимое сужение просвета сосудов [32]. В работе А.В. Голомедовой оценка эффективности лонгидазы 3000 МЕ на основе анализа обмена коллагеновых белков показала, что препарат практически не оказывает значительного воздействия на синтез коллагена, однако способствует его деструкции [33]. По данным литературы и клиническим данным, пациенты не отмечают каких-либо побочных явлений в связи с приемом препарата, что говорит о его высокой безопасности.

Таким образом, важность персонализированного подхода к выбору консервативных методов лечения в зависимости от стадии лечебного процесса является несомненной. Подбор лекарственной терапии и разработка схем консервативного лечения с учетом этиологии заболевания и стадии рубцового процесса позволят снизить риск рестеноза верхних дыхательных путей, уменьшить количество хирургических вмешательств и минимизировать срок канюленосительства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.