Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Петров С.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Козлова И.В.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Зинина В.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Волжанин А.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Кравчик М.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Гипотензивная эффективность биматопроста в монотерапии первичной открытоугольной глаукомы

Авторы:

Петров С.Ю., Козлова И.В., Зинина В.С., Волжанин А.В., Кравчик М.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(5): 208‑214

Просмотров: 212

Загрузок: 11

Как цитировать:

Петров С.Ю., Козлова И.В., Зинина В.С., Волжанин А.В., Кравчик М.В. Гипотензивная эффективность биматопроста в монотерапии первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2018;134(5):208‑214.
Petrov SIu, Kozlova IV, Zinina VS, Volzhanin AV, Kravchik MV. Hypotensive efficacy of bimatoprost in monotherapy of primary open-angle glaucoma. Vestnik Oftalmologii. 2018;134(5):208‑214. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/oftalma2018134051208

?>

Среди причин слепоты в мире глаукома стабильно занимает второе место, и к 2020 г. ожидаемая численность пациентов с глаукомой составит около 80 млн [1]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) считается более распространенной формой, чем закрытоугольная: 1,7 против 0,73%. Высокий уровень внутриглазного давления (ВГД) является доказанным ведущим фактором риска в развитии и прогрессировании глаукомной оптической нейропатии и единственным терапевтически регулируемым фактором [2—4]. По результатам исследования ранних проявлений глаукомы (Early Manifest Glaucoma Trial) была установлена корреляция между величиной снижения уровня ВГД и прогрессированием заболевания. Снижение ВГД на 1 мм рт.ст. уменьшало риск прогрессирования примерно на 10% [5]. Согласно современным руководствам по глаукоме, снижение ВГД при данной патологии следует начинать с медикаментозного лечения [2, 4, 6]. Основу современной гипотензивной терапии составляют местно применяемые инстилляционные формы препаратов, снижающих уровень ВГД путем ингибирования синтеза внутриглазной жидкости (ВГЖ) и/или увеличения ее оттока [2, 4, 7—9]. Монотерапию начинают с использования одного из четырех классов препаратов: β-блокаторов, ингибиторов карбоангидразы, агонистов α2-адренорецепторов и аналогов простагландинов [10].

Несмотря на средний гипотензивный эффект, варьирующий в пределах 20—25% от исходного уровня ВГД, наиболее востребованным препаратом является 0,5% раствор тимолола малеата [2]. По данным аналитической компании «IMS Health» (США), специализирующейся на предоставлении информационных и технологических услуг в области здравоохранения и медико-биологических наук, доля продаж тимолола (в упаковках) в России в 2016 г. составила 38%. Согласно H. McKee и соавторам, 32% офтальмологов Великобритании начинают лечение начальной стадии глаукомы тимололом, 29% — развитой и 18% — далеко зашедшей [11]. Однако β-блокаторы могут ухудшать течение астмы, вызывать брадикардию, сердечную недостаточность у взрослых пациентов и детей [12].

Учитывая степень гипотензивной эффективности и выраженность местных и системных побочных эффектов, группа препаратов, рекомендованная руководствами в качестве стартовой, — аналоги простагландинов, гипотензивный эффект которых варьирует в пределах 25—35% от исходного уровня [2, 4, 6]. По результатам упомянутого выше британского исследования, доля стартовой монотерапии простагландинами, представленными латанопростом, травопростом и биматопростом, составляет 51—57% в зависимости от стадии заболевания [11].

Латанопрост — синтетический аналог простагландина F2α, является селективным агонистом FP-рецепторов, синтезирован в 1996 г. специально для снижения уровня ВГД при глаукоме и офтальмогипертензии. Гипотензивный эффект обеспечивается за счет увеличения увеосклерального оттока [13, 14]. В настоящее время на международном фармацевтическом рынке зарегистрировано более 100 дженерических монопрепаратов латанопроста. Травопрост — аналог простагландина F2α, разрешенный к клиническому применению с 2001 г., обладает несколько большим сродством к FP-рецепторам и дает сравнимый с латанопростом гипотензивный эффект [15].

Биматопрост — представитель класса аналогов простагландинов, также разрешенный к применению с 2001 г. для снижения уровня ВГД у больных глаукомой и офтальмогипертензией, является синтетическим аналогом простамидов и структурно отличается от латанопроста и травопроста отсутствием в молекуле группы карбоновой кислоты [16, 17]. В ряде исследований предположено наличие чувствительных к простамидам рецепторов, отличающихся от рецепторов к другим аналогам простагландинов [18—20]. После инстилляции были обнаружены значительное количество биматопроста в цилиарном теле, а также продукт его гидролиза в форме свободной кислоты — в ВГЖ, что позволило предположить дополнительный механизм прохождения сквозь роговицу в качестве пролекарства [21, 22].

