Носуля Е.В.

Медикаментозный ринит

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2017;82(3): 84-90

Просмотров : 70

Загрузок : 5

Как цитировать

Носуля Е. В. Медикаментозный ринит. Вестник оториноларингологии. 2017;82(3):84-90. https://doi.org/10.17116/otorino201782384-90

Авторы:

Носуля Е.В.

Все авторы (1)

Термин «медикаметозный ринит» обычно применяется для обозначения заложенности носа, развивающейся вследствие применения пероральных антагонистов бета- и адренорецепторов, нейролептиков, пероральных контрацептивов, гипотензивных средств и ряда других групп препаратов [1]. В повседневной оториноларингологической практике медикаментозный ринит (MP) часто определяют, как состояние гиперреактивности, отека слизистой оболочки носа (СОН), которое возникает вследствие злоупотребления местными сосудосуживающими препаратами, содержащими или не содержащими консервант [2].

Сведения о распространенности MP немногочисленны и достаточно противоречивы. По некоторым данным, MP обнаруживается у 6,7—8,5% населения [2—4]. Сообщается об увеличении частоты встречаемости этого заболевания с 2,3% (в 2003 г.) до 8,5% (в 2006 г.) [4]. По другим данным, доля пациентов с MP в структуре патологии ЛОР-органов составляет 1% [5], а среди пациентов аллергологической клиники с назальной обструкцией — 9% [1, 6].

Такой разброс статистических показателей во многом обусловлен тем, что клинические проявления ринита у пациентов, длительно применяющих топические деконгестанты, практически не отличаются от симптомов других неспецифических ринитов. Зачастую само применение местных сосудосуживающих препаратов воспринимается пациентом в качестве основной причины нарушения носового дыхания, а врач, концентрируясь на этих жалобах, недостаточно критически оценивает значение других изменений в полости носа, сопровождающихся схожей симптоматикой и являющихся потенциальной причиной длительного использования деконгестантов.

Механизм действия сосудосуживающих препаратов на СОН. Применение сосудосуживающих препаратов при рините связано с особенностями их фармакодинамики, в частности взаимодействием с альфа-адренорецепторами. Последние представляют собой мембранные структуры, ассоциированные с G-белком (G protein coupled receptor — GPCR), участвующие в передаче нейрохимических сигналов, возникающих после связывания GPCR с молекулой лекарственного вещества [7]. Результатом таких процессов молекулярного взаимодействия при применении топических деконгестантов является стимуляция альфа-адренергических рецепторов с развитием обратимой вазоконстрикции и редукции микроциркуляторного русла СОН.

Кроме непосредственной стимуляции альфа-адренергических рецепторов (прямое действие), деконгестанты могут оказывать опосредованное влияние, инициируя выделение норадреналина или ингибируя процессы его разрушения, что в итоге сопровождается накоплением этого медиатора и усилением его эффектов.

В зависимости от механизма действия различают две группы сосудосуживающих препаратов — симпатомиметические амины (например, эфедрин, фенилэфрин) и производные имидазола, представленные, в частности, оксиметазолином, ксилометазолином [8]. Сосудосуживающий эффект симпатомиметических аминов (фенилэфрина), являющихся селективными агонистами альфа1-адренорецепторов, связан с высвобождением норадреналина, а имидазолов — с непосредственной стимуляцией альфа2-адренорецепторов.

Клиническими эквивалентами воздействия топических деконгестантов на СОН является уменьшение ее объема, расширение носовых ходов, снижение носовой резистентности и увеличение потоков воздуха, проходящих через полость носа, что субъективно проявляется улучшением носового дыхания.

По некоторым данным, сосудосуживающие препараты, помимо противоотечного, обладают собственным противовоспалительным действием, которое связано с вазоконстрикцией, изменением кровотока, уменьшением субстрата эндогенного оксида азота (NО) в СОН и минимизацией его провоспалительных эффектов [9]. К аналогичным выводам пришли G. Westerveld и соавт. [10], наблюдавшие в эксперименте ингибирующее влияние оксиметазолина и ксилометазолина на активность ферментов, катализирующих синтез NO в СОН. Значение этого факта в том, что с гиперпродукцией NO связывают накопление продуктов его метаболизма — свободных радикалов, которые вызывают токсическое повреждение эпителия дыхательных путей и способствуют усилению воспаления в полости носа и околоносовых пазух [11—13]. Кроме этого, увеличение продукции NO может стимулировать носовую секрецию, отечные изменения СОН и околоносовых пазух [14].

