Иммуноглобулины для внутривенного введения (иммуновенин) в комплексной терапии паратонзиллярных абсцессов

Известно, что в небных миндалинах (НМ) происходит образование иммуноглобулинов всех классов, которые обеспечивают защиту верхних дыхательных путей [1]. Хронический тонзиллит (ХТ) и паратонзиллярный абсцесс (ПТА) развиваются на фоне исходного дефицита всех звеньев иммунного статуса небных миндалин и сопровождаются снижением продукции антител. Тонзиллэктомия еще более усугубляет этот процесс [2]. В настоящее время рассматриваются вопросы заместительной терапии. Более адекватный ответ на воспаление можно ожидать при использовании иммунотропных препаратов, в частности препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) [3]. Механизм их действия обусловлен наличием иммуноглобулинов G [4].

Цель исследования — определение возможности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения при лечении больных паратонзиллитом (ПТА).

Наблюдали 77 стационарных больных с тонзиллогенной формой ПТА: 44 (57,1%) мужчины и 33 (42,9%) женщины. Средний возраст больных 28,6±14,1 года. В контрольную группу вошли 27 практически здоровых лиц (ПЗЛ), сопоставимых с больными по полу и возрасту. У больных с ПТА в анамнезе отмечали частые ангины у 26 (33,8%) человек, рецидивы ПТА - у 17 (22,1%) человек.

Больные были объединены в две группы: 1-я — 45 пациентов, которым проводили традиционную терапию (ТТ), включающую вскрытие ПТА, антибиотики (цефазолин по 1,0 г внутримышечно дважды в день в течение 7 сут), дезинтоксикационную и симптоматическую терапию (обезболивающие и жаропонижающие средства); 2-я группа — 32 больных, получающих комплексную терапию (КТ), т.е. им дополнительно вводили препарат внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) производства ГУП «Иммунопрепарат» (Уфа) в дозе 50 мл внутривенно капельно однократно.

Для проведения комплексной оценки местного иммунитета ротоглотки исследовали смешанную слюну и биопсийный материал небных миндалин. Определяли уровни иммуноглобулинов (Ig): секреторного IgA (sIgA) и IgA, IgG и его субклассов (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и IgE методом иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», РФ), альбумина бромкрезоловым методом (тест-системы «Альбумин-Ново» ЗАО «Вектор-Бест», РФ), с подсчетом относительных коэффициентов секреции (ОКС) [5]. Проводили подсчет абсолютного числа лимфоцитов (Лф) в 1 мм³ ткани НМ и идентификацию популяций и субпопуляций Лф по кластерам дифференцировки с использованием моноклональных антител против CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD 71, HLA-DR, CD95 [6].

Статистическую обработку данных проводили с использованием программных средств Excel 97. Определяли среднюю арифметическую (M), стандартную ошибку средней арифметической (m). Оценку значимости различий средних арифметических проводили с использованием критерия Стьюдента (t) и уровня значимости (p).

Оценка значений показателей гуморального звена местного иммунитета выявила особенности у больных с ПТА в зависимости от «тонзиллогенного» анамнеза (см. таблицу).

У впервые заболевших имело место увеличение в слюне содержания антител первой линии защиты слизистых оболочек - IgE (P<0,05) за счет повышения их продукции на местном уровне и отмечалась выраженная тенденция к снижению IgG (p>0,05 при t=1,42) и M (p>0,05 при t=1,64).

При декомпенсированной форме ХТ с частыми ангинами отмечалось усугубление недостаточности IgG (p<0,05).

При декомпенсированной форме ХТ с рецидивами ПТА происходило повышение содержания IgА без секреторной приставки (p<0,01).

Снижение общего содержания IgG-антител происходило, главным образом, за счет IgG2 (p<0,01), который играет основную роль в защите от бактериальных инфекций [7], в группе впервые заболевших до 2,9±1,12 мкг/мл, в группе с декомпенсированной формой ХТ в виде частых ангин — до 6,7±2,65 мкг/мл. Уровень IgG2 в группе контроля составил 15,5±3,51 мкг/мл.

