Особенности структурных и микроваскулярных изменений хориоидеи при ангиоретинопатии различной этиологии

Хроническая болезнь почек (ХБП), наряду с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД), относится к числу частых коморбидных заболеваний у пациентов офтальмологического профиля [1]. Распространенность ХБП составляет 8—16%, увеличивается с возрастом и у пациентов старше 70 лет может достигать 30,8%. ХБП диагностируется у 15% пациентов с АГ, у 43—53% пациентов с СД и у 15% — при отсутствии указанных заболеваний [2]. Ведущей причиной смерти в развитых странах на протяжении многих лет остаются сердечно-сосудистые заболевания, значимыми факторами риска развития которых считаются ХБП и СД с кардиометаболическим риском [3, 4]. Сердечно-сосудистые заболевания и ХБП тесно взаимосвязаны: имеют общие факторы риска, в основе их возникновения лежат единые патофизиологические механизмы, основанные на общих эмбриологических, анатомических и физиологических механизмах развития, мишенью которых являются микрососудистые нарушения. В связи с этим заслуживает внимания структурная аналогия между клубочковой сосудистой сетью и глазным кровообращением. Ретинохориоидальная микроциркуляторная система легко доступна для клинической и морфологической оценки, внедрение оптической когерентной томографии (ОКТ), в том числе с функцией ангиографии (ОКТА), дает надежный инструмент для изучения ретинального и хориоидального кровообращения с морфологической точки зрения. Ранее нами было показано наличие структурных изменений хориоидеи и сетчатки у пациентов с ХБП, сопровождающееся уменьшением плотности сосудов и объема перфузии сетчатки, усугубляющееся по мере прогрессирования заболевания и взаимосвязанных с нарушением функции почек [5]. При коморбидном наличии диабетической ретинопатии (ДР) эти изменения носят более выраженный характер и коррелируют со стадией как ХБП, так и ретинопатии [6, 7].

Несмотря на то что хориоидея представляет собой высоковаскуляризированную структуру, играющую важную роль в контроле метаболизма сетчатки, возможная взаимосвязь между системной микроангиопатией и изменениями сосудистой оболочки мало изучена. До недавнего времени оценка хориоидеи была возможна только при использовании гистологических, ультразвуковых или основанных на частичной когерентной интерферометрии методов, малоприменимых в клинической практике. Современные возможности улучшенной глубинной визуализации с помощью технологии EDI-OCT позволяют получать сканы с высоким качеством и разрешением [8], возможностью измерения толщины хориоидеи (ТХ) и изучения состояния ее сосудов, изменения их структуры с целью сравнительного анализа параметров при различных патологических состояниях.

Цель нашего исследования — изучение структурных и микроваскулярных изменений хориоидеи у пациентов с ХБП, ДР и АГ и их взаимосвязи с показателями почечной функции, углеводного обмена и артериального давления (АД).

В исследование включены 172 пациента (325 глаз), которые были распределены на три группы: 1-я группа — 56 пациентов с ХБП (109 глаз); 2-я группа — 66 пациентов с ДР (121 глаз); 3-я группа — 50 пациентов с АГ (95 глаз).

Распределение по стадиям ХБП представлено следующим образом: ХБП 1—2-й стадий — 12 глаз (11%), ХБП 3-й стадии— 24 глаза (22,1%), ХБП 4—5-й стадий — 73 глаза (66,9%).

В структуре ДР выделялись: непролиферативная диабетическая ретинопатия (НПДР) — 31 пациент [57 (47,1%) глаз, из них умеренная НПДР — 5 (8,77%) глаз, выраженная НПДР — 25 (43,86%) глаз, тяжелая НПДР — 27 (47,37%) глаз], пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) — 35 пациентов (64 глаза — 52,9%).

Критериями включения явились: возраст 40 лет и старше, наличие АГ, ДР, ХБП в зависимости от группы исследования.

Критерии исключения: СД 1-го типа, аномалии рефракции более +2,0 дптр и менее –2,0 дптр, нарушение прозрачности оптических сред, патология витреомакулярного интерфейса, макулярный отек любой этиологии, хориоидальная неоваскуляризация любой этиологии, глаукома, увеит, неспособность получения адекватного качества ОКТ- и ОКТА-изображений (оценка качества сканирования <6/10 или наличие значимого артефакта).

Классификация ХБП по стадиям проводилась на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) — ХБП 1—2-й стадии: ≥60 мл/мин/1,73 м²; ХБП 3-й стадии: 30—59 мл/мин/1,73 м² и ХБП 4—5-й стадии: ≤29 мл/мин/1,73 м².

Диагноз СД 2-го типа подтверждался данными эндокринологического обследования, пациенты получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами и/или инсулином как в виде монотерапии, так и в комбинации.

Пациенты с АГ получали базисную гипотензивную терапию.

Всем пациентам было проведено полное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, ОКТ, в том числе ОКТА; последнюю проводили с помощью аппарата Cirrus 5000 Angioplex (Carl Zeiss Meditec, США) с использованием протоколов сканирования: «Macula cube 512×128», «Angiography 6×6 mm», «Angiography 3×3 mm», «HD 21 Raster» в режиме улучшенной глубины изображения (EDI-OCT). Оценивали: центральную толщину сетчатки (ЦТС; от внутренней пограничной мембраны до слоя пигментного эпителия сетчатки — ПЭС) — рассчитывалась автоматически с помощью встроенного программного обеспечения; ТХ (определялась вручную в центре фовеа, измерение выполнялось в вертикальном направлении от наружной границы ПЭС до внутренней границы склеры); толщину слоя ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя сетчатки (Ganglion Cell Layer + Inner Plexiform Layer — GCL+IPL); плотность перфузии и плотность сосудов в парафовеолярной области; периметр фовеолярной аваскулярной зоны (ФАЗ), ее площадь и индекс циркулярности (рассчитывались автоматически с помощью встроенного программного обеспечения).

Оценка индекса хориоидальной васкуляризации (choroidal vascularization index, CVI) проводилась методом бинаризации изображения «HD 21 Raster» с помощью программного обеспечения Image J (версия 1.51; https://imagej.nih.gov/ij/), сегментированного по протоколу R. Agrawal и соавт. [9]. Типичное изображение обработки скана для получения CVI показано на рис. 1. Была выделена субфовеальная область 1500 мкм (750 мкм с каждой стороны от фовеа), оценена общая площадь хориоидеи, изображение преобразовано в 8-битный инструмент, область сосудов выделена автоматически цветовым порогом Niblack и определена ее площадь. Числовое значение CVI определялось как отношение площади области сосудов к общей площади хориоидеи.

Рис. 1. Результаты ОКТ.

а — исходное изображение SD OCT; б — 1,5-миллиметровый блок сегментации субфовеальной хориоидальной области; в — сегментированное, бинаризированное изображение.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Оценка значимости различий между группами проводилась непараметрическими методами при помощи U-критерия Манна—Уитни. Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при p<0,05.

Основные клинико-демографические показатели представлены в табл. 1. Пациенты в группах сравнения значимо различались по возрасту, уровню общего и гликированного гемоглобина, мочевины, СКФ, креатинина, которые соответствовали основному заболеванию и определяли его стадию и степень активности. Обращает на себя внимание самый высокий показатель максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) в группе пациентов с ХБП, что может быть связано с более молодым возрастом.

Таблица 1. Клинико-демографические данные пациентов в группах сравнения

Примечания.¹Период с момента установления диагноза эндокринологом. HbA1c — гликированный гемоглобин. n - количество пациентов; *p<0,01; **p<0,05.

При анализе структурных показателей (табл. 2), оцененных с помощью ОКТ, не выявлено статистически значимых различий в ЦТС, но толщина GCL+IPL была минимальной у пациентов с ДР и также зависела от ее стадии (64,85±7,6 мкм при НПДР, 62,45±4,25 мкм при ПДР). У пациентов с ХБП при внутригрупповом анализе также отмечается истончение GCL+IPL в зависимости от стадии (1—2-я стадии — 81,16±9,1 мкм, 3-я стадия — 76,45±12,9 мкм, 4—5-я стадии — 75,23±6,43 мкм).

Таблица 2. Сравнительный анализ основных биомаркеров ОКТ и ОКТА в группах сравнения

Примечание. n — количество пациентов; *p<0,01; **p<0,05.

Обращает на себя внимание низкая ТХ с максимально низкими значениями у пациентов с ДР (216,97±41,02 мкм) и с ХБП (223,4±24,67 мкм) по сравнению с группой АГ (237,03±32,49 мкм; рис. 2), что подтверждается данными сравнительного внутригруппового анализа (табл. 3), где четко отмечается снижение ТХ в зависимости от стадии заболевания. Так, пациенты с ХБП 4—5-й стадий имели минимальные значения: 179,9±37,72 мкм (ХБП 3-й стадии — 232,8±21,98 мкм, ХБП 1—2-й стадий — 257,58±31,98 мкм; рис. 3, см. табл. 3). Достоверно низкие показатели отмечены при ДР (НПДР — 222,94±36,98 мкм, ПДР — 211,0±40,7 мкм; p<0,01; рис. 4). При этом при АГ значения не отличались от нормативных в данной возрастной группе.

Рис. 2. Результаты ОКТ пациента М. 56 лет с диагнозом: «АГ II риск 3».

а — исходное изображение SD OCT; б — 1,5-миллиметровый блок сегментации субфовеальной хориоидальной области; в — ОКТА-изображение поверхностного сосудистого сплетения с показателями плотности перфузии; г — карта плотности поверхностного сосудистого сплетения.

Таблица 3. Сравнительный внутригрупповой анализ основных биомаркеров ОКТ и ОКТА

Примечание. n — количество глаз; *p<0,01; **p<0,05.

Рис. 3. Результаты ОКТ пациента В. 63 лет с диагнозом: «Фокально-сегментарный гломерулосклероз, ХБП 5-й стадии».

а—г — то же, что на рис. 2. Стрелки: голубая — локальная область неперфузии, зеленая — тупой конец сосуда, фиолетовая — область повышенной извитости сосудов.

Рис. 4. Результаты ОКТ пациента К. 62 лет с диагнозом: «СД 2-го типа, инсулинозависимый, ПДР обоих глаз».

а—г — то же, что на рис. 2. Красная стрелка — локальная область неперфузии.

При оценке субфовеолярной васкуляризации хориоидеи выявлено снижение CVI в группах пациентов с ХБП и ДР, причем отличается зависимость индекса от стадии ХБП и ДР, с самым низким значением у пациентов с ПДР — 63,47±1,37.

Анализ гемодинамических показателей макулярной области показал самые низкие значения плотности перфузии и сосудов по сравнению с другими группами у пациентов с ДР (37,22±9,00% и 15,11±3,39 мм против группы ХБП — 42,25±3,63% и 17,37±1,49 мм; в группе АГ — 41,3±4,36% и 16,96±2,74 мм).

Гемодинамические нарушения сопровождались увеличением площади и периметра ФАЗ, снижением индекса циркулярности во всех группах в зависимости от стадии заболевания; наиболее выраженные изменения отмечались у пациентов с ПДР и ХБП 4—5-й стадий.

Заслуживает внимания не только зависимость выраженности изменений от стадии заболевания, но и наличие корреляций с биохимическими показателями (табл. 4). Так, у пациентов с ХБП констатированы сильные корреляции ТХ и индекса ее васкуляризации с уровнем креатинина, мочевины, СКФ и уровнем протеинурии. У пациентов с СД сильные связи при ПДР выявлены между ТХ, CVI, GCL+IPL, площадью и периметром ФАЗ, с одной стороны, и уровнем креатинина и длительностью заболевания СД — с другой. У пациентов группы АГ корреляционной зависимости изучаемых параметров от уровня АД не отмечено.

Таблица 4. Результаты корреляционного анализа

Примечание. n — количество глаз; *p<0,01.

Микрососудистые аномалии сетчатки считаются признаками системной микроангиопатии при АГ, заболеваниях почек, СД, и их объективная оценка в настоящее время привлекает значительное внимание исследователей, при этом возможная взаимосвязь между системной микроангиопатией и изменениями в сосудистой оболочке изучена мало. Хориоидея представляет собой плотно васкуляризированную структуру, обеспечивающую снабжение большей частью кислорода и другими питательными веществами наружной сетчатки и ПЭС. Ряд авторов продемонстрировали возможное изменение ее толщины в зависимости от возраста, пола, аномалий рефракции, систолического АД, аксиальной длины глазного яблока, глубины передней камеры [8—10]. Сообщалось о суточных колебаниях ТХ примерно на 20—30 мкм, поэтому ее показатели могут быть непостоянными, недостоверными, различными в разных участках [10]. C. Balmforth и соавт. [11] констатировали истончение сетчатки и хориоидеи у пациентов с ХБП по сравнению как со здоровыми лицами (контрольная группа), так и с больными АГ и показали сильную прямую зависимость ТХ от СКФ и отрицательную связь с протеинурией, при этом взаимосвязь с уровнем как систолического, так и диастолического АД отсутствовала. F. Akay и соавт. [12] и M. Masis и соавт. [13], напротив, сообщили о значимом снижении ТХ у пациентов с АГ по сравнению со здоровым контролем.

В нашем исследовании отмечается значимое снижение ТХ у пациентов всех групп с самыми низкими общими показателями в группе ДР и ХБП, при этом у пациентов с ХБП 4—5-й стадий зарегистрированы минимальные значения ТХ, выявлена сильная прямая связь с СКФ и отрицательная — с протеинурией. Полученные нами данные подтверждают результаты исследования G. Mulè и соавт. [14], которые при обследовании 100 пациентов с АГ, из которых 35 человек имели ХБП 1—3-й стадий, выявили прямую связь между ТХ и СКФ, не зависящую от возраста и других потенциальных факторов, что может свидетельствовать о влиянии снижения функции почек на прогрессирующее истончение сосудистой оболочки.

Взаимосвязь механизмов нарушения почечной функции и снижения ТХ широко обсуждается. Сосудистая оболочка истончается, отражая повреждение микрососудистого русла, что может свидетельствовать о системном поражении [10]. Доказано, что почечная недостаточность связана с окислительным стрессом, субклиническим воспалением и эндотелиальной дисфункцией, которые также могут объяснить наличие истончения хориоидеи у таких пациентов даже на ранних стадиях. R. Martens и соавт. [15] показали связь микроваскулярной эндотелиальной дисфункции с протеинурией, наиболее выраженной у пациентов с СД 2-го типа, C. Balmforth и соавт. [11] — с биомаркерами эндотелиальной дисфункции и сосудистого воспаления, такими как эндотелин-1, ADMA и интерлейкин-6.

Повреждение хориоидеи также может быть вторичным по отношению к ретинопатии, потому что наружные слои сетчатки и ПЭС получают питание из хориоидальных сосудов. Кроме того, дисфункция вегетативной нервной системы у пациентов с почечной недостаточностью играет роль в истончении хориоидеи [16]. Необходимо отметить, что максимальное уменьшение ТХ отмечено в группе пациентов с ПДР, что может быть связано с серьезными изменениями в сосудистой сети сетчатки и общим снижением хориоидального кровотока. T. Nagaoka и соавт. [17] сообщают об избирательном заполнении хориокапилляров при ангиографии с индоцианином зеленым и снижении хориоидального кровотока при лазерной допплеровской флоуметрии при НПДР. Такие результаты исследований указывают на то, что диабетическая хориоидопатия может существовать до начала ДР. Мы наблюдали наибольшие изменения ТХ у пациентов с СД, особенно в группе с тяжелыми изменениями сетчатки. H. Endo с соавт. [18] в метаанализе, объединяющем 17 исследований (4213 глаз, в том числе 1197 глаз пациентов с СД без ДР и 3016 глаз лиц контрольной группы), выявили, что субфовеальная ТХ пациентов с СД без ДР также была значительно меньше, чем у здоровой контрольной группы. Считается, что разрушение внутреннего гематоэнцефалического барьера сетчатки является первичным в развитии ДР; однако несколько гистологических исследований выявили в сосудистой оболочке пациентов с СД без ДР изменения, аналогичные изменениям при ДР: повышенная извитость сосудов, образование микроаневризм, области неперфузии, расширение или сужение просветов сосудов. Гемодинамика хориоидеи, вероятно, изменяется у пациентов с СД еще до начала ДР. Исследования с использованием лазерной допплеровской флоуметрии показали, что повышенное субфовеальное сосудистое сопротивление сосудистой оболочки глаза у больных СД коррелирует со снижением скорости кровотока в сосудистой оболочке [18]. ДР тесно связана с доклиническими морфологическими изменениями при диабетической нефропатии, примерно у трети пациентов с диабетом снижена функция почек без альбуминурии или ретинопатии [15]. T. Nagaoka и соавт. [19] при обследовании 169 глаз пациентов с СД 2-го типа, отсутствием или минимальной ДР и нормо-/микроальбуминурией обнаружили снижение скорости кровотока в сетчатке с уменьшением диаметра сосудов. Множественный регрессионный анализ показал, что уже при ХБП 3-й стадии отмечается более значимое снижение скорости кровотока в сетчатке, и это позволяет предположить, что нарушение функции почек может быть связано со снижением микроциркуляции сетчатки при ранней стадии СД 2-го типа.

Предложенная A. Agrawal и соавт. [9] методика измерения CVI считается более надежным маркером для оценки сосудов хориоидеи и позволяет количественно измерять ее васкуляризацию вне зависимости от влияния ряда физиологических факторов. Изменение индекса отражает увеличение либо количества кровеносных сосудов, либо диаметра сосудов хориоидеи в пределах обозначенной области. К настоящему времени опубликовано множество исследований, посвященных CVI и ее потенциальному применению для оценки и лечения некоторых заболеваний сетчатки и сосудистой оболочки [20—23]. R. Tan и соавт. [21] оценили структурные изменения сосудистой оболочки у пациентов с врожденными заболеваниями сетчатки и показали значительное снижение CVI по сравнению со здоровыми глазами, на основании чего авторы сделали выводы о влиянии хориоидальных сосудистых дефектов на манифестацию и прогрессирование заболевания. Подтверждением этому стали исследования при ДР, прогрессирование которой проявлялось последовательным снижением индекса хориоидальной васкуляризации и отрицательной корреляцией с нарушением хориоидальной гемодинамики, при этом CVI не был связан с длительностью заболевания, HbA1c или уровнем глюкозы в крови. ПДР демонстрировала самый низкий CVI, что указывает на ишемию хориоидеи, потерю сосудов вследствие гипоксии, которая может способствовать неоваскуляризации сетчатки. Даже у пациентов с СД без ДР показано значительное снижение CVI по сравнению со здоровыми людьми, это позволяет предположить, что хориоидальная ишемия является первичным событим [22]. M. Kim и соавт. [23] в исследовании 230 глаз с различными стадиями ДР отметили снижение хориоидального сосудистого компонента у пациентов с СД 2-го типа независимо от стадии ДР. Примечательно, что группа ПДР показала более низкие средние значения CVI по сравнению не только с контролем, но и с группой НПДР. Дефицит хориоидального кровотока может быть ранним патологическим проявлением ДР, что показано в экспериментальных исследованиях. В поддержку этих данных свидетельствуют сообщения о наличии областей сосудистой неперфузии, что также подтверждает раннюю диабетическую хориоидопатию, предшествующую развитию и клиническим проявлениям ретинопатии. Кроме того, размер и плотность сосудов хориоидеи глаза уменьшается по мере прогрессирования диабета, а кровоток в сосудистой оболочке уменьшается у пациентов с диабетом до проявления ретинопатии [22].

Снижение CVI на доклинической стадии может служить свидетельством того, что ишемические изменения сосудистой сети хориоидеи являются основным событием в патогенезе диабетического поражения. Хориоидальные аномалии при СД включают микроаневризмы, обструкцию хориокапилляров, ремоделирование сосудов с повышенной извилистостью, выпадение сосудов и области неперфузии сосудов [24].

Увеличение ТХ на ранних стадиях ДР может быть связано с утолщением стромы, связанными с этими изменениями и последующей повышенной проницаемостью сосудистой сети хориоидеи. По мере прогрессирования заболевания стойкая гипоксия хориоидеи может привести к снижению CVI и ТХ [25]. Полученные нами данные являются подтверждением описанной выше концепции и при общем самом низком значении индекса у пациентов с ДР (на 3,06% ниже, чем при ХБП, и на 4,96% — чем при АГ), мы отметили его значимое снижение при ПДР — на 5,64% по сравнению с НПДР. При этом необходимо отметить отсутствие значимых корреляций с уровнем глюкозы крови и HbA1c, что может быть свидетельством отсутствия их влияния на уровень ТХ и CVI; при этом длительность заболевания СД по мере прогрессирования заболевания оказывала большее влияние.

Исследование CVI при ХБП показало снижение общего показателя по сравнению с пациентами с АГ, но следует отметить, что при внутригрупповом анализе показатель при ХБП 3-й стадии был ниже на 2,08%, а при ХБП 4—5-й стадиях — на 5,64% по сравнению с ХБП 1-й стадии. При этом обнаружены сильные корреляционные связи (r=0,82) с уровнем СКФ и протеинурии (r= –0,72), что подтверждает влияние функции почек на развитие изменений хориоидальной гемодинамики и значимость изучения ее количественной оценки с помощью объективного маркера — CVI. Еще одним доказательством возможности и целесообразности его изучения являются исследования Y.U. Shin и соавт. [26], показавшие наличие изменения хориоидеи при проведении гемодиализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, который вызывает внезапное изменение количества жидкости в организме, потенциально влияя на структуру сосудистой оболочки. Несмотря на значительное снижение ТХ, CVI оставался постоянным.

Изменение хориоидального кровотока в нашем исследовании сопровождалось и изменением показателей гемодинамики сетчатки. Логичной представляется констатация самых низких параметров плотности перфузии и сосудов по сравнению с другими группами у пациентов с ДР, что сопровождалось увеличением площади и периметра ФАЗ, снижением индекса циркулярности во всех группах в зависимости от стадии заболевания. Наиболее выраженные изменения отмечались при внутригрупповом анализе у пациентов с ПДР и ХБП 4—5-й стадии. Снижение плотности сосудов может быть результатом локального или диффузного разрежения капилляров, повышенный индекс ациркулярности ФАЗ — следствием нарушения парафовеальной капиллярной сети. Нарушение хориоидального кровообращения, дополненное чрезмерной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и вазоконстрикторным действием ангитензина II, является основной причиной развития микроваскулярных нарушений. Ранее мы сообщали о возможностях визуализации с помощью ОКТА морфологических изменений на уровне капилляров и влиянии стадии ХБП на тяжесть микрососудистых изменений сетчатки. Аналогичная зависимость была обнаружена между СКФ и плотностью перфузии, а также плотностью сосудов сетчатки и параметрами ФАЗ [6]. При этом дополнительные изменения микроциркуляции, связанные с СД и проявляющиеся в развитии ретинопатии, подтверждают наши результаты максимального нарушения и прогрессирования нарушений гемодинамики при ДР.

Таким образом, оценка ТХ и возможности независимого объективного количественного измерения ее васкуляризации является не просто важным диагностическим маркером, позволяющим оценить наличие и степень выраженности этих изменений, но и средством более подробного изучения патофизиологии сосудистой оболочки. Расширение возможностей неинвазивной ОКТА в диагностике нарушений хориоретинальной микроциркуляции, учитывая наличие корреляций с нарушением почечной функции, позволяет стратифицировать индивидуальную оценку факторов риска прогрессирования как ХБП, так и ДР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф., М.В.

Статистическая обработка данных: А.Ф., М.В., Ю.Г.

Написание текста: А.Ф., М.В., Ю.Г.

Редактирование: А.Ф., М.В., Ю.Г., А.Д., М.Т., И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.