Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) — редкое семейное заболевание, проявляющееся образованием множественных ангиоподобных пятен, узелков и телеангиэктазий вследствие геморрагической вазопатии с дефектом мезенхимы [1—3]. В 1896 г. H. Rendu впервые описал сочетание множественных телеангиэктазий с носовыми кровотечениями (НК) у членов одной семьи, в 1901 г. W. Osler выделил наследственные геморрагические телеангиэктазии в самостоятельный синдром [4].

Распространенность НГТ неизвестна ввиду частого бессимптомного течения болезни. В США регистрируется 1—2 случая на 100 000 населения [5], а в европейских странах и Японии частота выявления колеблется от 1 случая на 5000—8000 населения [6]. При этом частота заболевания не зависит от пола. НГА является одной из частых причин НК, на долю которых приходится от 3—4,8%, до 14,3% всех обращений за медицинской помощью [7]. Вместе с тем НГТ часто остается нераспознанной и в сочетании с НС и геморрагиями другой локализации может сопровождаться тяжелой анемией. В связи с этим знание особенностей клинической картины, принципов диагностики и лечения НК при НГА представляет в практическом отношении [8, 9].

Цель обзора — анализ и обобщение публикаций, касающихся этиологии, патогенеза, диагностики, а также принципов лечения наследственной геморрагической телеангиэктазии (болезни Рандю—Ослера).

Материал и методы

Поиск публикаций осуществляли в базах данных PubMed, РИНЦ с использованием ключевых слов «болезнь Рандю—Ослера», «наследственная геморрагическая телеангиэктазия», «носовое кровотечение».

Результаты

В основе патогенеза болезни НГТ лежит дисплазия сосудистой стенки, ее истончение с тенденцией к рецидивирующим кровотечениям. В подавляющем большинстве случаев стенка мелких сосудов состоит из одного эндотелия. В связи с этим даже незначительные механические и термические повреждения могут нарушать ее целостность и приводить к возникновению обильного кровотечения [10]. Установлено, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу [11]. В результате мутации гена, кодирующего белок эндотелиальных клеток эндоглин, происходит связывание трансформирующего фактора роста β. Это ведет к дефекту мышечного и эластического слоев сосудов, разрушению контактов между эндотелиальными клетками, дилатации и ломкости капилляров, утрате опорных свойств сосудов [12—16]. В результате в верхних слоях слизистой оболочки (или дермы) возникают множественные мешковидные расширения капиллярных сосудов, стенки которых состоят из одного эндотелия и окружены рыхлой соединительной тканью [1—2].

Заболевание нередко начинается в 10-летнем возрасте, проявляясь частыми рецидивирующими НК и телеангиэктазиями на коже и слизистых оболочках. Симптоматика усиливается к 20—40 годам. Изменения кожи и слизистых оболочек обычно представлены сосудистыми пятнами (телеангиэктазиями) величиной от размеров булавочной головки до 0,5—3 см в диаметре, бледнеющими при надавливании, или пурпурными милиарными ангиоматозными узелками, локализованными на лице (щеки, лоб, подбородок), ушных раковинах, реже — на коже грудной клетки, сгибательных поверхностях конечностей, почти всегда — на слизистой оболочке полости носа, рта, губ и языка. Телеангиэктазии на коже появляются обычно примерно через год после первого эпизода НК. Около 30% пациентов отмечают первое появление телеангиэктазий в возрасте до 20 лет [17—20]. Провокационные пробы «жгута» и «щипка» отрицательные. Кроме сосудов слизистой оболочки полости носа, при НГТ часто поражаются конъюнктива, легкие, центральная нервная система, печень и селезенка, желудочно-кишечный тракт, наблюдаются телеангиэктазии на туловище, верхних конечностях [21].

Сосудистые узелки и телеангиэктазии склонны к периодическим, рецидивирующим, часто внезапным массивным кровотечениям, особенно в пубертатном периоде, во время беременности, на фоне инфекционных заболеваний, а также при проведении врачебных манипуляций, чистке зубов. В результате частых и рецидивирующих кровотечений возможно развитие анемии. При лабораторном обследовании не обнаруживаются какие-либо изменения показателей свертываемости крови, тромбоцитов, ретракции сгустка, времени кровотечения [20, 22, 23].

Наиболее распространенным симптомом НГТ являются рецидивы НК, которые часто приводят к тяжелой анемии. Первые симптомы заболевания могут появиться в течение первых 12 мес после рождения, однако манифестация заболевания может возникнуть в любом возрасте [24—28]. Среди больных, достигших 16 лет, признаки заболевания проявляются у 71%, а среди лиц в возрасте 40 лет — более чем у 90% пациентов [29, 30].

