Местная цитокиновая терапия воспаления риносинусотубарной зоны

Воспалительные заболевания полости носа, околоносовых пазух и носоглотки с вовлечением в процесс слуховой трубы (риносинусотубарной зоны) являются наиболее распространенным видом патологии ЛОР-органов. По данным международных мультицентровых исследований, отмечается увеличение частоты воспалительных заболеваний этой локализации, их хронизация [1]. Сочетанная патология слуховой трубы и околоносовых пазух снижает качество жизни, а ее течение во многом определяется видом и патогенностью возбудителя. Остается невыясненным, почему индигенные микроорганизмы все чаще приобретают способность вызывать гнойно-воспалительные процессы [2-5].

Безусловная роль в первичном повреждении слизистой оболочки околоносовых пазух отводится респираторным вирусам, которые, нарушая мукоцилиарный транспорт и угнетая иммунную систему, способствуют присоединению бактериальной инфекции [6, 7]. Вирусологические исследования позволили обнаружить вирусы в полости носа и околоносовых пазухах у 50% больных острым гнойным синуситом [1]. В целом внутриклеточные возбудители инфекции искажают кинетику воспалительного процесса [6]. Вирусные инфекции, снижая активность макрофагов и Т-лимфоцитов, индуцируют супрессорные механизмы, способствуют развитию клеточного иммунодефицита и, как следствие, хронизации воспалительного процесса [6]. Согласно результатам исследования Д.Н. Маянского [3], имеется парадоксальный эффект, свидетельствующий о снижении резистентности к бактериальной инфекции на фоне активации Т-клеточных механизмов, направленных на элиминацию вирусов [8].

Лечение пациентов с воспалительной патологией риносинусотубарной зоны необходимо проводить, учитывая сложные этиологические и патогенетические механизмы, длительность и тяжесть заболевания. При этом целесообразным является применение иммунокорригирующей терапии для воздействия на основные звенья патогенеза, а именно ускорение элиминации первичного вирусного агента и стимулирование гуморальной ветви иммунного ответа. Особое место среди иммуномодуляторов занимают цитокины - сигнальные полипептидные молекулы, координирующие работу всей иммунной системы [5, 7, 9]. Местное использование цитокинов является одним из наиболее перспективных направлений иммунотерапии, поскольку позволяет достигать необходимой высокой локальной концентрации цитокина, направленно воздействовать на инфекционный очаг и избегать системных проявлений его действия [1, 8, 10].

Цель исследования - разработать схему комбинированной терапии воспаления риносинусотубарной зоны с использованием местного введения ронколейкина и циклоферона.

За период с 2013 по 2015 г. обследованы 82 пациента (27 мужчин и 55 женщин) в возрасте от 25 до 55 лет с диагнозом: острый гнойный синусит в сочетании с катаральным средним отитом на стороне пораженной пазухи, длительность заболевания от 3 до 7 дней. На основе анализа клинических проявлений больные были объединены в две группы.

1-я группа (39 пациентов, 16 мужчин и 23 женщины, средний возраст 42±4,1 года) - больные с преобладанием клиники синусита (головная боль, распирание в области щеки, слезотечение, выраженная заложенность носа, гнойные выделения из носа, фебрильная температура тела).

2-я группа (43 пациента, 11 мужчин и 32 женщины, средний возраст 32±6,3 года) - больные с преобладанием симптомов катарального среднего отита (заложенность в ушах, низкочастотный шум, аутофония, снижение слуха, стреляющие или ноющие боли в ухе).

Всем больным до и после лечения проводилось стандартное клиническое обследование, микробиологическое исследование содержимого пазух по стандартной методике, импедансобарометрия, ЗD-компьютерная томография.

Материалом для иммунологического исследования служили сыворотка крови, смывы со слизистой оболочки носоглотки и полости носа. Исследование проводилось трижды: до лечения, через сутки после начала терапии и через 5 сут.

Концентрацию Ig классов А, М, G, Е, секреторного IgA (SIgA), IL-8 и TNF-α во всех биологических жидкостях определяли иммуноферментным методом с помощью наборов с моноклональными антителами. Регистрацию результатов проводили на иммуноферментном анализаторе планшетного типа Elx808 («Biotec», США). Содержание альбумина в секрете определяли колориметрическим методом с бромкрезоловым зеленым. Определение функционального состояния (степени проницаемости) гистогематического барьера проводилось по сравнительной оценке уровней концентрации альбумина в смывах и сыворотке крови ((Q (Alb) - коэффициент проницаемости): Q (Ig) = (Ig смывов/Ig сыв. крови)×10³.

В исследовании использовались официнальный препарат рекомбинантного интерлейкина-2 человека ронколейкин и стимулятор выработки эндогенного интерферона циклоферон.

