Файзрахманов Р.Р.

ГБУ "Уфимский НИИ глазных болезней" АН РБ

Режимы назначения анти-VEGF-препаратов при терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(6): 107-115

Просмотров : 83

Загрузок : 8

Как цитировать

Файзрахманов Р. Р. Режимы назначения анти-VEGF-препаратов при терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2018;134(6):107-115. https://doi.org/10.17116/oftalma2018134061107

Авторы:

Файзрахманов Р.Р.

ГБУ "Уфимский НИИ глазных болезней" АН РБ

Все авторы (1)

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной необратимого снижения зрения у людей старше 60 лет в развитых странах [1, 2]. Несмотря на то что на протяжении последних 10 лет многие исследователи активно занимаются решением данной проблемы, этиотропное лечение на данный момент не определено [3]. Революционным направлением в терапии неоваскулярной ВМД является антивазопролиферативная терапия, направленная на блокаду фактора роста эндотелия сосудов (от англ. vascular endothelial growth factor — VEGF). Данная терапия позволила не только стабилизировать морфологические параметры центрального отдела сетчатки, но и улучшить функциональные показатели [4—6]. Впервые эффективность и безопасность данного метода терапии были показаны в международных рандомизированных клинических исследованиях, направленных на оценку эффективности и безопасности препарата «Ранибизумаб» (Луцентис, Novartis) при терапии пациентов с неоваскулярной ВМД [5, 7]. Так, исследование MARINA (от англ. Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD) продемонстрировало эффективность проведения блокады вазопролиферации у пациентов с неоваскулярной ВМД [7]. Исследование ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD) показало преимущество данного метода в сравнении с фотодинамической терапией [5]. Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи в терапии неоваскулярной ВМД, поиск молекул, обеспечивающих более продолжительную супрессию внутриглазного VEGF и позволяющих сократить необходимое число интравитреальных инъекций при оптимальных результатах терапии, оставался актуальной задачей.

Одним из перспективных препаратов в лечении неоваскулярной ВМД является Афлиберцепт (Эйлеа, Bayer), который представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) иммуноглобулина G1 человека [8]. Эффективность и безопасность Афлиберцепта при терапии пациентов с неоваскулярной ВМД были изучены в рамках двух близнецовых рандомизированных клинических исследований VIEW1 и VIEW2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) [6]. В рамках данных исследований было продемонстрировано, что клиническая эффективность Афлиберцепта в отношении сохранения и повышения остроты зрения при проведении интравитреальных инъекций каждые 2 мес (после трех ежемесячных загрузочных инъекций) сопоставима с эффективностью ежемесячных инъекций ранибизумаба [6].

Учитывая хронический характер неоваскулярной ВМД и необходимость длительной терапии, важной проблемой при лечении таких пациентов остается выбор оптимального режима дозирования, позволяющего, с одной стороны, максимизировать эффективность лечения, а с другой — снизить нагрузку на пациента и лечащего врача в отношении частоты инъекций и мониторинговых визитов.

Фиксированный режим

Базовым режимом дозирования при проведении антивазопролиферативной терапии является фиксированный режим — fixed regimen (FR). Основной принцип FR — проведение интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов через фиксированный промежуток времени [9]. В зависимости от интервала введения антивазопролиферативного препарата FR можно разделить на ежемесячный (рис. 1),

Рис. 1. Фиксированный ежемесячный режим дозирования анти-VEGF-препарата.
ежеквартальный; кроме того, возможно введение препарата 1 раз в 2 мес (относится к афлиберцепту) (рис. 2)
Рис. 2. Фиксированный режим дозирования анти-VEGF-препарата с проведением инъекций 1 раз в 2 мес после трех ежемесячных загрузочных инъекций.
[6]. Особенностями FR является то, что терапия не зависит от функциональных и морфологических показателей сетчатки и направлена на достижение максимального результата терапии. Несмотря на достоинства данного режима, такие как регулярный график лечения, максимально быстрый и устойчивый результат терапии, FR имеет ряд недостатков, таких как риск избыточного лечения, возможное развитие фиброза, атрофических процессов в центральном отделе сетчатки. Модификации FR направлены на устранение данных недостатков путем продления интервалов между инъекциями.