Существование противовоспалительного действия топических деконгестантов в известной степени подтверждается и результатами рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования, которое продемонстрировало более выраженное снижение титра риновируса в назальном лаваже инфицированных добровольцев, получавших оксиметазолин, по сравнению с контрольной группой, в которой применяли изотонический солевой раствор [15].

Однако, несмотря на определенное разнообразие фармакологических эффектов, основной целью применения топических деконгестантов является их противоотечное действие при назальной обструкции различного происхождения. Доступность этих препаратов для широких слоев населения способствует расширению показаний к их применению и увеличению вероятности возникновения побочных эффектов.

Осложнения при применении сосудосуживающих препаратов. Одной из особенностей сосудосуживающих препаратов, заставляющей с осторожностью относиться к их использованию в повседневной практике, является потенциальный риск возникновения системных осложнений. Главным образом это касается пероральных адреномиметиков, входящих в состав комбинированных препаратов, применяемых при острой респираторной инфекции. Однако результаты ретроспективного анализа частоты сердечно-сосудистых и неврологических побочных реакций свидетельствуют о довольно высокой встречаемости эпизодов артериальной гипертензии (67 случаев из 165 всех осложнений), судорожного синдрома (33), головной боли (28), а также такого осложнения, как инсульт (у 15 пациентов) на фоне использования интраназальных сосудосуживающих средств [16].

Целенаправленный анализ причинно-следственных зависимостей между возникновением инсульта и применением деконгестантов у 22 больных показал, что у 16 из них заболевание было связано с использованием фенилпропаноламина в дозе 75—675 мг; у 4 — псевдоэфедрина в дозе 60 — 300 мг; у 2 — оксиметазолина и фенилэфрина. При этом у 17 больных инсульт произошел после применения однократной дозы препарата, у 5 — на фоне ежедневного его использования в течение нескольких дней, а интервал между воздействием препарата и началом клинических проявлений инсульта составил от 30 мин до 24 ч [17]. Несмотря на то что в этих случаях инсульт ассоциировался в основном с более высокими, чем рекомендуемые, дозами пероральных симпатомиметиков, вероятность инсульта, по мнению автора, существует и в случаях применения рекомендуемых доз этих препаратов, в том числе и топических.

Кроме этого, описаны случаи инфаркта головного мозга и окклюзии ветви артерии сетчатки глаза при хроническом злоупотреблении интраназальными спреями и каплями, содержащими phenoxazoline или oxymetazoline [18, 19], возникновения желудочковой аритмии и предобморочного состояния на фоне одновременного применения высоких доз двух симпатомиметиков при простуде [20].

Подчеркивается, что в большинстве случаев эти осложнения развивались на фоне преморбидных состояний — артериальной гипертензии, головной боли в анамнезе, а также при одновременном и/или длительном применении двух сосудосуживающих препаратов. Было доказано, что независимым фактором риска развития инсульта является фенилпропаноламин, в связи с чем по рекомендации FDA лекарственные средства, в состав которых входит этот препарат были исключены из продаж [21, 22].

Эти факты свидетельствуют о необходимости проявлять осторожность при назначении пероральных комбинированных препаратов, содержащих симпатомиметики, в особенности пациентам старшего возраста, беременным женщинам, а также лицам с патологией сердечно-сосудистой, эндокринной систем, с глаукомой. Кроме этого, необходимо учитывать вероятность развития тяжелых осложнений и на фоне применения топических деконгестантов. Важно избегать одновременного назначения системных и интраназальных сосудосуживающих средств, тщательно контролировать длительность применения и дозировку этих препаратов.