Частота НК может составлять от одного эпизода в сутки до одного эпизода в месяц. Частота различных проявлений НГТ представлена в таблице.

Частота различных проявлений наследственной геморрагической телеангиэктазии [8, 9]

Диагноз заболевания НГТ устанавливают на основании клинических диагностических критериев и/или результатов генетического анализа [30].

Клинический диагноз НГТ может быть установлен на основании критериев Curaçao [31—33], которые включают: носовое кровотечение; телеангиэктазии; поражение внутренних органов (телеангиэктазии в желудочно-кишечном тракте, органах дыхания (с кровотечениями или без), артериовенозные шунты в легких, печени, артериовенозная мальформация (АВМ) сосудов головного мозга и др.); семейный анамнез (родственник первой степени).

Считается, что диагноз НГТ может быть установлен при наличии у больного трех из приведенных четырех критериев. При наличии двух критериев диагноз устанавливается как возможный или подозреваемый, при наличии одного критерия данное заболевание маловероятно [21]. Недостатком диагностического алгоритма, предложенного на заседании Научно-консультативного совета по HHT (Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia — наследственная геморрагическая телеангиэктазия) в Кюрасао, является то, что проявления НГТ могут значительно варьировать даже в пределах одной семьи [29, 31], а также невозможность применения этих критериев у детей, поскольку они не учитывают возраст ребенка [19].

По мнению экспертов, наиболее частым проявлением НГТ являются НК, которые встречаются у 80—93% больных [34], тогда как характерные для этого заболевания телеангиэктазии могут обнаруживаться спустя 5—20 лет с момента появления первых симптомов.

Локализация телеангиэктазий в полости носа у пациентов с подтвержденным диагнозом НГТ весьма разнообразна. Как правило, они имеют разную форму и локализуются преимущественно в переднем отделе перегородки носа, в области средней носовой раковины, дна полости носа и в области наружного носового клапана. У пациентов с перфорацией перегородки носа большая часть телеангиэктазией локализуется вокруг перфорации, а также в области дна полости носа [35].

В начале заболевания НК носят эпизодический характер, возникают, зачастую, без видимых причин, часто на фоне физической нагрузки или при сморкании. На ранних стадиях пациентам удается самостоятельно остановить НК, в связи с чем такие больные обычно предпочитают не обращаться к врачу. С возрастом частота и интенсивность НК увеличиваются. Их длительность может составлять в среднем 7,5 мин, а однократный объем кровопотери может достигать 200—300 мл [36]. На этом фоне нередко возникает постгеморрагическая железодефицитная анемия, которая осложняет течение болезни у более возрастных пациентов и в 10—30% случаев является показанием к назначению трансфузионной терапии.

Дифференциальный диагноз НГТ проводят с телеангиэктазиями при циррозе печени, а также с гемофилией, тромбоцитопенической пурпурой, диффузной ангиокератомой туловища Фабри.

Лечение НГТ представляет собой чрезвычайно сложную задачу. С целью профилактики избыточного высыхания слизистой оболочки полости носа и, таким образом, снижения вероятности дополнительной травматизации телеангиэктазий и риска НК рекомендуется применение ирригационных процедур [37]. Отмечается целесообразность сочетания ирригационных процедур с применением транексамовой кислоты [38]. Показано назначение препаратов железа и средств, укрепляющих сосудистую стенку (витамин P, аскорбиновая кислота). При наличии рецидивирующих массивных кровотечений антикоагулянты противопоказаны. Однако с учетом риска повышенного тромбообразования и тробоэмболий значительное число пациентов с НГ нуждаются в назначении данной группы препаратов, которому должно предшествовать обследование на наличие больших легочных или мозговых АВМ [39]. Наиболее частое осложнение, которое может возникнуть в этих случаях — усугубление НК или геморрагий другой локализации. Применение ингибиторов фактора IIa и Xa показало меньший риск внутричерепных кровоизлияний, чем применение варфарина [39].

При необходимости инвазивных процедур пациентам с НГТ рекомендована антибиотикопрофилактика [11, 40].

При кровотечении с целью гемостаза применяют антифибринолитики, при анемии — препараты железа, лазерную аблацию, склеротерапию, эндоскопические и хирургические процедуры, направленные хирургические вмешательства [41]. При наличии крупных АВМ основной метод лечения — эмболизация, при его неэффективности — хирургические вмешательства.

