Меланома хориоидеи – злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения, склонная к раннему метастазированию (15%) с заболеваемостью, достигающей 1,33 человека на 100 000 населения в год [1,2]. Клинически начальная опухоль представляет собой проминирующий фокус различной пигментации (пигментированная, слабопигментированная, беспигментная), аспидного или желто-серого цвета с неровными, нечеткими границами, гладкой или неровной поверхностью с оранжевым пигментом, друзами, дискомплексацией пигмента коричневого цвета и субретинальным экссудатом [3,4].

Главную роль в развитии пигментированных опухолей играет меланогенез. В густопигментированных меланомах преобладает пигмент эумеланин [5]. В таких меланомах наблюдаются множественные очаги синхронного апоптоза клеток с массивным выходом меланиновых гранул в межклеточное пространство, проникновением их в русло новообразованных сосудов и в межклеточный ток жидкости. Установлено, что продукты распада меланина высоко токсичны для окружающих тканей и вызывают их лизис, распадаются межклеточные контакты, повышается способность клеток к миграции, диссоциации и проникновению в сосудистое русло, а также к раннему метастазированию [6].

В беспигментных и слабопигментированных меланомах содержится пигмент феомеланин, который образуется из предшественников аминогидроксифенилаланина на самых ранних стадиях меланогенеза при низких концентрациях и низкой активности тирозиназы и дает желтовато-оранжево-коричневую окраску образованиям. Главную роль в развитии этого типа опухолей играют лизис тонофиламентов в цитоплазме и гибель цитоскелета [5].

Классическими методами исследования меланомы сосудистой оболочки являются офтальмоскопия, эхография с допплерографией, флюоресцентная ангиография (ФАГ) [1,7,8].

Эхография с допплерографией дает возможность определить размеры опухоли и оценить васкуляризацию [1,7], однако этот метод не позволяет оценить степень пигментации, топографию распределения пигментных фокусов при начальных меланомах хориоидеи.

Метод ФАГ является «золотым стандартом» диагностики патологии глазного дна. Однако наличие определенных соматических противопоказаний, вплоть до гибели пациента, неоднозначность, по мнению некоторых авторов, ангиографической картины начальной меланомы хориоидеи, полная блокировка свечения опухоли при пигментированных новообразованиях [1,8] ограничивают использование этого исследования.

На сегодняшний день одним из передовых неинвазивных методов диагностики внутриглазной патологии является оптическая когерентная томография (ОКТ) [9–20]. Визуализация глубоких слоев заднего полюса глаза (хориоидеи, супрахориоидального пространства) ранее была практически невозможна в связи с экранированием лучей света, отраженных от сосудистой оболочки и склеры, меланином ретинального пигментного эпителия (РПЭ) [8–10]. Эволюция и усовершенствование медицинских технологий позволили решить данную проблему. В настоящий момент визуализация хориоидеи возможна посредством модуля улучшенной глубины изображения – enhanced depth imaging (EDI)-OКT [11–17], однако количество работ по изучению начальной меланомы хориоидеи с помощью этого метода малочисленно [12–17]. Изменения сетчатки и хориоидеи при разной степени пигментации опухоли до настоящего времени не определяли, что и послужило целью нашей работы.

Цель работы – выявить диагностически значимые признаки начальной меланомы хориоидеи разной степени пигментации с помощью EDI-ОКТ.

Обследовано 344 больных (344 глаза) (226 женщин, 118 мужчин в возрасте 59,1±0,09 года) с начальной меланомой хориоидеи. Пациентам проводили общеофтальмологическое обследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) с допплерографией, EDI-ОКТ.

Офтальмоскопически оценивали локализацию, цвет, форму, степень пигментации, характер поверхности, границы, наличие локального отложения оранжевого пигмента, друз, субретинального экссудата, сосудов опухоли, областей пигмента коричневого цвета. Образования локализовались в центральной и парацентральной зонах глазного дна.

По клинически выявляемой степени пигментации опухолей пациентов разделили на 3 группы: 1-я группа – пигментированные меланомы (228 (66,3%) человек), 2-я группа – слабопигментированные (65 (18,9%) пациентов), 3-я группа – беспигментные (51 (14,8%) больной).

Уровень проминенции меланом (по данным УЗИ) составил от 0,9 до 2,5 (в среднем 2,1±0,7) мм, диаметр основания – от 5,6 до 10,0 (в среднем 7,9±0,9) мм.

EDI-ОКТ выполняли с помощью ретиноангиотомографа HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Германия). Толщину хориоидеи определяли как расстояние между наружной границей РПЭ и внутренней границей склеры. С помощью EDI-ОКТ определяли размеры начальной меланомы хориоидеи в ручном режиме под сетчаткой с интервалом 1000 мкм от центра опухоли в назальном, темпоральном, верхнем и нижнем направлениях. За средний размер образования принимали среднее значение 14 выполненных измерений. Процесс исследования EDI контролировали вручную и выполняли при установленном флажке на значке EDI.

Статистический анализ проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel, «BIOSTATD», «STATISTICA», версия 8.0 (StatSoft Inc., США), STATISTICA for Window Version VI.

Офтальмоскопически пигментированные меланомы (1-я группа) оказались аспидного или темно-серого цвета с нечеткими неровными границами и гладкой поверхностью. Наличие оранжевого пигмента определяли в 105 (30,5%) из 228 случаев. Он проявлялся в виде мелких очагов у 55 (52,4%) больных, зон среднего размера – у 37 (35,2%) или полей – в 13 (12,4%) из 105 случаев (рис. 1).

Прогрессирующая опухоль хориоидеи оказывала нарастающее давление на мембрану Бруха и РПЭ и вызывала их атрофические изменения над центральной областью образования. По периферии меланомы диагностировали дискомплексацию пигмента c неравномерным распределением его по поверхности.

По нашим данным, клинически наиболее частой формой изменений в РПЭ оказалось отложение пигментных глыбок, очажков, чередующихся с участками атрофии и субатрофии пигмента преимущественно по периферии начальной меланомы хориоидеи у 154 (44,8%) пациентов. Более крупные пигментные очаги в центральной и парацентральной областях новообразования диагностировали в 130 (37,8%) случаях. Однако на основании офтальмоскопии не в полной мере удавалось установить локализацию этих изменений в слоях сетчатки.

EDI-ОКТ при пигментированных начальных меланомах показала элевацию хориоидального профиля в сторону стекловидного тела за счет наличия объемной опухоли в сосудистой оболочке. Кроме того, диагностировали компрессию хориокапилляров с узким ровным «поясом» с эффектом тени в зоне проминирующей части опухоли и ее склонов (рис. 2, а),

Пигментный эпителий, расположенный между нейральной сетчаткой и сосудистой оболочкой глаза, эволюционно адаптирован для защиты слоя фоторецепторов. Его клетки имеют общее нейроэпителиальное происхождение с клетками мозга и являются иммунологически привилегированными. Глубокое поражение клеток РПЭ может свидетельствовать о срыве адаптационных и защитных механизмов глаза при опухоли и нарушении гематоофтальмического барьера. При этом клетки РПЭ претерпевают изменение формы, размера, ядра, пигментации; они начинают накапливать липиды, гранулярный материал, который в последующем депонируется во внутреннем коллагеновом слое мембраны Бруха.

Одним из основных проявлений дисфункции РПЭ является фагоцитарная и метаболическая недостаточность клеток. Указанные процессы приводят к накоплению гранул липофусцина, состоящего из липидов, протеинов фагосомального, лизосомального и фоторецепторного происхождения, измененных окислительными процессами и, возможно, высокой концентрацией кислорода в глазу [18,19].

При начальной меланоме слой РПЭ претерпевал изменения, морфометрически характеризующиеся образованием отслоек РПЭ с гиперрефлективным содержимым, соответствующих друзам, дезорганизацией пигмента в РПЭ с формированием гиперрефлективных фокусов, локализующихся в разных слоях сетчатки, и дефектами пигментного эпителия.

Друзы являлись продуктом метаболизма клеток РПЭ (линеарными депозитами) и локализовались между его базальной пластинкой и эластическим слоем мембраны Бруха. По мнению M. Harnett и соавторов, основными компонентами друз являются частицы липопротеина, содержащие нейтральные жиры и этерифицированный холестерол, и именно эти вещества вызывают гиперрефлективность содержимого отслойки РПЭ [20], выявляемую на ОКТ-сканах. Отслойки РПЭ (друзы) диагностировали в 70,6% случаев при начальной меланоме. Они проявлялись его приподнятостью и имели вид холма с гиперрефлективным содержимым, чьи верхние контуры окаймляла высокорефлективная полоса РПЭ.

Дезорганизация пигмента в РПЭ при начальной меланоме проявлялась формированием гиперрефлективных фокусов (31,6%). Локализацию гиперрефлективных фокусов при пигментированных меланомах выявляли на уровне РПЭ, средних и внутренних слоев сетчатки. При сопоставлении положения томографического скана и офтальмоскопии отмечено, что эти гиперрефлективные фокусы представляли собой патологическое скопление пигмента оранжевого над центральной зоной опухоли или коричневого по ее периферии (см. рис. 2, б).

По выраженности диагностировали слабую (1–2 фокуса на срезе), умеренную (3–4 фокуса) и выраженную (более 5 фокусов) степень формирования гиперрефлективных фокусов.

При начальной меланоме хориоидеи слабую степень (12,7%) гиперрефлективных фокусов на уровне РПЭ встречали чаще, чем выраженную (6,6%) (p<0,001). На уровне средних слоев сетчатки также чаще отмечали слабую степень выраженности признака (3,5%) по сравнению с умеренной (1,7%) (p<0,05). На уровне внутренних слоев сетчатки диагностировали только слабую степень выраженности отложения гиперрефлективных фокусов (1,3%).

Калибр гиперрефлективных фокусов варьировал от мелкого (размерами от 1 до 100 мкм) и среднего (от 101 до 300 мкм) до крупного (выше 301 мкм). При начальной меланоме хориоидеи чаще (52,6%) встречали мелкий (62,2±0,4 мкм) калибр гиперрефлективных фокусов по сравнению с крупным (477,3±2,5 мкм, 18,4%) (p<0,001). Вышеуказанные патологические процессы вызывали неравномерное утолщение слоя РПЭ в среднем до 38,6±0,8 мкм.

Наличие гиперрефлективных фокусов могло свидетельствовать о мощном выбросе патологически измененного меланина из клеток РПЭ и скоплении на уровне всех слоев сетчатки с преимущественной локализацией вокруг ее сосудов. По мнению некоторых авторов, интраретинальные гиперрефлективные фокусы представляли собой пигментные макрофаги, которые, в свою очередь, распространяясь по сетчатке, могли косвенно свидетельствовать о склонности к раннему метастазированию [21]. Полученные морфометрические данные косвенно могли свидетельствовать о более агрессивном течении пигментированных меланом. По нашему мнению, степень разрушения РПЭ может соответствовать токсичности опухоли.

Нарушение структуры сетчатки проявлялось дефектами РПЭ (80,3%), диагностирующимися на ОКТ срезах оптически гипорефлективными зонами на уровне пигментного эпителия. Возможными причинами появления дефектов РПЭ при начальной меланоме хориоидеи, способствующими расширению межклеточных пространств, служили ишемические процессы, тромбозы и облитерация хориокапилляров.

При начальных меланомах хориоидеи диагностировали утолщение сетчатки над опухолью в среднем до 284,5±11,2 мкм (p<0,01). Отмечали увеличение толщины слоя нейроэпителия (НЭ) в среднем до 80,4±0,6 мкм (p<0,001), вызванное дольчатостью фоторецепторов, в 111 (48,7%) из 228 случаев.

Диагностировали появление интра- и субретинального экссудата (92,5%), указывающего, по данным литературы, на активность меланомы, склонность к малигнизации и раннему метастазированию [22]. При этом результаты собственных исследований показали развитие диффузного (56,6%), кистовидного (35,5%) отека и отслойки НЭ (60,5%) (см. рис. 2, в).

Кистовидный отек сетчатки локализовался над РПЭ и морфометрически характеризовался гипорефлективными микрокистами с четкими контурами, формирующими многополостные и многоячеистые структуры на уровне ретинальных ядерных слоев. При начальной меланоме отмечали формирование кист среднего калибра размерами в среднем 179,84±1,57 мкм.

Экссудация из патологически измененных собственных и/или ретинальных сосудов при начальной меланоме хориоидеи приводила к скоплению прозрачной жидкости над РПЭ и проявлялась локальной отслойкой НЭ высотой 175,39±3,6 мкм в виде хорошо контурируемой области нулевой оптической плотности веретенообразной или щелевидной формы.

Клинически слабопигментированные формы меланомы (2-я группа) характеризовались неровными, нечеткими границами, гладкой поверхностью и желто-коричневым цветом за счет скопления гранул коричневого пигмента разных формы и размера преимущественно по периферии опухоли (рис. 3).

Изменения в хориоидее при слабопигментированных меланомах, выявленные с помощью EDI-ОКТ, отличались от таковых при пигментированных опухолях.

Так, при элевации хориоидального профиля в сторону стекловидного тела появлялась возможность визуализации внутренней поверхности склеры. На ОКТ-сканах определяли изогнутую умеренно-рефлективную полосу на уровне наружных хориоидальных слоев, выпуклую в сторону наружных оболочек глаза и соответствующую патогномоничному для меланомы эхографическому признаку «экскавации хориоидеи» (рис. 4, а).

В отличие от пигментированных меланом при слабопигментированных формах гиперрефлективные фокусы, формирующиеся из-за дезорганизации пигмента в РПЭ, локализовались только на уровне наружных ретинальных слоев слабой степени выраженности (см. рис. 4, б). Кроме того, нами не было отмечено наличия дефектов и отслоек пигментного эпителия, соответствующих друзам, что могло косвенно свидетельствовать о менее агрессивном течении слабопигментированных форм меланомы по сравнению с течением пигментированных.

Сетчатка оказалась незначительно утолщена в среднем до 244,5±8,7 мкм (p>0,05). Скопление интра- и субретинального экссудата характеризовалось лишь локальными отслойками НЭ, меньшими по высоте (80±2,6 мкм) (p<0,01), чем у больных 1-й группы. У 1/3 пациентов не встречали экссудата.

В 3-й группе офтальмоскопически отмечали желтовато-серые беспигментные начальные меланомы хориоидеи с нечеткими, неровными границами и гладкой поверхностью (рис. 5).

EDI-ОКТ показала визуализацию супрахориоидального пространства и «экскавацию хориоидеи» (рис. 6, а).

На уровне хориокапилляров отмечали их контурирование в зоне проминирующей части меланомы и расширение на склонах. Кроме того, диагностировали появление продольных гиперрефлективных полос в строме опухоли (см. рис. 6, б), что подтверждало существующее мнение о наличии мощного цитоскелета из волокнистых структур при беспигментных формах опухоли [4,5].

Помимо этого визуализировали неравномерное утолщение РПЭ. При этом такие изменения, как накопление пигментных фокусов на уровне различных ретинальных слоев, дефекты и отслойки пигментного эпителия, не встречали при беспигментных формах начальной меланомы хориоидеи.

Отмечали гладкость мембраны Бруха. Вышеописанные симптомы свидетельствовали о меньшей степени разрушения наружных слоев сетчатки при беспигментных формах меланомы по сравнению с пигментированными.

Диагностировали структурные потери и дольчатость фоторецепторов (см. рис. 6, в). При беспигментных начальных меланомах хориоидеи выявляли незначительное утолщение сетчатки до 259,5±9,1 мкм за счет отслойки НЭ (высотой 90,0±4,6 мкм) и диффузного ретинального отека (см. рис. 6, г и таблицу).

Меланома хориоидеи – злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов. По степени пигментации подразделяется на пигментированную, слабопигментированную и беспигментную [1,2,4]. Интерес к проблеме связи степени пигментации с прогнозом заболевания в литературе существовал давно [5,24–28]. COMS классифицировала меланому, основываясь на степени пигментации, и выявила, что при густопигментированных опухолях более низкая выживаемость [25,27,28].

Также обнаружена взаимосвязь степени пигментации меланом хориоидеи и гистологического типа опухоли. Так, густопигментированные опухоли, как правило, эпителиоидно-клеточного типа (т. е. агрессивного течения), беспигментные – веретено-клеточного типа (более благоприятного) [28]. H. Shammas и F. Blodi указывали, что смертность при беспигментных опухолях составила 19%, при слабопигментированных – 39% и при густопигментированных – 65% [26].

Меланомы хориоидеи агрессивного течения сопровождались некрозом в ее строме, что подтверждалось гистологически в энуклеированных глазах. Неизбежно некроз чаще выявляли в пигментированных меланомах эпителиоидно-клеточного типа (66,2%) по сравнению со слабопигментированными (38,7%) [28], и этот процесс сопровождался увеличением количества пигментированных макрофагов.

Метод EDI-ОКТ позволяет диагностировать микроструктурные изменения при начальной меланоме хориоидеи как в сосудистой оболочке, так и в прилежащей сетчатке. Морфометрические особенности при начальных меланомах разной степени пигментации дают возможность выявлять признаки разрушения оболочек глаза и тем самым предполагать агрессивное течение опухолевого процесса, влияющего на прогноз заболевания уже на ранних стадиях. Диагностирование микроструктуры и степени пигментации начальных меланом хориоидеи позволяет осуществить выбор метода органосохранного лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.М., С.С.

Сбор и обработка материала: Е.М.

Статистическая обработка: Е.М.

Написание текста: Е.М.

Редактирование: Е.М., С.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Мякошина Е.Б. – канд. мед. наук, научный сотрудник; https://orcid.org/0000-0002-2087-7155

Саакян С.В. – д-р мед. наук, профессор, начальник отдела офтальмоонкологии и радиологии; https://orcid.org/0000-0001-8591-428х

Автор, ответственный за переписку: Мякошина Елена Борисовна – e-mail: myakoshina@mail.ru