Патогенез медикаментозного ринита. Как уже отмечалось, ринит — достаточно разнородная по этиологии группа нозологически очерченных состояний, имеющих зачастую схожие патогенетические механизмы и клинические проявления, что на практике затрудняет дифференциацию отдельных форм и создание приемлемой систематизации этого заболевания. Хорошо известно, что независимо от причины возникновения, одним из ключевых звеньев патогенеза ринита являются вазомоторные изменения в СОН, т. е. нарушения регуляции тонуса сосудов микроциркуляторного русла [23, 24]. Во многом это обусловлено особенностями строения микрососудистой сети СОН, которая состоит из плотной субэпителиальной сети капилляров с фенестрами между клетками эндотелия. Благодаря такой структурной организации кровоснабжения СОН осуществляется регуляция транспорта питательных веществ к эпителию и железам, кондиционирование инспираторных потоков воздуха. Кроме этого, системы емкостных сосудов, или синусов, при переполнении кровью увеличивают объем носовых раковин и суживают носовые ходы, а артериовенозные анастомозы обеспечивают быстрый пассаж крови через СОН [25].

Различные эндо- и экзогенные причины часто приводят к периодическому или стойкому расширению сосудов СОН, экстравазации жидкости из посткапиллярных венул с последующим отеком слизистой оболочки и экссудацией, усилением секреции подслизистых желез. Патофизиология этих сложных процессов окончательно не выяснена. До настоящего времени нет единого взгляда на содержание понятия «вазомоторный ринит», в связи с чем в эту группу включают разные по этиологии и патогенезу формы ринита [26], а для устранения назальной обструкции — одного из наиболее постоянных симптомов ринита — чаще всего применяются сосудосуживающие препараты.

По статистическим данным, продолжительное использование интраназальных деконгестантов наиболее часто связывают с острыми инфекциями верхних дыхательных путей (29,3—25,4% пациентов), наличием вазомоторного (16,7%) и аллергического ринита (21,7—13,8%), искривлениями носовой перегородки (13,0—30,8%), полипами носа (12%), травматическим или гормональным ринитом (4,4—3,3% соответственно), комбинациями различных причин (18,5%), а у 11,5% таких пациентов оснований для применения деконгестантов установить не удается [5, 27].

В качестве одной из потенциальных причин возникновения ринита на фоне местного применения сосудосуживающих средств рассматривается бензалкония хлорид (Benzalkonium chloride), входящий в фармакологическую группу антисептиков, дезинфицирующих средств, негормональных контрацептивов и применяемый в качестве консерванта в большинстве назальных препаратов, глазных и ушных капель с 1935 г. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании было установлено, что у здоровых добровольцев после 3-недельного применения бензалкония хлорида в концентрации, используемой в назальных препаратах, отмечалось нарушение мукоцилиарного клиренса [28]. В клинических наблюдениях (307 пациентов с острым ринитом) была зарегистрирована более высокая частота патологических ощущений (сухость, жжение) в носу на фоне применения деконгестантов, содержащих бензалкония хлорид (оксиметазолин, ксилометазолин) по сравнению с оксиметазолином без консерванта [29].

Наряду с этим, по данным метаанализа 18 исследований (14 — in vivo и 4 — in vitro), в которых оценивались краткосрочные и долгосрочные эффекты воздействия бензалкония хлорида в концентрациях от 0,00045 до 0,1%, какие-либо токсические влияния на слизистую оболочку носа или симптомы MP отсутствовали в 8 исследованиях, а из 10 остальных, в которых были зарегистрированы нарушения мукоцилиарного клиренса и морфологические изменения эпителия СОН, только в двух результаты были подтверждены статистически [30]. В другом рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании (65 здоровых добровольцев, получавших солевой раствор, флутиказона пропионат водный назальный спрей и плацебо — все компоненты флутиказона водного спрея, включая 0,02% бензалкония хлорид, но без флутиказона пропионата) было установлено, что бензалкония хлорид вызывал небольшее пролонгирование мукоцилиарного клиренса вскоре после начала его применения, но в дальнейшем, через 2 нед регулярного использования, не оказывал заметного воздействия на субъективные ощущения, показатели акустической ринометрии, «сахаринового времени» и частоту биения ресничек [31].