Заслуживает внимания опыт успешного применения рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител, нейтрализующих биологическую активность человеческого фактора роста эндотелия сосудов, препятствуют процессу ангиогенеза, росту сети кровеносных сосудов, в частности противоопухолевого средства бевацизумаба (авастина) [42].

При отсутствии выраженных побочных эффектов в этих случаях удается получить стойкую ремиссию у пациентов с НГТ с носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями [43, 44]. Выраженная положительная динамика клинического течения заболевания у ряда пациентов достигалась не только за счет длительной ремиссии рецидивирующих носовых и желудочно-кишечных кровотечений, но и стимуляции процесса эритропоэза после начала приема этого препарата [45].

Назначение более низких доз бевацизумаба по сравнению с используемыми в онкологии может уменьшить частоту и интенсивность резистентных к лечению НК [39].

Отсутствие клинического эффекта от консервативной терапии является показанием к применению лазерной, радиоволной аблации, электрохирургических методик или склеротерапии назальных телеангиэктазий, а в случае отсутствия эффекта от малоинвазивного вмешательства рассматривается возможность проведения септодермопластики. По данным R.J. Harvey, эффективность этой методики достигает 75% и заключается в замене слизистой оболочки полости носа кожными аутотрансплантатами. Однако телеангиэктазии могут возникать в послеоперационном периоде и на самих кожных трансплантатах, что отрицательно сказывается на эффективности такого вмешательства [46, 47].

Одним из вариантов хирургического лечения НГТ является метод A. Young, предложенный для лечения атрофического ринита [47], который заключается в формировании в преддверии полости носа кожных лоскутов с последующим их ушиванием и формированием небольших отверстий для сохранения носового дыхания. В 1997 г. V. Lund и соавт. предложили модификацию этой методики в соответствии с которой рекомендовалось формирование трех кожных лоскутов в преддверии полости носа в проекции 4, 8 и 12 ч условного циферблата с последующим их ушиванием [48, 49]. Отмечается, что у 43 пациентов с НГТ после такого вмешательства эпизоды НК отсутствовали в течение 6 лет наблюдения, но при этом возникали жалобы на сухость в полости рта, увеличение частоты эпизодов кровотечений из слизистой оболочки полости рта [50]. В связи с этим подчеркивается, что такой метод хирургического лечения позволяет добиться положительного эффекта при наличии упорных рецидивирующих НК. Однако авторы указывают на снижение качества жизни пациентов, связанное с отсутствием носового дыхания, нарушением сна [51].

Таким образом, диагностика НГТ характеризуется определенными трудностями ввиду редкого выявления данной патологии и разнообразия ее клинических проявлений. В связи с этим пациент с НГТ может обращаться к различным специалистам с разнообразными симптомами. Повышению качества диагностики НГТ может способствовать настороженность врачей при выявлении совокупности характерных признаков, в частности спонтанных рецидивирующих НК, которые наблюдаются у 90% таких пациентов. В связи с этим с большой долей именно оториноларинголог вероятности должен верифицировать диагноз НГТ. При остановке НК у данного контингента пациентов на этапах оказания первой медицинской помощи целесообразно использование наливных тампонов с гладкой поверхностью, при удалении которых из полости носа риск повреждения слизистой оболочки полости носа, эндотелия сосудов, а, следовательно, повторного НК минимизируется [51, 52]. После госпитализации пациента с НК и подозрением на НГТ необходимо исключить поражение легких (АВМ), сосудов печени, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы. При подтвержденном диагнозе НГТ рекомендовано регулярное измерение уровня железа в сыворотке крови и гемоглобина. Рекомендуется магнитно-резонансная томография головного мозга, ультразвуковое исследование печени, эхокардиография с измерением уровня давления в легочной артерии, мультиспиральная компьютерная томография легких [53].

Заключение

Таким образом, только тщательно собранный анамнез, характерная клиническая картина (с учетом критериев Curaçao) в сочетании с наличием в анамнезе эпизодов рецидивирующих кровотечений (носовых, желудочно-кишечных и др.), зачастую семейный характер заболевания дают возможность своевременно распознать эту достаточно редкую патологию и вовремя принять меры по профилактике потенциально опасных осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Товмасян А.С., Мосин В.В. Сбор и обработка материала — Товмасян А.С., Мосин В.В., Арзуманян А.А., Мирошниченко С.А. Написание текста — Товмасян А.С., Мосин В.В., Данилюк Л.И. Редактирование — Товмасян А.С., Носуля Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.