Учитывая, что продукция антител осуществляется лимфоидным звеном, проведено исследование биоптатов НМ у больных ПТА. Обнаружено значительное увеличение абсолютного числа Лф в 1 мм³ ткани — до (6,8±1,90)·10⁹, в группе контроля — (1,4±0,34)·10⁹ (p<0,05). У заболевших впервые отмечены максимальные уровни Лф — (7,1±3,64)·10⁹, при декомпенсированной форме ХТ в виде рецидивов ПТА отмечены минимальные уровни Лф — (3,0±0,39)·10⁹ (p>0,05). В группе впервые заболевших увеличение цитоза сопровождалось клеточной активацией (CD3+ - p<0,01; CD4+ - p<0,001; CD8+, CD22+ и CD71+ - p<0,05). У больных с ПТА (с декомпенсированными формами ХТ в виде частых ангин и рецидивов ПТА) подобной активации не было выявлено. Более того, отмечалось снижение экспрессии маркеров активации (CD25+ и CD95+) (p>0,05), а в группе с рецидивирующими ПТА — снижение уровня NK-клеток (CD16+) (p<0,05). Полученные данные представлены на рис. 1.

Следовательно, у больных с ПТА имеет место недостаточность АТ в виде низкого содержания основных антибактериальных антител — IgM и IgG2, более выраженная при декомпенсированных формах ХТ и обусловленная несостоятельностью лимфоидного реагирования небных миндалин. Полученные данные явились обоснованием проведения заместительной терапии препаратом внутривенного иммуноглобулина.

Сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности традиционного лечения и с применением ВВИГ показала преимущество иммунозаместительной терапии (рис. 2).

Быстрее исчезали основные клинические симптомы ПТА, сокращалась длительность госпитализации, которая у пациентов составила 9,3±0,31 сут при ТТ и 7,1±0,25 сут (p<0,01) при включении иммуновенина в комплекс лечебных мероприятий.

Анализ отдаленных результатов (спустя год) показал снижение числа рецидивов заболевания в группе больных, получивших ВВИГ, до 8,3% против 29,0% в группе ТТ, снижение заболеваемости ангиной и острыми респираторными заболеваниями до 29,2 и 12,5% соответственно в группе КТ против 60,5 и 34,2% случаев в группе ТТ.

Выраженная клиническая эффективность применения ВВИГ сопровождалась нормализацией показателей местного иммунитета. Были выявлены особенности иммунного реагирования в ответ на проведенное лечение в зависимости от анамнеза.

При ТТ у впервые заболевших не отмечалось выраженного угнетения функциональной активности небных миндалин после лечения, однако сохранялись низкие значения IgG в слюне — 35,9±5,88 мкг/мл до лечения и 26,9±5,61 мкг/мл после лечения.

У больных ПТА с отягощенным анамнезом (частые ангины, рецидивы ПТА) отмечалось усугубление иммунной недостаточности при ТТ (выраженное угнетение Т-клеточного звена). У больных с частыми ангинами отмечали снижения уровня CD4+-клеток в 1 мм³ ткани — до лечения с 55,0±8,00·10⁹, после лечения — до 30,0±12,00·10⁹ (p>0,05), (в группе контроля — 30,3±2,35·10⁹), CD8+ — 29,0±12,00·10⁹ до лечения и 20,0±3,00·10⁹ после лечения (в группе контроля — 17,8±1,55·10⁹), и дальнейшее снижение IgG-антител — с 9,0±1,27 мкг/мл до 6,0±7,82 мкг/мл (в группе контроля — 35,2±5,71 мкг/мл). При рецидивах ПТА Т-клеточная недостаточность была еще более выраженной: число CD4+ до и после лечения составило 38,5±15,50·10⁹ и 16,5±2,50·10⁹ (p<0,005); CD8+ — 41,0±16,00·10⁹ и 21,5±1,50·10⁹ соответственно (p>0,05); имело место снижение числа клеток с активационными маркерами CD25+ — 55,5±19,50·10⁹ и 19,0±12,00·10⁹ (p>0,05) соответственно до и после лечения (в группе контроля — 33,3±2,73·10⁹); CD71+ — 64,0±14,00·10⁹ и 17,5±0,50·10⁹ соответственно до и после лечения (p<0,05) (в группе контроля — 31,1±2,32·10⁹). Уровень IgG-антител уменьшился с 55,6±15,68 до 39,3±2,89 мкг/мл (p>0,05).