Ронколейкин (рекомбинантный IL-2) произведен ООО «Биотех» (Россия), разрешен Министерством здравоохранения РФ для клинического применения (000122/01−2000). Ронколейкин в дозе 250 тыс. МЕ разводили в 5 мл физиологического раствора и вводили в полость верхнечелюстных пазух однократно через полихлорвиниловый катетер, установленный при пункции; предварительно полость пазухи промывалась физиологическим раствором до полной эвакуации содержимого. После введения ронколейкина пазухи промывали 0,9% NaCl один раз в сутки.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферона [10, 11] произведен ООО «Полисан» (Россия), разрешен Министерством здравоохранения РФ для клинического применения (001049/02−2007). Раствор в дозе 125 мг, разведенный в 5 мл физиологического раствора, ингалировали через нос с помощью компрессионного ингалятора Бореал («Нуова», Италия) один раз в день в течение 5 дней.

Всем больным в качестве элиминационной терапии назначали сосудосуживающие капли в нос, мукомодификаторы (флюдитек, геломиртол, синупрет). Антисептики и антибиотики не применялись.

По результатам исследования, основная роль в этиологии острого гнойного риносинусита в сочетании с тубоотитом принадлежит кокковой микрофлоре, что согласуется с данными литературы. Результаты микробиологического исследования отделяемого околоносовых пазух представлены в табл. 1.

Важно подчеркнуть, что определялась и чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Оказалось, что в 76% случаев штаммы микроорганизмов оказались устойчивыми к цефазолину, в 33% - к кларитромицину, в 32% - к ципрофлоксацину, в 25% - к амоксициллину.

Абсолютные значения уровней сывороточных иммуноглобулинов находились в пределах нормы, что согласуется с нашими предыдущими работами [4].

Концентрация иммуноглобулинов IgА, IgM и IgG и альбумина в назальных смывах в 1-й группе больных значимо превосходила (p<0,05) концентрации данных иммуноглобулинов и альбумина во 2-й группе, что было связано с более выраженной проницаемостью слизистой оболочки полости носа у больных с выраженными проявлениями острого воспаления пазух носа (рис. 1).

Полученные при проведении исследования данные свидетельствуют, что уровни IL-8 и TNF-α в очаге воспаления имеют высокую степень биологической вариации и зависят от типа клинического течения заболевания и выраженности острой воспалительной реакции (табл. 2).

Так, в 1-й группе больных с более выраженными клиническими признаками острой воспалительной реакции концентрации провоспалительных цитокинов в назальных смывах были достоверно выше.

Клиническое улучшение на фоне лечения наступало уже через сутки и выражалось в регрессе клинических симптомов синусита (купирование головных болей, уменьшение ринореи, улучшение носового дыхания, нормализация температуры тела) (табл. 3). Клиническое выздоровление наблюдалось в 93,3% случаев (79 пациентов). Анализ тимпанограмм показал нормализацию или улучшение показателей на 7-й день лечения у 78% пациентов. У 3 (3,7%) пациентов через 5 сут лечения сохранялось гнойное отделяемое в пазухах, пациенты были переведены на традиционную схему лечения с использованием антибактериальных препаратов.

При использованной схеме лечения аллергических реакций не было. Пирогенные реакции на введение ронколейкина в верхнечелюстные пазухи не наблюдались. При внутривенном способе введения препарата пирогенная реакция описана в 75-80% случаев.

Темпы нормализации клинических анализов крови также совпадали с клинической картиной. В результате терапии с применением циклоферона и ронколейкина наряду с положительной клинической динамикой отмечалось значительное улучшение показателей бактериологического обследования больных. После лечения состав мазков представлен условно-патогенной микрофлорой (St. epidermalis, E. coli) и их ассоциациями. Достоверно снизились показатели выявляемости St. pyogenes, St. aureus.

При анализе динамики содержания иммуноглобулинов и цитокинов в очаге воспаления в 1-й группе больных в ходе лечения ронколейкином и циклофероном выявлялось постепенное снижение исходно повышенных концентраций IgА, М, G, а также альбумина в смывах из полости носа. Этот факт объясняется уменьшением проницаемости слизистой оболочки по мере стихания воспаления. Во 2-й группе терапияприводила к кратковременному повышению концентрации IgА, sIgА и IgG в смывах из полости носа за счет местного синтеза под влиянием ронколейкина [8], а также к умеренному повышению проницаемости гистогематического барьера в очаге воспаления и незначительному увеличению притока IgM из сосудистого русла (рис. 2).

Таким образом, динамика показателей местного иммунитета до и после лечения показывает существование вполне определенной зависимости между характером клинического течения воспаления риносинусотубарной зоны и реакцией на комбинированную иммуномодулирующую терапию (табл. 4).

Местное применение ронколейкина и циклоферона в сочетании с элиминационной терапией у больных с воспалительной патологией риносинусотубарной зоны оказывает стимулирующее действие на иммунную систему в очаге воспаления через активацию сформированной ранее направленности иммунного ответа и способствует более ранней элиминации патогена и завершению воспалительной реакции.

Высокая эффективность и отсутствие системных эффектов иммуномодуляторов при местном аппликационном применении на слизистые оболочки в терапевтических дозах позволяет применять их для лечения воспалительной патологии риносинусотубарной зоны у пациентов с любыми формами заболевания, в сочетании с антибиотиками и в качестве монотерапии.

Конфликт интересов отсутствует.