Высокая эффективность Ранибизумаба в фиксированном режиме дозирования с проведением инъекций каждый месяц была подтверждена в регистрационных клинических исследованиях III фазы — ANCHOR и MARINA [5, 7]. Ежемесячное введение Ранибизумаба позволило не только стабилизировать заболевание, но и достичь значительного и устойчивого улучшения функциональных показателей [5, 7]. Несмотря на значительную эффективность ежемесячного режима дозирования при терапии пациентов с неоваскулярной ВМД в клинических исследованиях, данный режим трудновыполним в условиях клинической практики вследствие высокого числа инъекций. В связи с этим были предприняты попытки уменьшить частоту выполнения интравитреальных инъекций, увеличив интервал между ними. Таким образом, в исследованиях PIER (Randomized, Double-Masked, Sham-Controlled Trial of Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration) и EXCITE (Efficacy and Safety of Monthly versus Quarterly Ranibizumab Treatment in Neovascular Age-related Macular Degeneration) была изучена возможность применения Ранибизумаба в ежеквартальном режиме дозирования после проведения 3 ежемесячных загрузочных инъекций [10, 11]. В исследовании PIER было показано, что в группе с проведением инъекций каждые 3 мес улучшение морфологических параметров сетчатки и функциональных показателей было более выражено по сравнению с результатами в группе, в которой лечение не проводилось. При этом следует отметить, что после начального выраженного повышения остроты зрения после 3 ежемесячных инъекций отмечалось постепенное снижение зрительных функций до исходного уровня, что, вероятнее всего, связано с переходом на ежеквартальное дозирование [10]. Исследование EXCITE подтвердило меньшую эффективность Ранибизумаба в ежеквартальном режиме терапии по сравнению с ежемесячным режимом проведения инъекций [11].

Фиксированный режим дозирования с выполнением инъекций каждые 2 мес после ежемесячных загрузочных инъекций был изучен в рамках регистрационных клинических исследований препарата «афлиберцепт» — VIEW1 и VIEW2 [6]. Афлиберцепт продемонстрировал значимое и устойчивое улучшение функциональных и морфологических показателей сетчатки при проведении 7,5 инъекции в 1-й год терапии. Так, к концу 1-го года лечения среднее уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) составило 128,5 мкм, а у 63,4% пациентов отмечалось отсутствие интра- и субретинальной жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ). При этом среднее повышение остроты зрения превысило 1 строку и составило +8,4 буквы по шкале ETDRS [6]. Эффективность терапии афлиберцептом каждые 2 мес после 3 ежемесячных инъекций была также подтверждена многочисленными данными клинической практики в различных странах мира [12—14]. Подобный режим дозирования определяет явное преимущество Афлиберцепта в сравнении с другими препаратами, введение которых рекомендуется проводить ежемесячно.

Несмотря на то что на сегодняшний день существует множество других вариантов и схем использования блокаторов ангиогенеза, основной принцип FR сохранен в использовании 3 ежемесячных последовательных интравитреальных инъекций — загрузочных доз (loading doses — LD). При этом загрузочные дозы определяют максимально возможное улучшение остроты зрения, на уровне которого необходимо держать функциональные параметры центрального отдела сетчатки в течение всей терапии. В то же время дальнейшее использование ежемесячных последовательных интравитреальных инъекций по своей эффективности остается спорным вопросом. В частности, в исследованиях MARINA и ANCHOR наиболее выраженная прибавка по остроте зрения соответствовала периоду проведения 3 ежемесячных инъекций и составила +5,9 и +10 букв по шкале ETDRS в группах терапии Ранибизумабом 0,5 мг соответственно. Дальнейшие ежемесячные инъекции Ранибизумаба в течение следующего периода обеспечили незначительное повышение остроты зрения на +1,3 буквы к 12-му месяцу [5, 7]. Необходимость в выполнении ежемесячных загрузочных инъекций при антивазопролиферативной терапии подтверждается данными ретроспективного исследования B. Gupta и соавторов. Так, в данном исследовании процент пациентов, достигших повышения остроты зрения на 3 строки и более (≥15 букв по шкале ETDRS), в группе, получавшей 3 ежемесячные загрузочные инъекции Ранибизумаба, почти в 3 раза превышал данный показатель в группе без проведения загрузочных инъекций [15]. Помимо этого, в крупном исследовании клинической практики применения Ранибизумаба — AURA (A retrospective non-interventional study to assess the effectiveness of existing Anti-vascular endothelial growth factor treatment regimens in patients with age-related macular degenerstion) было показано, что при выполнении 3 ежемесячных загрузочных инъекций у пациентов отмечалось в среднем более выраженное повышение остроты зрения по сравнению с аналогичным показателем у тех, кому загрузочные инъекции проведены не были [16]. Полученные данные свидетельствуют о том, что ежемесячные загрузочные инъекции необходимы с точки зрения максимизации клинического эффекта проводимой терапии.