Таким образом, несмотря на существующие рекомендации отдавать предпочтение интраназальным деконгестантам, не содержащим бензалкония хлорид, следует отметить неоднородность оценок его роли в формировании патологических изменений СОН и необходимость в дополнительной информации.

Обращается внимание на наличие зависимости между возникновением MP и лекарственной формой используемого препарата — патологические изменения СОН чаще наблюдались на фоне длительного применения противоотечных назальных спреев (65,4% больных), реже — сосудосуживающих растворов в виде капель (25,4%) и комбинации этих препаратов (9,2%) [5].

Отличаются неопределенностью дозы интраназальных деконгестантов и длительность их применения, необходимые для возникновения MP. Минимальный срок применения деконгестантов у больных MP до обращения за медицинской помощью составляет 1 мес, более половины (66,2%) пациентов с MP используют сосудосуживающие препараты в течение 1 года, а средняя продолжительность этого периода достигает 21,4 мес [5].

Гистологические изменения СОН, выявляемые у лиц, длительно использующих топические деконгестанты, характеризуются ремоделированием СОН, повреждением клеток мерцательного эпителия, стойким расширением артериол и повышенной проницаемостью сосудов микроциркуляторного русла, развитием интерстициального отека, нарушением целостности базальной пластинки, пролиферацией желез СОН [32, 33]. В риноцитограммах таких обследованных обычно определяются различные неспецифические изменения — плоскоклеточная метаплазия мерцательного эпителия (29,9% случаев), эозинофилия (13,4%) [34].

Перечисленные морфологические сдвиги СОН у лиц, длительно применяющих топические деконгестанты, обычно расцениваются как проявления MP. Между тем такие изменения характерны и для хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух различной этиологии.

Хорошо известно ингибирующее действие на частоту биения ресничек респираторных патогенов [35, 36]. Достоверное угнетение активности мерцательного эпителия вплоть до мукоцилиостаза отмечается у каждого пятого (21%) обследованного с искривлением носовой перегородки [37].

Отчетливое снижение частоты биения ресничек и увеличение времени мукоцилиарного клиренса регистрируются у пациентов с аллергическим ринитом, независимо от уровня аллергенной нагрузки [38, 39].

Такие изменения, как клеточная инфильтрация СОН, относительное уменьшение толщины эпителиального слоя и большое количество эпителиоцитов, полностью лишенных ресничек, увеличение проницаемости сосудистой стенки, повышение транссудации и интерстициальный отек СОН являются типичными для полипозного риносинусита [40, 41].

Следует отметить, что, по мнению отдельных авторов, неспецифичность клинических признаков и структурных изменений СОН при MP свидетельствует о несостоятельности существования самой концепции медикаментозного ринита. Исследования этой проблемы не выявили доказательств, позволяющих различать воспалительные изменения СОН, вызванные хроническим риносинуситом и, возможно, обусловленные использованием назальных деконгестантов [42]. В известной степени это подтверждается адекватной реакцией СОН и отсутствием побочных эффектов у здоровых добровольцев в процессе длительного (4—8 нед) применения оксиметазолина перед сном [43]. Аналогичные результаты были получены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в ходе которого не было выявлено существенных нарушений носовой проходимости или изменения ответа СОН на противоотечное действие 0,05% оксиметазолина (по 2 дозы в каждую половину носа 3 раза в день в течение 4 нед) у 30 здоровых взрослых субъектов [44].

По всей видимости, у пациентов с длительной историей применения интраназальных сосудосуживающих препаратов диагноз «медикаментозный ринит» является собирательным понятием и, в практическом отношении, представляет собой совокупность морфофункциональных сдвигов и нозологически очерченных состояний, в патогенезе которых ведущую роль играют такие взаимосвязанные процессы, как воспалительные изменения СОН и непосредственное воздействие на слизистую оболочку полости носа топических сосудосуживающих препаратов, применяемых для устранения назальной обструкции, вызванной воспалением (ринитом/риносинуситом, аллергическим ринитом и др.). При этом известные эффекты провоспалительных медиаторов, являющихся мощными индукторами процессов вазодилатации, повышения проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, экссудации, отека слизистой оболочки при воспалении СОН различной этиологии, усугубляют отрицательное влияние на СОН топических деконгестантов [42, 45, 46].