Как и другие препараты своего класса, биматопрост в первую очередь оказывает терапевтическое воздействие, увеличивая увеосклеральный отток. Тем не менее некоторые исследования также продемонстрировали улучшение трабекулярного оттока [23]. Влияние на отток, предположительно, происходит путем ремоделирования внеклеточного матрикса в тканях [24]. Ряд исследований свидетельствуют о возможности влияния препарата на увеличение проницаемости склеры [21, 25].

Другие клинические исследования продемонстрировали гипотензивную эффективность биматопроста. Исследования II—III фазы, а также пострегистрационные исследования показали среднее снижение уровня ВГД при однократном инстиллировании препарата на 7,2—8,1 мм рт.ст. [26—29]. В двух рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях биматопрост показал бóльшую эффективность в сравнении с двукратным применением тимолола — снижение значений ВГД на 8,1 мм рт.ст. против 5,6 мм рт.ст. Однократная вечерняя инстилляция биматопроста продемонстрировала лучшую эффективность в сравнении с утренней инстилляцией или двукратным применением. Несмотря на сравнимую эффективность аналогов простагландинов, 6-месячное сравнительное исследование и метаанализ 4 рандомизированных исследований показали некоторое преимущество биматопроста при глаукоме [30, 31], а также при нормотензивной форме [32]. В другом исследовании на фоне сопоставимой эффективности латанопроста и биматопроста последний продемонстрировал преимущество в снижении амплитуды суточных колебаний уровня ВГД [27].

Несмотря на рекомендованный в Европейском глаукомной руководстве старт гипотензивной терапии глаукомы с монотерапии, ее длительность в подав-ляющем большинстве ограничена несколькими годами. По данным исследования по лечению офтальмогипертензии (The Ocular Hypertension Treatment Study), спустя 5 лет после терапии 40% пациентов нуждаются в 2 препаратах, а каждый 10-й больной — в 3 [33]. Авторы исследования стартового лечения глаукомы (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) установили, что после 2 лет монотерапии более 75% пациентов нуждаются в 2 или более препаратах [34]. Возможно, именно с целью пролонгации периода монотерапии при недостаточной эффективности применяемого препарата Европейское руководство рекомендует не добавление второго препарата, а замену ранее не эффективного на другой, оказывающий, предположительно, больший гипотензивный эффект [2].

Материал и методы

В 2018 г. на базе отдела глаукомы ФГБНУ «НИИ глазных болезней» (ГБ) было набрано 90 пациентов (132 глаза) с ПОУГ.

Критериями включения были: диагноз ПОУГ I—II стадии, некомпенсация уровня ВГД на монотерапиии препаратами тимолол, латанопрост, травопрост, уровень офтальмотонуса, не превышающий 28 мм рт.ст., отсутствие ранее выполненных на исследуемом глазу каких-либо хирургических вмешателств. Средний возраст больных составил 61,8±5,2 года, средний исходный уровень ВГД — 25,4±2,5 мм рт.ст. (см. таблицу).

Показатели на базовом визите в исследуемых группах

Визометрию проводили после авторефрактомет-рии (R-F10, «Canon», Япония) с максимальной коррекцией (проектор оптотипов Reichert, США) и набором корректирующих стекол (MSD, Италия) в стандартизированных условиях.

Поля зрения оценивали методом статической периметрии с помощью приборов Humphrey Field Analyzer II 750 и Humphrey Field Analyzer II 750i («Zeiss», Германия) с использованием программы 30−2 SITA-Standart. При оценке полученных результатов анализировали индексы среднего (mean deviation — MD) и среднеквадратичного (pattern standard deviation — PSD) отклонений, рассчитываемых прибором автоматически с учетом собственной базы данных. Стадию глаукомы оценивали на основании классификации первичной глаукомы по данным статической автоматической периметрии по рекомендациям «Глаукома. Национальное руководство» (2013) [35].

Состояние диска зрительного нерва (ДЗН) оценивали с помощью конфокальной лазерной сканирующей офтальмоскопии с применением приборов Heidelberg Retina Tomograph II и III («Heidelberg Engineering», Германия). В качестве основных морфометрических параметров ДЗН использовали площадь нейроретинального пояска (rim area, мм2) и его объем (rim volume, мм3). Показатели пациентов сравнивали с нормативной базой прибора.

Уровень ВГД исследовали с помощью бесконтактного пневмотонометра («Reichart 7CR», США) с определением показателя роговично-компенсированного офтальмотонуса (IOPcc).

ВГД считалось компенсированным при его соответствии усредненным значениям офтальмотонуса согласно «Национальному руководству по глаукоме для практикующих врачей», 3-е издание) при начальной стадии — менее 20, при развитой — менее 17 мм рт.ст.

Дизайн исследования. После включения пациентов в исследование формировали три группы (рис. 1):

Рис. 1. Схема дизайна исследования.
1-ю группу составили пациенты с декомпенсацией ВГД на монотерапии препаратом тимолол 0,5%, инстиллируемым 2 раза в день; 2-ю группу — пациенты с декомпенсацией ВГД на монотерапии препаратом латанопрост 0,005%, инстиллируемым однократно; 3-ю группу — пациенты с декомпенсацией ВГД на монотерапии препаратом травопрост 0,004%, инстиллируемым однократно.

На базовом визите у всех пациентов отменяли закапываемый препарат и назначали биматопрост 0,03% однократно вечером (препарат Биматан, Сентисс Фарма Пвт. Лтд.). Во избежание существенного повышения офтальмотонуса, характерного для периода отмывания предыдущего препарата перед назначением нового, в данном исследовании смену лекарства проводили сразу на базовом визите, а первый визит с оценочной тонометрией назначали спустя 4 нед, когда действие первого препарата заканчивалось. Второй (финальный) визит осуществляли спустя 12 нед после назначения биматопроста. Протокол исследования был утвержден на заседании Локального биомедицинского этического комитета ФГБНУ «НИИ ГБ» № 52/3 от 19.03.18.

Так как большинство выборочных данных согласовано с нормальным распределением (по критерию Шапиро—Уилка), то для описания количественных данных выборок использовали среднее и стандартное отклонение. Для сравнения независимых групп использовали t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Различия в выборочных данных считались достоверными при уровне значимости меньше 5% (p<0,05). Статистический анализ выполнен в программах MS Excel 2010 и Statistica 8.0.

Результаты и обсуждение

Появление нового гипотензивного препарата всегда стимулирует проведение исследований не только его эффективности и безопасности, результаты которых приведены выше, но и сравнительных исследований. Так, D. Mishra сравнил гипотензивную эффективность тимолола, латанопроста, травопроста и биматопроста у 140 пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией в сроки 2, 6 и 12 нед. Исходный уровень Ро составил соответственно 24,9; 24,5; 24,6 и 24,5 мм рт.ст. К концу срока наблюдения снижение Ро составило соответственно 6,7; 7,3; 7,6 и 8,8 мм рт.ст., подтвердив наименьший эффект тимолола (p<0,001 для всех случаев). Ориентируясь на действие β-блокатора, эффект латанопроста оказался выше на 0,6, травопроста — на 1 и биматопроста — на 2,1 мм рт.ст., что демонстрирует вполне сопоставимый эффект [35]. J. Myers и соавторы заменили недостаточно эффективный латанопрост на биматопрост в группе из 62 пациентов. Спустя 4 нед после замены Ро снизилось с 20,1 до 18,1 мм рт.ст., т. е. на 2 мм рт.ст. (р≤0,035) [36].

В нашем исследовании пациентов переводили на биматопрост с тимолола, латанопроста и травопроста при исходном Ро соответственно 26,2±1,8; 24,8±2,9 и 25,6±2,2 мм рт.ст. (p<0,001). Спустя 4 нед Ро составило 21,0±2,2; 21,8±2,4 и 23,0±2,5 (p<0,001), через 12 нед — 20,8±1,9; 21,6±2,3 и 23,2±2,6 соответственно (p<0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Среднее значение Ро на каждом визите (со стандартной погрешностью).

Максимальное снижение офтальмотонуса при переводе на биматопрост получено в группе, инстиллировавшей тимолол: гипотензивный эффект через 4 нед составил 5,2, через 12 нед — 5,4 мм рт.ст. (рис. 3).

Рис. 3. Среднее значение Ро в каждой группе спустя 4 нед (а) и 12 нед (б) терапии биматопростом (со стандартной погрешностью).
Это может быть объяснено меньшей эффективностью β-блокатора в сравнении с аналогами простагландинов, данными о снижении гипотензивного эффекта тимолола со временем, а также, возможно, низкой долей комплаентности. Перевод с латанопроста на биматопрост позволил снизить Ро на 3 мм рт.ст. через 4 нед, на 3,2 мм рт.ст. через 12 нед. Перевод с травопроста показал наименьшую дополнительную эффективность в 2,6 мм рт.ст. через 4 нед и в 2,4 мм рт.ст. через 12 нед. Таким образом, среди препаратов своего класса биматопрост также продемонстрировал значимый дополнительный гипотензивный эффект.

Заключение

Перевод пациентов с глаукомой с недостаточно эффективной терапии монопрепаратом на биматопрост 0,03% дает дополнительный гипотензивный эффект в размере 2,4—5,4 мм рт.ст., что позволяет рассмотреть вопрос о применении более эффективной монотерапии перед добавлением второго препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Петров Сергей Юрьевич — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела глаукомы

e-mail: glaucomatosis@gmail.com

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail