Макроглобулинемия, или Болезнь Вальденстрема, – В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома, характеризующаяся поражением костного мозга и секрецией моноклонального иммуноглобулина М (IgM) [1–3]. БВ была впервые описана в 1944 г. швейцарским врачом Ян Гост Вальденстремом (J.G. Waldenstrom), который сообщил о двух пациентах с повторными носовыми кровотечениями, нормоцитарной анемией, тромбоцитопенией, увеличением СОЭ, гипоальбуминемией, снижением фибриногена сыворотки, лимфаденопатией и лимфоидной инфильтрацией костного мозга [4, 5]. Автор выявил существенное увеличение вязкости крови, обусловленное концентрацией гомогенного глобулина с высоким молекулярным весом. Позднее с помощью метода электрофореза белков сыворотки было определено, что гомогенный глобулин с высоким молекулярным весом представляет собой иммуноглобулин М (IgM).

Проблемы диагностики и лечения этого редкого заболевания привели к созданию в 1998 г. международной ассоциации – International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation (IMWF), которая организует проведение семинаров, лекций и клинических исследований для детального изучения этиологии и патогенеза БВ, разработки критериев диагностики и лечения.

Распространенность БВ составляет 1,7 случая среди женщин и 3,4 случая среди мужчин на 1 млн населения. Средний возраст заболевших варьирует от 30 до 90 лет (средний возраст 60 лет). Заболевание чаще диагностируется у представителей белой расы (3,1 случая на 1 млн). Доказано, что семейный анамнез связан с более низкой выживаемостью и худшим витальным прогнозом [6, 7].

Причины возникновения БВ остаются неизвестными. По данным ряда авторов, вирус гепатита С, ВИЧ, внутриклеточные паразиты (риккетсии) могут спровоцировать начало заболевания [8]. В литературе представлены сведения о сочетании БВ и эпителиальных опухолей, а также аутоиммунной патологии (болезнь Шегрена, язвенный колит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) [9, 10].

Патогенез БВ до конца не изучен. Достоверно известно, что при макроглобулинемии Вальденстрема происходит накопление популяции лимфоцитов, лимфоплазматических и плазматических клеток, которые секретируют моноклональный IgM, инфильтрация клеток обнаруживается чаще в костном мозге, реже – в лимфоузлах и селезенке [5]. В 2011 г. были выявлены мутации гена MYD882265P; del (6q) (триггер тирозинкиназы Брутона, участвующей в созревании В-лимфоцитов) и CXCR4 (фактор, определяющий резистентность к противоопухолевым препаратам). Эти мутации были обнаружены более чем у 80% больных БВ [11, 12]. Несмотря на достижения в изучении молекулярных механизмов БВ, происхождение клеток и пути их трансформации до сих пор не определены.

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется разнообразным клиническим течением, включая общие неспецифические симптомы (повышенная утомляемость, значительное снижение массы тела, чрезмерная потливость, субфебрильная температура тела).

Первые клинические проявления БВ обусловлены высоким содержанием в крови парапротеинов − макроглобулинов, которые покрывают эритроциты и повышают их способность склеиваться между собой. Повышенная агрегация эритроцитов приводит к синдрому гипервязкости крови, симптомы которого могут выражаться в нарушении кровообращения в мелких артериях и капиллярах с кровоизлияниями в вещество головного мозга и ухудшением течения сердечно-сосудистых заболеваний. Синдром гипервязкости может сочетаться с повышенной кровоточивостью слизистых оболочек носа, десен, верхних дыхательных путей, прямой кишки, могут отмечаться петехиальные подкожные кровоизлияния [4]. Причинами кровоточивости являются функциональная неполноценность тромбоцитов, угнетение плазменного звена гемостаза, замедление кровотока, развитие стаза с разрывом сосудистой стенки.

В 5–10% случаев заболевания отмечаются нарушениями болевой и тактильной чувствительности по типу «перчаток» и «носков», кожный зуд и боли в суставах, что обусловлено инфильтрацией нервных волокон, сосудов дермы и синовиальных оболочек лимфоидно-плазмоцитарными клетками [12].

Наиболее грозным проявлением БВ является парапротеинемическая нефропатия и нефротический синдром, возникающие в результате отложения циркулирующих иммунных комплексов в гломерулярном аппарате [13].

БВ следует дифференцировать от множественной миеломы, лимфоцитарной лимфомы, хронического лимфолейкоза, бластного криза, инсульта и др. Критериями установленного диагноза являются: обнаружение в сыворотке крови моноклональных IgМ и инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными и плазматическими клетками.

Офтальмологические симптомы встречаются в 34% случаев синдрома повышенной вязкости крови и обусловлены преимущественно окклюзионными поражениями сосудов сетчатки [14].

К наиболее частым клиническим проявлениям со стороны глазного дна относятся расширенные, извитые вены и их изменения по типу «связки сарделек» (39%); множественные ретинальные кровоизлияния и наличие экссудатов (52%); отек диска зрительного нерва и серозная отслойка сетчатки в макулярной области (9%) [15]. Помимо двустороннего снижения зрения пациенты могут не предъявлять каких-либо жалоб, связанных с поражением других органов и систем. По данным [16, 17], в 15–17% случаев окклюзия центральной вены сетчатки является манифестирующим симптомом при БВ [18].

Приводим собственное наблюдение двусторонней окклюзии ретинальных вен у пациентки с БВ.

Больная Р. 75 лет обратилась в МНИИ ГБ им. Гельмгольца с жалобами на снижение зрения в течение 1 мес, сначала на правом глазу, затем через неделю на левом. По месту жительства лечение не проводилось. Общее состояние характеризовалось слабостью, головными болями, преимущественно в височной области на протяжении 2 мес, носовыми кровотечениями и рецидивирующими петехиальными кровоизлияниями. Со слов больной, в течение 6 мес отмечалось немотивированное повышение СОЭ до 60 мм/ч в клиническом анализе крови, периодическое повышение артериального давления до 180/100 мм рт.ст. на фоне гипотензивной терапии (ингибитор АПФ Лизиноприл). В анамнезе отмечался полиартрит, у ревматолога постоянно не наблюдалась.

При общем осмотре: кожные покровы бледные, подкожно расширенные, извитые височные артерии (рис. 1).

При первичном офтальмологическом осмотре острота зрения правого глаза 0,05 sph +1,75 дптр cyl -1,0 ax 90=0,15, левого глаза – 0,04 не корр. Внутриглазное давление на правом глазу составило 14 мм рт.ст., на левом – 11 мм рт.ст.

При проведении статической периметрии выявлены изменения по типу битемпоральной верхнеквадрантной гемианопсии.

При биомикроскопии обоих глаз: передний отрезок без грубой патологии, начальные помутнения в кортикальных слоях хрусталика.

Офтальмоскопически на глазном дне обоих глаз выявлялись: выраженный отек сетчатки в заднем полюсе, бледный ДЗН со стушеванными границами, расширенные, извитые вены, ретинальные геморрагии, более выраженные на левом глазу (рис. 2).

По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) определялись отек и отслойка нейроэпителия в макулярной и парамакулярной областях, перипапилярный отек (рис. 3).

Исследование гемодинамики сосудов глаза с помощью цветового дуплексного сканирования в режиме цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографии позволило определить значительное снижение показателей скорости кровотока и увеличение вазорезистентности в системе центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки, дефицит хориоидального кровотока, симметричное снижение линейной скорости кровотока в глазных артериях, что свидетельствовало о выраженной гипоперфузии обоих глаз (рис. 4, 5).

Таким образом, на основании клинической картины пациентке предварительно был установлен диагноз «окклюзия ретинальных вен обоих глаз». Учитывая редкость возникновения двустороннего окклюзионного процесса, а также наличие признаков, которые могут свидетельствовать о системной патологии, было рекомендовано комплексное обследование, включающее консультации ревматолога, невролога, гематолога, а также инструментальные и лабораторные методы исследования.

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением выявлены мультифокальные супратенториальные очаги хронической ишемии (grade III по классификации Fazekas), признаков патологии вен и венозных синусов головного мозга не отмечено. По заключению невролога грубой очаговой симптоматики на момент осмотра нет.

Пациентка была проконсультирована врачом-ревматологом, который признаков активного системного васкулита не обнаружил.

По данным лабораторного исследования крови выявлено резкое снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, тромбоцитов, пойкилоцитоз с небольшим снижением числа лимфоцитов, появление нормобластов, ускорение СОЭ до 62 мм/ч. В системе гемостаза регистрировали признаки гиперкоагуляции – повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и удлинение протромбинового времени (см. таблицу).

Анализ биохимических показателей крови выявил повышение общего белка, креатининкиназы, С-реактивного белка, снижение количества альбуминов, сывороточного железа. Кроме того, были определены изменения белковых фракций крови: снижение альбумина и ɣ-глобулина, повышение β-глобулина, а также отмечено наличие М-компонента (70,64 г/л), который в норме не определяется.

Пациентка была проконсультирована гематологом в связи с необходимостью исключить лимфопролиферативные заболевания, в том числе связанные с изменением белковых фракций (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема), рекомендовано проведение биопсии костного мозга.

Гистологическое исследование биоптата костного мозга позволило установить гиперклеточность, диффузную лимфоидную инфильтрацию с примесью плазматических клеток и элементы красного (деятельного) костного мозга в резко редуцированном количестве и на разных стадиях созревания.

При иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата костного мозга были обнаружены клетки лимфоплазмоцитарного инфильтрата CD20+, PAX5-, IgM+ с выраженным плазмоцитарным компонентом CD138+.

В результате комплексного обследования диагностирована макроглобулинемия Вальденстрема с секрецией IgM. В комплексном лечении использовали схемы полихимиотерапии (VCD № 3 – бортезомид, циклофосфамид, дексаметазон и RBD № 2 ритускимаб, бендамустин, дексаметазон).

Макроглобулинемия Вальденстрема относится к В-клеточному лимфопролиферативному заболеванию. Большинство авторов выделяют три группы манифестирующих признаков этой патологии: спонтанные кровотечения из слизистых оболочек, нарушения зрения и неврологические симптомы [4, 12, 16].

Иммуноглобулин М, относящийся к внутрисосудистым антителам с большой молекулярной массой, оказывает прямой эффект на вязкость крови и состояние кровотока. Синдром гипервязкости развивается при высокой концентрации моноклонального IgM (выше 30 г/л) [4, 19].

В зарубежной литературе представлен ряд случаев поражений глаз на фоне БВ, характеризующихся двусторонним окклюзионным поражением центральной вены сетчатки [20–22].

Авторы подчеркивают значимость лабораторного исследования моноклонального иммуноглобулина (парапротеина) с помощью сочетания методов электрофореза и иммунофиксации, а также необходимость консультации гематолога. По данным M. Menke и соавт. [17], риск окклюзии ретинальных сосудов возникает при наличии в крови концентрации IgM от 29,5 до 84,4 г/л (в среднем 54,4 г/л). Повышенная агрегация эритроцитов на фоне высокого уровня IgM приводит к окклюзии микрососудов, медленному прохождению форменных элементов крови в узких участках сосудистого русла и замедлению скорости кровотока. Кровь становится более вязкой, появляются клинические проявления гипоперфузии [18, 21].

В нашем клиническом наблюдении уровень IgM составлял 70,64 г/л. В результате комплексного обследования у пациентки помимо синдрома гипервязкости крови выявлены очаги ишемического поражения головного мозга (по данным МРТ), что свидетельствует о нарушениях церебральной гемодинамики на микроциркуляторном уровне.

С помощью цветового дуплексного сканирования нами впервые определено значительное снижение показателей линейной скорости кровотока в центральной артерии и вене сетчатки, в системе задних коротких цилиарных артерий и глазной артерии.

Представленный клинический случай демонстрирует выраженный дефицит ретинального и хориоидального кровотока с ухудшением гемодинамики в глазной артерии, что может свидетельствовать о наличии глазного ишемического синдрома (ГИС). Недостатком данного клинического случая является отсутствие наблюдения пациента в динамике на фоне проводимой терапии. Ряд авторов отмечают положительную динамику зрительных функций и резорбцию макулярного отека при проведении комплексного лечения с использованием химиопрепаратов, иммуносупрессивной терапии, плазмафереза и интравитреального введения анти-VEGF-препаратов.

В клинической практике офтальмолога диагноз двусторонней окклюзии вен сетчатки достаточно редкий, поэтому в случае подобной симптоматики необходим мультидисциплинарный подход к ведению, диагностике и лечению пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Н., Т.К.

Сбор и обработка материала: Т.О., Е.Е., М.Р., В.В.

Написание текста: Е.Е., Т.О.

Редактирование: Т.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Нероев В.В. – д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, директор; https://orcid.org/0000-0002-8480-0894

Киселева Т.Н. – д-р мед. наук, профессор, начальник отдела ультразвуковых исследований; https://orcid.org/0000-0002-9185-6407

Охоцимская Т.Д. – канд. мед. наук, врач-офтальмолог отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; https://orcid.org/0000-0003-1121-4314

Елисеева Е.К. – канд. мед. наук, науч. сотр. отдела ультразвуковых исследований; https://orcid.org/0000-0002-8099-592X

Рябина М.В. – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; https://orcid.org/0000-0001-7961-8695

Васильченко В.В. – врач ультразвуковой диагностики отдела ультразвуковых исследований; https://orcid.org/0000-0002-6298-6069

Автор, ответственный за переписку: Елисеева Елена Константиновна – e-mail: eliseevaek@ya.ru, https://orcid.org/0000-0002-8099-592X