Лечение медикаментозного ринита. Перечисленные выше обстоятельства определяют хорошо известные трудности лечения пациентов, длительно применяющих местные сосудосуживающие препараты. В практическом отношении важную роль играет прекращение применения топических деконгестантов, что позволяет исключить ирритацию СОН и минимизировать проявления ринита. Однако сам по себе этот шаг не исключает вероятности возобновления назальной обструкции и дальнейшего злоупотребления деконгестантами. Как известно, неконтролируемое использование топических деконгестантов может привести к возникновению синдрома «рикошета»/ «отскока» (reboundsyndrome), возобновлению/усилению назальной обструкции после прекращения применения или снижения дозы лекарственного средства [2]. Полагают, что возникновение этого эффекта связано со снижением чувствительности α-адренорецепторов к эндогенному норадреналину и лекарственным средствам сосудосуживающего действия, метаболическим накоплением сосудорасширяющих веществ, участвующих в процессах компенсаторной вазодилатации. Перечисленные изменения сопровождаются постоянной заложенностью носа, гиперсекрецией слизи, ухудшением мукоцилиарного транспорта, возникновением постназального синдрома [42].

Подчеркивается, что пациенты, длительно принимавшие, а затем прекратившие использование топических деконгестантов, должны проявлять осторожность в отношении повторного, даже краткосрочного, их применения из-за риска быстрого возобновления назальной обструкции и продолжения злоупотребления этими препаратами [47].

Хорошо известна терапевтическая эффективность при MP интраназальных кортикостероидов (ИНКС): 2-недельное их применение после воздействия на СОН экспериментальных животных оксиметазолина в течение 8 нед способствует регрессу отечных изменений [48]. Схожие результаты были получены на модели MP, индуцированного инсталляциями нафазолина в течение 8 нед [49].

В клинических наблюдениях применение ИНКС у пациентов с MP после отмены деконгестантов способствовало более быстрому, по сравнению с плацебо, снижению отека слизистой оболочки носа в течение 7 и 14 дней лечения [50].

Таким образом, ИНКС рассматриваются в качестве альтернативных средств лечения отека СОН, эффективность которых обусловлена, по-видимому, не только (а может и не столько) устранением последствий MP, сколько воздействием на ключевые механизмы воспалительного процесса, предшествовавшего применению топических деконгестантов.

Наряду с этим следует учитывать и вероятность отрицательного воздействия на СОН топических препаратов, применяемых при патологии носа. Например, интраназальное средство, содержащее 0,1% раствор азелазина гидрохлорида, достоверно снижает частоту биения ресничек относительно контроля и плацебо [51]. Сообщается о растущей частоте стероид-индуцированных перфораций носовой перегородки, возникающих на фоне применения ИНКС по поводу аллергического и вазомоторного ринита [52].

Эти обстоятельства свидетельствуют об актуальности изучения других способов лечения воспалительных изменений СОН, являющихся причиной длительного применения деконгестантов и формирования MP [53].

Получив необходимую диагностическую информацию, в каждом конкретном случае длительного применения топических деконгестантов важно определить или исключить наличие показаний к хирургическому лечению. Кроме деформации носовой перегородки, которая, как уже отмечалось выше, является причиной длительного применения деконгестантов примерно у трети пациентов с MP, назальная обструкция в этих случаях может быть обусловлена полипозным риносинуситом, гипертрофическим ринитом, сочетанием этих и некоторых других патологических изменений. Хирургическое устранение нарушений внутриносовой анатомии, адекватные объемы вмешательств на околоносовых пазухах и носовых раковинах обычно способствуют восстановлению носового дыхания у таких пациентов и впоследствии исключают постоянную потребность в деконгестантах.

Кроме этого, в условиях повседневной практики, в качестве доступных средств все чаще используются нетрадиционные терапевтические методики, которые, например в США, при некоторых заболеваниях применяются у 4 из 10 пациентов [54].

Одной из недостаточно исследованных областей этого направления является оценка возможностей гомеопатической терапии при патологии носа и, в частности, MP. Как уже отмечалось, наиболее распространенным показанием к применению топических деконгестантов является острый ринит. Применение в этих случаях, например, ксилометазолина гидрохлорида сопровождается быстрым и более результативным, по сравнению с плацебо, противоотечным действием, продолжающимся в течение 10 ч, что положительно сказывается на удовлетворенности пациентов лечением [55]. При этом статистически значимое снижение назальной обструкции фиксируется уже при применении 1/50 рекомендуемой терапевтической дозы оксиметазолина [56].

Наряду с этим результаты клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности при лечении острых респираторных инфекций препарата оциллококцинум, применение которого при ОРВИ и гриппе было сопоставимо с эффективностью индуктора интерферона препарата кагоцел [57].

В другом сравнительном клиническом исследовании показано, что применение при остром рините у детей препарата коризалия сопровождается существенным улучшением состояния пациентов (уменьшение заложенности носа, патологического отделяемого) уже на 3-й день лечения, тогда как при традиционной терапии положительная динамика отмечалась на 5-е сутки. Подчеркиваются хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов [58].

В открытом многоцентровом проспективном контролируемом исследовании было показано, что гомеопатическое средство эуфорбиум композитум характеризуется сопоставимым с ксилометазолином профилем эффективности и переносимости при лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей[59].

Судя по результатам этих и ряда других наблюдений, использование указанных препаратов в соответствующих клинических ситуациях могло бы способствовать снижению потребности пациентов в топических деконгестантах и/или уменьшению длительности их использования.

Отмечается целесообразность применения гомеопатических препаратов при полипозном риносинусите [60]. В мультицентровом открытом клиническом исследовании показана высокая эффективность препарата циннабсин при лечении острого и хронического синусита [61, 62].

Отмечено положительное влияние антигомотоксических лекарственных средств на течение аллергического ринита, применение которых оказалось эффективным у 65,3% пациентов [63]. Подчеркивается отсутствие отрицательных последствий применения этих лекарственных средств, необходимости в использовании для восстановления дыхательной функции носа других, отрицательно влияющих на СОН препаратов.

Результаты рандомизированного, контролируемого, многоцентрового, двойного слепого клинического исследования свидетельствуют об эффективности препарата галфимия глаука в лечении больных поллинозом — улучшение наблюдалось у 83% пациентов основной и 47% — контрольной группы [64].

Использование в качестве дополнительного лечения MP таких препаратов, как эуфорбиум композитум и лимфомиозот, сопровождалось улучшением субъективных ощущений пациентов на 5—7-е сутки, носового дыхания — на 8—12-е сутки, а 82% больных смогли полностью отказаться от применения топических деконгестантов [65].

Заключение

Таким образом, современные представления о патогенезе морфофункциональных изменений СОН у пациентов с длительной историей применения местных сосудосуживающих препаратов свидетельствуют о необходимости уточнения причин назальной обструкции, которая послужила поводом для использования этих лекарственных средств. Это позволит избежать ложных диагностических заключений и выбрать наиболее эффективные и патогенетически обоснованные в конкретной ситуации методы лечения.

С учетом изложенных обстоятельств есть основание полагать, что изменения СОН, возникающие у лиц, длительно применяющих топические деконгестанты, являются не только, а может и не столько, следствием воздействия на СОН самих препаратов, сколько продолжающимся (и усугубляющимся) течением патологических процессов, послуживших причиной применения сосудосуживающих средств. В этом плане обращают на себя внимание сообщения о положительных результатах применения ИНКС, некоторых гомеопатических препаратов, а в ряде случаев — хирургических вмешательств, которые способствовали снижению потребности в сосудосуживающих средствах, уменьшению выраженности патологических изменений СОН и длительности назальной обструкции у пациентов с воспалительными заболеваниями носа и околоносовых пазух различной этиологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail