«…В гипотезе перестройки живой материи под влиянием вредных, но не убивающих их условий среды <…> можно искать объяснения многих биологических, физиологических и патологических феноменов…»

В.П. Филатов «Тканевая терапия», 1948, с. 197.

Прекондиционирование (ПреК) — неспецифический биологический феномен индуцированной способности органа (организма) переносить тяжелое повреждающее воздействие после предварительной экспозиции стрессового стимула малой интенсивности. Современная история изучения ПреК началась после того, как в 1986 г. на модели кратковременной коронарной окклюзии было отмечено немедленное развитие толерантности сердца к последующей более продолжительной ишемии [1]. Со временем изучение вопроса привело к описанию близкого феномена посткондиционирования (ПостК) [2] — повышения устойчивости органа к реперфузионному повреждению уже после создания в периоде восстановления кровотока нескольких коротких ишемических эпизодов [3].

Материальный субстрат феноменов представлен сложным комплексом изменений внутриклеточного молекулярного гомеостаза, прежде всего негенетической природы (фосфорилирование различных семейств киназ, модуляция трансмембранных ионных токов, посттрансляционная модификация белков и др.) [4], а в ряде случаев и более глубоких — генетически-опосредованных. Последние связаны с экспрессией ранее неактивных специфичных стресспротекторных белков [5], что является частью реакций уже долговременной защиты, таких как адаптация и компенсаторные приспособления макроорганизма [4].

В зависимости от функциональных особенностей защищаемого органа и природы индуктора последний может выступать как адекватный или неадекватный раздражитель. Так, к примеру, для спирального органа внутреннего уха адекватным стимулом является звук (шум) субтравматической интенсивности и короткой экспозиции [6], а неадекватным — ототоксические агенты в малых дозах [7], а также ишемия в вертебрально-базилярном бассейне [8]. Для головного мозга качеством первого обладает умственная работа [9], второго — ишемия, гипоксия и фармакологические индукторы ПреК [10].

Анализируя известные клинико-экспериментальные примеры феноменов, можно обозначить ряд ключевых позиций, их характеризующих: во-первых, индуктор по своей природе должен являться повреждающим стимулом, но действовать с субпороговой интенсивностью, не вызывающей гибель клетки или органа; во-вторых, мишень воздействия (внутриклеточная, клеточная, органная) как для прекондиционирующего стимула, так и для фактора повреждения должна быть общей; в-третьих, феномены способны вызываться различными неспецифическими по природе стимулами (ишемическим, физическим, фармакологическим и пр.); и наконец, цитопротективные эффекты ПреК и ПостК ограничены рамками онтогенетических и индивидуальных генетически-детерминированных функциональных возможностей.

В современной клинической медицине, в том числе в оториноларингологии, лечебные методики на основе идеи ПреК и ПостК воздействий целенаправленно не изучаются, несмотря на то что их эффективность доказана историей и люди издавна используют их защитный потенциал.

Цель работы — раскрыть универсальную общебиологическую сущность защитных феноменов ПреК и ПостК, дать представление о возможности применения лечебных методик, основанных на этих эффектах, в современной оториноларингологической практике.

Биологический механизм ПреК имеет свою параллель и в нематериальной среде человека, будучи психологическим феноменом при построении межличностных коммуникаций, взаимоотношения человека и окружающей среды. Так, этот механизм как принцип социальной гигиены в рамках стереотипа существования человека в окружающей среде, воспринятый метафизически, представлен в стихотворном цикле Н.А. Некрасова «О погоде» («До сумерек», 1865). Автор обращается к пожилому типографскому рассыльному Минаю: «Да пора бы тебе на покой. / То-то нет! Говорили мне многие, / Даже доктор (в тридцатом году / Я носил к нему «Курс Патологии»): / «Жить тебе, пока ты на ходу!» / И ведь точно: сильней нездоровится, / Коли в праздник ходьба остановится: / Ноет спинушка, жилы ведет! / Я хожу уж полвека без малого, / Человека такого усталого / Не держи — пусть идет!».

Схожим феноменом является эффект активирующего воздействия психики на физическую сторону человека, проявляющийся, в частности, активным долголетием. Бесспорным подтверждением этого являются реальные исторические личности в медицине (академики И.П. Павлов, В.И. Воячек, З.Г. Френкель, Ф.Г. Углов), биологии и естествознании (Ж.А. Фабр, В.И. Вернадский, Ж.-И. Кусто), в технике и физике (М.Т. Калашников, В.К. Зворыкин, К.Э. Циолковский, П.Л. Капица), в искусстве (Ч. Чаплин, Б. Фрейндлих, Е. Лебедев, Г. Милляр, И. Моисеев, ныне здравствующие Л. Дуров, Ю. Любимов, В. Зельдин, Т. Щуко, З. Шарко, О. Аросева, И. Краско), в музыке (Е. Мравинский, М. Растропович, Артур Рубинштейн, С. Рихтер), в литературе (Л. Толстой, И.В. Гете, Д.С. Лихачев, Д. Гранин, А. Линдгрен). История каждого из них показывает, что продолжительная жизнь — явление, связанное, конечно, с комплексом условий, одним из которых и, видимо, обязательным является психофизическая установка на сохранение активной творческой деятельности [11].

Примером практик, интуитивно основанных на защитном эффекте ПреК, является всем известный феномен физических разминок здорового человека в начале спортивной тренировки и перед показательным выступлением, танцем.

Древняя монастырская традиция вкушения икры и рыбы на Лазареву субботу и Вербное воскресение, являясь послаблением в жестких требованиях к трапезе за неделю до окончания Великого поста, одновременно оказывается и удивительно физиологически целесообразной с точки зрения «диетического» ПреК перед разговением, подготавливая активность пищеварительной системы к кардинальному изменению характера пищи после Пасхи.

Принцип ПостК является основой ряда защитных, эволюционно сформированных саногенетических поведенческих реакций. К таким безусловнорефлекторным процессам относится естественный отказ от пищи заболевшего животного и человека при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Доказано, что гибельное для живого организма отсутствие питания в случае дозированного голодания приводит к заметному снижению активности воспаления, вызванного, например, пневмококком или золотистым стафилококком [12].

Перед обсуждением защитных феноменов, наблюдающихся в условиях сочетанных заболеваний, необходимо обратить внимание на особенности возникновения монопатологии. Известные в клинике острые инфекционные заболевания гиперергического характера (крупозная пневмония, туберкулезный плеврит, ангина) развиваются преимущественно как результат специфической моноинфекции и на фоне здоровья макроорганизма, при сохранном иммунном ответе. Иными словами — вне прекондиционирующего эффекта недавно перенесенных или текущих простудных состояний, вызванных низкопатогенной респираторной инфекцией.

Иная ситуация наблюдается при сочетанном течении двух самостоятельных патологических процессов, когда нередко можно наблюдать ингибирующее влияние одного, как правило, менее агрессивного патологического процесса на активность другого. Развитие подобной интерференции в патогенезе коморбизма, на наш взгляд, происходит по принципу ПостК. Чаще всего это можно встретить при инфекционной патологии. Еще С.П. Боткин обращал внимание своих учеников на феномен межпатогенного антагонизма: малярия и сыпной тиф, туберкулезный плеврит и брюшной тиф, диарея, хроническое воспаление почек и лихорадка непочечного происхождения [13, 14], что в свое время академик Е.М. Тареев метафорично назвал «седьмым законом Боткина» [14]. Анализ подобных явлений общей патологии в конце XIX века привел к появлению концепции так называемых «лечащих болезней (nosotherapia)» [15]. В рамках этого представления объяснялась несочетаемость подагры и туберкулеза, исчезновение истерии после инфекционных болезней (брюшного тифа) и удара электрическим током, рубцевание хронических язв после острого рожистого воспаления. Уже в наше время отмечено более доброкачественное течение инфекционного мононуклеоза при гриппе и острой герпетической инфекции [16], эндогенных атопических заболеваний — в условиях гельминтной инвазии Opisthorhis и Toxocara [17].

Методы лечения, интуитивно основанные на принципах ПреК и ПостК, ранее, когда общая терапия еще не слишком далеко отстояла от своего авангарда — эксперимента, были широко востребованы и в научной медицине. Обсуждая примеры защитных состояний, следует отметить, что их принцип является основой фармакодинамической сущности ряда лекарственных средств, что в первую очередь касается тех из них, которые имеют потенциал токсических или выраженных побочных эффектов. Примером прежде всего являются эффекты некоторых лекарственных растений. Так, слабый настой чайного листа — традиционное средство для предотвращения волнения и сердцебиения при выраженном эмоциональном напряжении, в то время как крепкий настой этого растения у здоровых людей вызывает учащение сердечного ритма. Предлагая назначение малых доз кофеина (классического средства, стимулирующего ЦНС) при бессоннице у больных с возбужденной нервной системой, академик

И.П. Павлов впервые использовал принцип ПостК в клинической фармакологии [18].

Сочетание законов подобия и малых доз, являющихся основой гомеопатического принципа лечения, — уникальное в своем роде развитие идеи ПостК в самостоятельную лечебную доктрину в доэкспериментальном периоде развития медицины: «…лекарства могут излечивать болезни только посредством своих болезнетворных сил на здоровый организм, <…> симптомы тех и других явлений должны быть сходны между собою» [19].

По этому закону можно увидеть действие препаратов йода, железа, серы, мышьяка, ртути, камфары, наперстянки, сенны, ревеня, алоэ, хины и др. как в гомеопатической, так и в аллопатической медицине [20]. Побочные эффекты в виде шума в ушах, головокружения и снижения слуха, физической слабости, угнетения обмена веществ при приеме порошка коры хинного дерева, давно известного противомалярийного средства, позволили применить препарат в микродозах для лечения болезни Меньера [21].

С позиции представлений о ПреК и ПостК видится современное понимание известной авторской концепции «тканевой терапии» академика В.П. Филатова [22]. Достаточно подробно разработанную в 30—50-х годах ушедшего столетия теорию сегодня можно считать эмпирической предтечей фармакологического способа ПостК, с индукторами активации защитных механизмов в виде «биогенных стимуляторов» новогаленовой природы, которые сегодня бы назвали миметиками ПостК.

Существуют и современные лечебные методики, базирующиеся на принципе ПостК, а именно постепенная рекомпрессия для лечения и профилактики декомпрессионной болезни (пример принципа ПостК в медицине чрезвычайных ситуаций), метод гипосенсибилизирующей терапии при лечении аллергодерматозов, бронхиальной астмы [23], дыхательные упражнения по авторским методикам Н.А. Стрельниковой, К.П. Бутейко, В.Ф. Фролова (принцип ПостК в немедикаментозных методах терапии).

Обсуждение защитных феноменов в отношении отоларингологической патологии предлагаем начать с их проявлений при функционировании ЛОР-органов в условиях физиологически адекватной нагрузки.

Вовлечение эволюционно сформированных механизмов ПреК в процессы восприятия сложных звуковых сигналов можно продемонстрировать психофизиологическим явлением более комфортного и эстетически приятного восприятия музыкальной, а также речевой фразы в форме крещендо. На этом же принципе, но уже в отношении голоса построены вокальные упражнения («методика Емельянова») у певцов (в варианте нарастания интенсивности звучания голоса).

Эффект предвоздействия патогена может лежать в основе механизма резистентности ткани к патологическим условиям существования. Наблюдать это можно, к примеру, на доклинических этапах заболеваний, которые длятся достаточно долго. Так, прекондиционирующим действием латентной гипергликемии на нервную ткань центрального звена слуховой системы могут объясняться лучшие показатели речевой разборчивости у пациентов с текущим сахарным диабетом 2-го типа в ближайшие 8—

10 лет от его возникновения по сравнению с группой относительно здоровых лиц того же возраста без сахарного диабета [24].

Защитный эффект предвоздействия в рамках ЛОР-коморбизма с индуктором одной из патологических форм можно наблюдать, к примеру, при патологии небных миндалин. Острые инфекционные процессы с гиперергическим характером воспаления (ангины), как правило, развиваются на фоне исключительного здоровья субъектов — при неугнетенном иммунном ответе. В то же время воздействие маловирулентных острых респираторных инфекций, оказывая прекондиционирующий эффект на общую и местную иммунную систему, способствуют более мягкому (торпидному) протеканию воспалительного процесса в миндалинах. Это же можно наблюдать и при течении вирусных тонзиллитов. К примеру, предшествующие грипп или острая герпетическая инфекция делают более доброкачественным течение последующего инфекционного мононуклеоза [16]. Подобным же механизмом можно объяснить клиническое наблюдение редкой встречаемости пневмонии у пациентов с хроническим гнойным средним отитом. На основании этих примеров коморбизма можно сделать заключение, что свойством предвоздействия в таких условиях может обладать как местный, локализующийся в том же органе процесс, так и патология общего характера (другого органа или системы), но с пересекающимися звеньями в патогенезе через общие регуляторные системы, например через иммунную.

Эффекты модуляции защитных феноменов можно наблюдать и среди существовавших ранее способов лечения. Так, идеей ПостК объясняется совет старых врачей при «слабом горле» для профилактики обострений хронического тонзиллита и фарингита регулярно глотать кусочки льда с целью закаливания слизистой оболочки верхних дыхательных путей перед наступлением холодного времени года [25]. Еще не так давно в лечении применялись, и не безуспешно, малые дозы токсичных для слухового анализатора веществ: сулемы для лечения отосклероза [26], хронического гнойного отита; мышьяка, хины, железа при болезни Меньера, субъективном ушном шуме [20, 21].

В истории медицинской аудиологии существует яркая слухулучшающая методика, основанная не только на идейном принципе ПостК, но и реализующаяся по его физиологическим механизмам — реэдукация слуха. Представляя собой гимнастику слухового анализатора тональными и речевыми упражнениями, она вызывала положительную аудиологическую динамику (исчезновение субъективного ушного шума, снижение порогов тонального слуха, заметное улучшение разборчивости речи) при различных этиологических формах и степенях тугоухости [27].

По сравнению с экспериментальной кардиологией и неврологией существуют лишь единичные исследования ПреК in vivo на моделях патологии уха. Для улитки также продемонстрировано положение об универсальности ишемического ПреК [8]. Прекондиционирующий эффект малых экспозиций облигатных отоповреждающих факторов (акустического шума, салицилатов, аминогликозидов, петлевых диуретиков) продемонстрирован при остром сенсоневральном повреждении (цисплатиновой и аминогликозидной ототоксичности, шумовой травме) [6, 28, 29].

Обсуждаемые феномены пре- и посткондиционирования являются механизмами единой системы неспецифической защиты наравне с другими защитными феноменами (адаптацией и компенсацией) (табл. 1).

Мы предположили, что на определенных этапах течения патологического процесса (острый, подострый, хронические стабильный, рецидивирующий или непрерывно-прогрессирующий и пр.) организмом для защиты реализуются различные эволюционно сформированные саногенетические схемы на основании той или иной защитной стратегии. При подобном представлении принципиально новым будет дифференцированный выбор терапевтической тактики в соответствии с действующей в организме (органе, ткани) в текущий момент конкретной линией естественной защиты. Этот подход, эмпирически применяемый, нередко можно отметить в клинической деятельности в случаях курации, как правило, хорошо известных, давно наблюдаемых пациентов и связан с категорией клинической интуиции. Таким образом, переход системы из более агрессивного в менее агрессивное патофизиологическое состояние и наоборот требует соответствующих этому тактических изменений в назначениях. Для обсуждения возможностей лечебного применения защитных феноменов ПреК и ПостК необходимо напомнить суть других известных защитных механизмов — адаптации и компенсации — прежде всего в прикладном (клиническом) аспекте.

Так, реакции по принципу адаптации являются первоначальным ответом на повреждающее воздействие, возникающим в тот временной период, когда уже действует патоген, но еще не развилось собственно повреждение. Эта позиция делает адаптационный защитный механизм решающим узловым звеном, поскольку от эффекта его реализации (метаболически и/или генетически обусловленной, а также связанной с внешней средой) будет зависеть исход реконвалесценции острого или рецидива хронического состояния.

Компенсацией следует представлять итог поздних защитных реакций — перестроек, происходящих на макросистемном уровне уже после развития анатомического этапа патологии и нередко в ущерб функциональной активности самого органа или органов, за счет которых происходят эти системные реконструкции.

Для обсуждения же места модуляции предвоздействия как способа защитной стратегии этот феномен следует представлять вариантом консервативного стимулирующего эффекта опосредованного действия. Стимулирующий характер предполагает для своей реализации необходимость сохранности резервных возможностей организма и в то же время является потенциальной основой для развития ятрогенных обострений хронической патологии. Опосредованность же определяет главное — нюансы в показаниях (в зависимости от этапа патогенеза и течения патологии). Таким образом, исходя из этих уточнений, методы воздействия, являющиеся физиотерапевтическими или фармакодинамическими эквивалентами ПреК и ПостК, могут быть применимы при патологии только в условиях сохранных резервных возможностей организма (органа, ткани), в случае стабильного течения (вне активного обострения) и при отсутствии глубоких дегенеративных изменений, исключающих возможность ревитализации функции.

В табл. 2

Для примера, у часто болеющих детей на этапе развернутой клинической картины (декомпенсация иммунологической реактивности при рецидивирующем или непрерывно-рецидивирующем течении инфекционно-воспалительной патологии в условиях возрастного иммунодефицитного состояния) должна применяться лечебная тактика, соответствующая адаптационному направлению естественной защиты организма. Обсуждаемая теория дает понимание, почему в межрецидивном периоде ребенок не должен оставаться без лечебного воздействия, которое в свою очередь уже должно соответствовать другой линии защиты организма — посткондиционированию. Такое заключение делается при обобщении клинического эффекта закаливающих процедур, спортивных занятий, проводимых с возрастающей интенсивностью (по сути, для неподготовленного или больного организма являющихся нагрузкой патологической интенсивности — провоцирующей рецидив). Ятрогенным эквивалентом эффектов эндогенных перекрестных реакций («мышечная активность — иммунитет» и «холодовое воздействие — иммунитет») будут являться результаты иммуностимуляции фармакологическими препаратами.

Понятно, что данный вопрос нуждается в дальнейшей теоретической доработке и клинических наблюдениях. Однако уже сейчас можно обозначить перспективы для применения феноменов ПреК и ПостК в практической медицине, очевидно, связанные с использованием физического и особенно фармакологического эквивалентов классического (ишемического) способа их достижения. Целесообразно рассмотреть с этой точки зрения патогенез традиционно самых темных и всегда скромно замалчиваемых вопросов современной терапии, а именно:

1. Механизмов развития так называемого «первичного терапевтического обострения», часто развивающегося в начале лечения хронических ЛОР-заболеваний и клинически значимой смежной патологии.

2. Критериев оптимального сочетания и последовательности консервативных (медикаментозных и немедикаментозных) назначений с целью получения наибольшего и физиологически соответствующего лечебного эффекта при хронической рецидивирующей патологии.

3. И наконец, определение самой необходимости активного лечебного вмешательства или его объема при компенсированных хронических патологических состояниях.

Непосредственно для оториноларингологии современные лечебные методики, основанные на физиологических защитных принципах ПреК и ПостК, могут быть в первую очередь востребованы в деле профилактики ятрогенной (аминогликозиды, цисплатин) и профессиональной тугоухости (хроническая шумовая травма). Консервативные воздействия на основе принципа ПостК (прежде всего, фармакологического) могут стать полезными при воспалительной ЛОР-патологии, ассоциированной с персистенцией респираторной герпес-вирусной микст-инфекции, при лечении хронических, субатрофических процессов в слизистой оболочке носоглотки, околоносовых пазухах, спаечных процессов в среднем ухе. Дифференцированное назначение физических методик и фармакологических средств, фармакодинамически эквивалентных линиям естественной защиты, может найти применение в профилактике ЛОР-патологии как первичной (хроническая сенсоневральная тугоухость, пресбиакузис, хронический отит, отосклероз), так и развивающейся вторично в условиях дегенеративно-дистрофических состояний позвоночника, дисциркуляторной энцефалопатии, сахарного диабета, нейроинфекций, рецидивирующих хронических герпес-вирусных инфекций и др.

Как самостоятельный научный интерес, так и актуальную практическую задачу представляет оценка эффективности реэдукационной методики в чистом виде и при условиях слухопротезирования с помощью современных методов топической диагностики поражения слухового анализатора (отоакустической эмиссии, слуховых вызванных потенциалов, оценки речевой разборчивости).

Целесообразна разработка методов, модулирующих физиологические защитные механизмы в лечении онкологической патологии. Так, крайне актуальным будет вопрос подчинения опухолевой ткани закону ПостК, предполагающему селективное устранение новообразования. Другой же задачей исследования может стать потенцирование методами ПостК эффектов полихимиотерапии, хирургического и лучевого лечения, а также профилактика химиотерапевтических ятрогений (ото- и нейротоксичности). Интригует возможность применения методов ПреК для профилактики прогрессии генетических заболеваний (наследственной коннексиновой глухоты, синдрома Ушера и др.).

Таким образом, ПреК и ПостК являются универсальными протективными механизмами в живой природе. Феномены выступают основой стратегии спортивных тренировок в условиях здоровья, эндогенной защиты при патологии, установления равновесия при взаимовлиянии патогенетических процессов в условиях коморбизма, а также концептуальной и патогенетической основой лечения и профилактики прогрессирования острой и хронической патологии. Сегодня лечебные возможности феноменов ПреК и ПостК забыты и игнорируются в клинической практике, в том числе и в оториноларингологии, продолжая при этом оставаться одним из самых изучаемых феноменов экспериментальной медицины. Совершенно очевидно, что их возможности могут быть востребованы для дифференцированного устранения патологического субстрата, профилактики обострений, сокращения полипрагмазии, разработок альтернативных подходов к лечению.