Отмечалось подключение в механизмы защиты антител реагинового типа — IgE (увеличение ОКС от 0,2±0,09 до 0,6±0,15 (p<0,05).

В сравнении с группой ТТ применение ВВИГ способствовало активации иммунного реагирования на местном уровне.

У впервые заболевших отмечалась тенденция увеличения уровней IgG с 15,0±3,44 до 27,4±7,08 мкг/мл (p>0,05), IgG2 (p>0,05 при t=1,60), продукции sIgA (ОКС) — от 24,1±5,56 до 64,1±15,54 мкг/мл (p<0,05) без выраженных изменений в показателях функционального состояния небных миндалин.

У больных ПТА с отягощенным анамнезом (частые ангины и рецидивы ПТА) отмечалась активация Т-клеточного звена. При частых ангинах исходно низкие значения восстанавливались до значений группы контроля: CD3+ — 46,6±4,37·10⁹ и 63,24±2,10·10⁹, CD4+ — 36,5±4,34·10⁹ и 50,0±3,94·10⁹ соответственно. Активация иммунной системы небных миндалин сопровождалась увеличением уровня антител класса G с 18,4±7,58 до 35,3±18,10 мкг/мл (p>0,05) за счет продукции IgG2 и IgG3 (p<0,05) у больных с частыми ангинами в анамнезе.

У больных с рецидивами ПТА, несмотря на активацию Т-звена НМ, уровень антител в слюне практически не менялся.

Таким образом, введение ВВИГ в схему лечения больных с ПТА имело положительный эффект у больных, впервые заболевших, способствуя синтезу sIgA, устранению недостаточности IgG и его субклассов в очаге воспаления и активации Т-клеточного звена у лиц, имеющих декомпенсированную форму хронического тонзиллита.

1. У больных с паратонзиллярным абсцессом имеется недостаточность иммунного реагирования небных миндалин в виде снижения продукции IgG за счет субкласса IgG2, более выраженная у больных с частыми ангинами и рецидивами абсцессов в анамнезе.

2. Традиционная терапия не влияет на иммунную реактивность НМ у впервые заболевших. У больных паратонзиллитом с частыми ангинами и рецидивами абсцессов в анамнезе традиционная терапия усугубляет несостоятельность иммунного реагирования небных миндалин (угнетение Т-клеточного звена) и сопровождается выраженным угнетением продукции IgG, клинически проявляется увеличением количества рецидивов до 88,1% (в отдаленном периоде).

3. Введение ВВИГ способствует иммунной реабилитации больных ПТА (впервые заболевших) через увеличение продукции антител (рецидивы в этой группе составляют 3,2%), у больных с ангинами в анамнезе — через активацию Т-клеточного звена и увеличение продукции IgG, рецидивов нет. Случаи декомпенсированной формы хронического тонзиллита в виде рецидивов ПТА в анамнезе характеризуются тенденцией к восстановлению иммунной реактивности НМ без повышения продукции антител и высокой частотой (66,7%) рецидивирования в отдаленном периоде.

4. Больным, впервые заболевшим ПТА, возможно проведение только традиционной терапии. Однако включение ВВИГ в схему лечения способствует сокращению сроков лечения с 9,3±0,31 сут при традиционной терапии до 7,1±0,25 сут при комплексной терапии и возможности рецидивирования. Больным с декомпенсированной формой ХТ (частые ангины) необходимо включать в схему лечения ВВИГ, который способствует иммунореабилитации. Больным с рецидивами ПТА при низких значениях IgG в слюне желательно проводить тонзиллэктомию.