Режим с проведением инъекций анти-VEGF-препаратов по необходимости (Pro Re Nata)

Среди режимов антивазопролиферативной терапии широко распространен режим Pro Re Nata (PRN), он же режим «по необходимости» (рис. 3).

Рис. 3. Режим Pro Re Nata анти-VEGF-терапии неоваскулярной ВМД.
Широкое распространение в клинической практике данный режим получил благодаря индивидуальному подходу к терапии [9]. На основании этого режима интравитреальная инъекция блокаторов вазопролиферации осуществляется в ответ на возврат клинических проявлений заболевания вследствие активации хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) [9, 17]. Основные преимущества PRN — возможность индивидуального подхода к терапии для каждого пациента, а также уменьшение числа инъекций. Тем не менее для определения активности мембраны необходимы ежемесячный мониторинг состояния функциональных и морфологических параметров фовеолярной зоны сетчатки и соответственно ежемесячные визиты к офтальмологу. Таким образом, количество инъекций уменьшается, а число визитов остается высоким. Дополнительным недостатком PRN является то, что лечение происходит не на стадии ремисии, как при использовании FR, а при активации ХНВ [9].

Учитывая, что функциональный эффект при проведении антивазопролиферативной терапии в большей степени является субъективным, важным компонентом при проведении терапии в режиме PRN становится оценка морфологических параметров центрального отдела сетчатки, отражающего активность ХНВ. Данные показатели оценивались в исследовании PrONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular Age—Related Macular Degeneration (AMD) Treated with intraOcular Ranibizumab), в котором терапия антивазопролиферативными перпаратами продолжалась при изменении морфологических параметров макулы [18]. При этом на протяжении исследования была выявлена эффективность со стороны функциональных параметров. Подходы, описанные в данном исследовании, были заложены в основные принципы режима PRN: важность ориентации не только на функциональные параметры сетчатки, но и на морфологические, что обусловливает необходимость в регулярных ежемесячных мониторинговых визитах.

Возможность применения режима PRN с целью поддержания достигнутого улучшения функциональных показателей была изучена в рамках многочисленных клинических исследований. Так, в открытом расширенном исследовании HORIZON (An Open-Label Extension Trial of Ranibizumab for Choroidal Neovascular Secondary to Age-Related Macular Degeneration) Ранибизумаб назначали по необходимости, согласно решению лечащего врача, для терапии пациентов, изначально принимавших участие в исследованиях MARINA, ANCHOR и FOCUS (RhuFab V2 Ocular Treatment Combining the Use of Visudyne to Evaluate Safety) [19]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов, исходно получавших интенсивное лечение Ранибизумабом (каждый месяц) в рамках оригинальных исследований, отмечалось постепенное снижение остроты зрения до исходного уровня в течение следующих 3 лет наблюдения, что, вероятно, связано с недостаточной частотой инъекций и мониторинговых визитов [19]. Сходные результаты были получены в рамках исследований SUSTAIN (Safety and Efficacy of Flexible Dosing Regimen of Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration) и SAILOR (The Safety Assessment of Intravitreous Lucentis for AMD) [20, 21]. В данных исследованиях также отмечалось постепенное снижение остроты зрения после перехода на режим PRN по сравнению с показателями, полученными на момент проведения 3 ежемесячных загрузочных инъекций. Так, в исследовании SUSTAIN достигнутая острота зрения снизилась с +5,8 до +3,6 буквы к 12-му месяцу терапии, при этом снижение ЦТС составило 101,1 и 91,5 мкм после загрузочных инъекций и фазы PRN соответственно [20]. Более выраженное снижение достигнутых функциональных показателей у ранее нелеченых пациентов с неоваскулярной ВМД отмечалось в исследовании SAILOR: от +7,0 к концу фазы загрузочных инъекций до +2,3 буквы к 12-му месяцу терапии Ранибизумабом 0,5 мг. При этом в данной группе пациентов снижение ЦТС составило 122,0 и 92,0 мкм после загрузочных инъекций и фазы PRN соответственно [21]. Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о недостаточной частоте инъекций, выполняемых в режиме PRN для поддержания стабильных функциональных показателей у пациентов с неоваскулярной ВМД.

Данные, полученные в условиях клинической практики, также демонстрируют необходимость в более частых интравитреальных инъекциях и мониторинговых визитах. Так, в исследовании AURA при выполнении 7,2 инъекции Ранибизумаба за 2 года после начального улучшения острота зрения постепенно снизилась, достигнув исходного уровня на момент начала наблюдений [16]. Анализ данных глазной клиники Мурфилдс также показал несостоятельность режима PRN в отношении поддержания и улучшения функциональных показателей у пациентов с неоваскулярной ВМД. Так, повышение остроты зрения к концу 2-го года терапии было более выраженным в группе пациентов, получавших лечение в проактивных режимах терапии согласно инструкции к препарату Афлиберцепт, по сравнению с аналогичным показателем в группе, получавшей инъекции в режиме PRN: +7,1 и +3,1 по шкале ETDRS соответственно. Количество инъекций составило 13,5 и 8,7 соответственно [13]. Таким образом, проактивные режимы дозирования позволяют достигнуть более выраженного и устойчивого улучшения функциональных показателей у пациентов с неоваскулярной ВМД, но требуют при этом несколько большего числа инъекций.

Учитывая загруженность поликлинического звена и диагностического модуля при использовании режима PRN в классическом варианте, разработки современных исследователей направлены на коррекцию режима интравитреального введения с целью увеличения интервала между инъекциями, повышение качества логистики лечебного процесса.

Модернизацией режима PRN является режим «модернизированный PRN» («capped-PRN» или Fusion), сочетающий в себе проактивную составляющую FR и реактивную составляющую PRN [22]. В исследованиях VIEW1 и VIEW2, направленных на изучение эффективности Афлиберцепта при неоваскулярной ВМД, данный режим был назван «capped-PRN» и применялся начиная со 2-го года терапии [23]. Особенностью данного режима является то, что пациенту проводятся интравитреальные инъекции не реже 1 раза в 3 мес даже при отсутствии ухудшения состояния — проактивная составляющая. В течение периода между инъекциями применяется протокол PRN (реактивная составляющая) — если у пациента на промежуточных ежемесячных визитах наблюдаются анатомические и/или функциональные ухудшения, то такому пациенту проводится дополнительная инъекция.

Такое усложнение ведения пациентов обосновано попыткой снижения общего числа инъекций в процессе лечения. Однако даже при всех его модификациях режим PRN остается реактивным и требует проведения ежемесячных мониторинговых визитов, что практически невыполнимо в условиях клинической практики. При этом необходимо отметить, что FR в отличие от PRN является проактивным, т. е. терапия назначается до возобновления активности ХНВ. Это значительное преимущество фиксированного режима.

Режим Observe-and-Plan

При рассмотрении динамики появления режимов необходимо отметить, что каждый новый режим включает признаки предыдущих и нацеливается на решение их недостатков. Таким образом, на стыке двух разных методов интравитреального введения препаратов — PRN и FR — возник режим Observe-and-Plan (O&P, «Наблюдать и планировать»). Цель данного режима — обследовать пациента и по активности ХНВ спланировать последующие инъекции анти-VEGF-препарата по FR без промежуточных посещений [24, 25]. Мониторинг посещений после каждой серии инъекций позволяет корректировать интервал для последующих серий инъекций. Таким образом, персонализированный подход к терапии определяет оптимальное количество инъекций, уменьшение количества промежуточных визитов, но при этом планирование нескольких инъекций не предлагает оценку состояния центрального отдела сетчатки (признак режима FR).

Режим O&P основывается на использовании принципов PRN: пациенту проводятся первые 3 LD с последующим ежемесячным наблюдением до выявления признаков возобновления активности ХНВ. Период наблюдения необходим для определения интервала, с которым будут проводиться последующие инъекции. Таким образом, после возобновления активности ХНВ дальнейшую серию инъекций анти-VEGF-препарата проводят с интервалом на 2 нед короче выявленного периода до возврата заболевания [24, 25]. Данная серия инъекций проводится в FR-режиме в течение 6 мес с вычисленным интервалом между инъекциями, после чего повторно вычисляется новый интервал; повторная оценка продолжительности интервала между инъекциями должна производиться каждые 6 мес.

Например, у пациента через 3 мес после последней инъекции LD выявляются признаки рецидива на ОКТ. Поскольку данные признаки отсутствовали в течение первых 2 мес, вероятно, лучшим интервалом для последующего лечения является 2,5 мес. Пациенту в дальнейшем выполняют 2 инъекции по принципу FR без промежуточных визитов. После курса инъекций проводится оценка на основании функциональных и морфологических параметров, включая ОКТ-диагностику, для решения вопроса о дальнейшей серии инъекций: при наличии активности ХНВ интервал необходимо уменьшить до 2 мес, и такому пациенту будет проведено 3 инъекции до очередного расчета интервала (рис. 4);

Рис. 4. Режим Observe-and-Plan анти-VEGF-терапии неоваскулярной ВМД. Частный случай — индивидуальная схема при активации ХНВ на 6-м визите (через 3 мес после последней инъекции LD).
при отсутствии активности ХНВ интервал можно увеличить до 3 мес, и такой пациент получит уже 2 инъекции с интервалом 3 мес [24, 25].

Таким образом, O&P является режимом, включающим признаки PRN и FR с использованием LD. Это определяет преимущества и недостатки данного режима. Имея проактивную составляющую FR-режима, O&P позволяет повысить эффективность проводимой терапии. С другой стороны, персонализирующий компонент, позволяющий снизить количество инъекций, базируется на реактивном режиме PRN, тем самым обусловливая ключевой недостаток разбираемого режима — допущение активации ХНВ и персистенции экссудации. Сложность в реализации данного режима — необходимость в регулярном мониторинге и расчете нового интервала каждые 6 мес — обусловливает низкую распространенность данного режима дозирования в клинической практике.

Режим Treat and Extend

На сегодняшний день наблюдается нарастающий интерес офтальмологов к режиму Inject and еxtend или Treat and extend (T&E, «Лечить и увеличивать интервал») [26]. В основе этого режима заложен принцип достижения максимально возможного по длительности интервала между инъекциями при сохранении достигнутых анатомических и функциональных результатов лечения (рис. 5).

Рис. 5. Пример применения режима Treat and еxtend анти-VEGF-терапии неоваскулярной ВМД.
Терапию в данном режиме также начинают с проведения ежемесячных загрузочных инъекций, которые продолжают до исчезновения признаков активности заболевания и достижения стабильных функциональных показателей. При терапии неоваскулярной ВМД требуется, как правило, 3 ежемесячные загрузочные инъекции. После стабилизации заболевания на основании оценки функциональных и морфологических показателей сетчатки интервалы между инъекциями последовательно увеличивают на определенный временно́й промежуток (обычно на 2 или 4 нед). Следует отметить, что инъекции препарата проводят на каждом запланированном мониторинговом визите вне зависимости от активности ХНВ. В случае возврата активности заболевания интервал сокращают также на определенный промежуток (2 или 4 нед) [9].

Наиболее показательным исследованием использования препаратов по протоколу treat and extend является исследование LUCAS (Lucentis Compared to Avastin Study), которое демонстрирует сравнение функциональных и морфологических результатов при применении Бевацизумаба (не зарегистрирован для применения в офтальмологии на территории РФ) и Ранибизумаба [27]. Исследование проводилось с марта 2009 г. по июль 2012 г. в 10 офтальмологических центрах в Норвегии. В исследовании принял участие 441 пациент. Через 1 год исследования при оценке макулярной зоны выявлено уменьшение данного показателя на 120 мкм при использовании Ранибизумаба 0,5 мг, при этом острота зрения в среднем повысилась более 1 строки (+8,2 буквы по шкале ETDRS). Было проведено в среднем 8 инъекций препарата в 1 год терапии. Однако следует понимать, что в случае с индивидуализированными режимами, такими как T&E, следует оценивать не только среднее количество инъекций, но и долю пациентов, у которых достигнут определенный интервал между ними. Обращает на себя внимание тот факт, что несмотря на то что у части пациентов удалось увеличить интервал между инъекциями, около 1/3 (32,9%) пациентов продолжали нуждаться в ежемесячных инъекциях Ранибизумаба [27]. Сопоставимые результаты были получены в исследованиях TREX-AMD (The Treat-and-Extend Protocol in Patients with Wet Age-Related Macular degeneration) и TREND (Treat-and-Extend versus Monthly Regimen in Neovascular Age-Related Macular Degerenation). Так, в исследовании TREND при среднем количестве инъекций Ранибизумаба 8,7 в режиме T&E 24,8% пациентов получали инъекции 1 раз в месяц [28]. В исследовании TREX-AMD в среднем было 10,1 инъекции в группе T&E за 1-й год терапии, при этом у более 60% пациентов не удалось увеличить интервал между инъекциями до 8 нед [29]. Вероятно, такой результат связан с продолжительностью супрессии внутриглазного VEGF, которая, по разным данным, для Ранибизумаба составляет от 34 до 36 дней [30, 31]. Относительно недавно стали доступны отдаленные результаты исследований LUCAS и TREX-AMD. Обращает на себя внимание, что количество необходимых инъекций Ранибизумаба на 2-м году терапии осталось сопоставимым с результатами 1-го года. Так, в исследовании LUCAS на 2-м году было проведено 8 инъекций, что суммарно дает 16 инъекций за 2 года [32]. В исследовании TREX-AMD среднее количество инъекций составило 8,5 и 18,6 на 2-м и за 2 года терапии соответственно [33]. Оценка частоты инъекций в долгосрочном периоде лечения представляет не только научный, но и практический интерес, учитывая хроническое течение неоваскулярной ВМД и необходимость проведения пожизненной терапии таких пациентов.

Клинические исследования по применению препарата «Афлиберцепт» в режиме T&E с 1-го года терапии на данный момент не опубликованы, но, безусловно, представляют особый интерес. Тем не менее в настоящее время доступны результаты по использованию Афлиберцепта в режиме T&E на 2-м году терапии в условиях клинической практики. Так, в шведском исследовании D. Epstein и соавторов, в 1-й год терапии препаратом «Афлиберцепт» в фиксированном режиме с проведением инъекций каждые 2 мес были достигнуты уменьшение ЦТС в среднем на 115 мкм и повышение функциональных показателей на +7,2 буквы по шкале ETDRS. При этом было выполнено 7,7 инъекции Афлиберцепта [14]. Переход на режим T&E после 12 мес терапии позволил сохранить достигнутые показатели к концу 18-го месяца при проведении 2,2 инъекции Афлиберцепта за 6 мес [14]. Схожие данные были получены в рамках исследования в глазной больнице Мурфилдс. Переход на режим T&E со 2-го года терапии не только позволил сохранить достигнутое улучшение функциональных и морфологических показателей сетчатки, но и уменьшить необходимое количество инъекций до 5,5 за 2-й год терапии [13]. Возможность проведения инъекций афлиберцепта с интервалом в 2 мес и более, вероятно, обусловлена продолжительностью супрессии внутриглазного VEGF, которая в 2 раза превышает данный показатель у препарата «Ранибизумаб» и составляет в среднем от 67 до 71 дня по данным различных исследований [30, 34].

Ключевой особенностью режима T&E является проактивный подход к ведению пациентов с неоваскулярной ВМД с возможностью увеличения интервала между инъекциями на основании индивидуальных особенностей течения заболевания [9]. Таким образом, рассматриваемый протокол введения направлен не только на улучшение функциональных и морфологических показателей центрального отдела сетчатки, но и на снижение активных посещений пациентами специализированного учреждения, снижение затрат на проводимую терапию без ущерба состояния пациента. Следует отметить, что при использовании режима T&E отсутствует необходимость в дополнительных промежуточных визитах. Основными недостатками протокола T&E является то, что пациенту требуется постоянная корректировка назначенного лечения — практически на каждом визите. Этот факт определяет избыточную загруженность диагностического отделения и необходимость постоянной работы с базами данных. Тем не менее, согласно опросу хирургов общества ASRS (от англ. The American Society of Retina Specialists, Американское общество витреоретинальных специалистов), проводивших интравитреальную терапию, T&E является наиболее перспективным и удобным как для клиники, так и для пациента [26].

Несмотря на большое количество режимов терапии антивазопролиферативными препаратами, соблюдать какой-либо определенный режим крайне тяжело. Это связано с тем, что на раннем этапе терапии необходимы постоянный мониторинг состояния пациента с определением функциональных параметров, в частности остроты зрения, исследование морфологии центрального отдела сетчатки с проведением ОКТ. При назначении LD оценка параметров центрального отдела сетчатки и последующий протокол терапии являются скорректированными на ближайшие месяцы. Использование протокола T&E в дальнейшей терапии, несомненно, позволяет решить ряд организационных и экономических вопросов при достижении оптимальных исходов лечения.

Заключение

Основными направлениями терапии неоваскулярной ВМД являются правильный выбор антивазопролиферативного препарата, определение критериев оценки эффективности проводимого лечения по динамике морфологических и функциональных параметров центрального отдела сетчатки. Кроме того, немаловажным является и выбор режима интравитреального введения лекарственного вещества.

Постоянный поиск оптимального режима интравитреального введения определен несколькими параметрами: выбором между недостаточностью или избытком терапии, оптимальной маршрутизацией пациента, снижением загруженности диагностического модуля лечебного учреждения, снижением числа визитов без потери терапевтического эффекта. Недостаточность эффективности проводимой терапии обусловлена ответной реакцией со стороны ХНВ [3], что связано с локализацией относительно пигментного эпителия сетчатки, индивидуальными особенностями пациента. Оптимальная терапия центрального отдела сетчатки определяется балансом эффективности высушивания макулярной области и сохранностью работы фоторецепторного компонента [4].

Анализируя динамику появления новых режимов терапии неоваскулярной ВМД, необходимо отметить, что все последующие режимы включают признаки предыдущих, что определяет их ценность и минимизирует недостатки. Первостепенный режим FR с ежемесячным проведением интравитреальных инъекций в современных режимах сохранился в LD. Тем не менее в некоторых случаях, например при терапии смешанной ХНВ или при избыточной активности мембраны, даже несмотря на обилие возможных режимов терапии, может потребоваться проведение ежемесячных инъекций анти-VEGF-препаратов. Наиболее распространенными на сегодняшний день являются режимы T&E и PRN. Главным различием данных подходов является то, что T&E подразумевает назначение проактивной терапии и направлен на предупреждение активации ХНВ, в то время как при PRN лечение проводится в ответ на ухудшение состояния [9]. Согласно данным клинических исследований, проактивные режимы терапии, такие как T&E и FR, позволяют в большей степени улучшить и поддержать достигнутое улучшение функциональных и морфологических показателей пациентов по сравнению с реактивным подходом. Тем не менее основной проблемой при применении проактивных режимов остается необходимость в проведении большего количества инъекций по сравнению с таковым в режиме PRN. В связи с этим представляется целесообразным рассмотреть применение препаратов более длительного действия. Афлиберцепт был специально разработан для усиления и расширения антиангиогенной активности. Продолжительность супрессии внутриглазного VEGF афлиберцепта в 2 раза превышает данный показатель других анти-VEGF-препаратов [16]. Длительность действия Афлиберцепта обусловливает возможность его применения каждые 2 мес (после 3 ежемесячных загрузочных инъекций) и определяет возможность дальнейшего увеличения интервала между инъекциями. Клинические исследования Афлиберцепта продемонстрировали его значительную эффективность в отношении повышения остроты зрения и улучшения морфологических показателей сетчатки при снижении нагрузки на пациента и лечебное учреждение с точки зрения необходимого количества инъекций [6].

Таким образом, вопрос о выборе оптимального режима для проведения терапии очень важен и сложен. Он включает не только критерии, соответствующие тому или иному анти-VEGF-препарату, но и индивидуальные особенности течения заболевания, а также возможности клиники по организации пациентопотока.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Файзрахманов Ринат Рустамович — д-р мед. наук, зав. Центром офтальмологии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

e-mail: rinatrf@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-4341-3572

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail