Петров С.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Козлова И.В.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Зинина В.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Волжанин А.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Кравчик М.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, 119021, Российская Федерация

Гипотензивная эффективность биматопроста в монотерапии первичной открытоугольной глаукомы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(5): 208-214

Просмотров : 16

Загрузок :

Как цитировать

Петров С. Ю., Козлова И. В., Зинина В. С., Волжанин А. В., Кравчик М. В. Гипотензивная эффективность биматопроста в монотерапии первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2018;134(5):208-214. https://doi.org/10.17116/oftalma2018134051208

Авторы:

Петров С.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Все авторы (5)

Среди причин слепоты в мире глаукома стабильно занимает второе место, и к 2020 г. ожидаемая численность пациентов с глаукомой составит около 80 млн [1]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) считается более распространенной формой, чем закрытоугольная: 1,7 против 0,73%. Высокий уровень внутриглазного давления (ВГД) является доказанным ведущим фактором риска в развитии и прогрессировании глаукомной оптической нейропатии и единственным терапевтически регулируемым фактором [2—4]. По результатам исследования ранних проявлений глаукомы (Early Manifest Glaucoma Trial) была установлена корреляция между величиной снижения уровня ВГД и прогрессированием заболевания. Снижение ВГД на 1 мм рт.ст. уменьшало риск прогрессирования примерно на 10% [5]. Согласно современным руководствам по глаукоме, снижение ВГД при данной патологии следует начинать с медикаментозного лечения [2, 4, 6]. Основу современной гипотензивной терапии составляют местно применяемые инстилляционные формы препаратов, снижающих уровень ВГД путем ингибирования синтеза внутриглазной жидкости (ВГЖ) и/или увеличения ее оттока [2, 4, 7—9]. Монотерапию начинают с использования одного из четырех классов препаратов: β-блокаторов, ингибиторов карбоангидразы, агонистов α2-адренорецепторов и аналогов простагландинов [10].

Несмотря на средний гипотензивный эффект, варьирующий в пределах 20—25% от исходного уровня ВГД, наиболее востребованным препаратом является 0,5% раствор тимолола малеата [2]. По данным аналитической компании «IMS Health» (США), специализирующейся на предоставлении информационных и технологических услуг в области здравоохранения и медико-биологических наук, доля продаж тимолола (в упаковках) в России в 2016 г. составила 38%. Согласно H. McKee и соавторам, 32% офтальмологов Великобритании начинают лечение начальной стадии глаукомы тимололом, 29% — развитой и 18% — далеко зашедшей [11]. Однако β-блокаторы могут ухудшать течение астмы, вызывать брадикардию, сердечную недостаточность у взрослых пациентов и детей [12].

Учитывая степень гипотензивной эффективности и выраженность местных и системных побочных эффектов, группа препаратов, рекомендованная руководствами в качестве стартовой, — аналоги простагландинов, гипотензивный эффект которых варьирует в пределах 25—35% от исходного уровня [2, 4, 6]. По результатам упомянутого выше британского исследования, доля стартовой монотерапии простагландинами, представленными латанопростом, травопростом и биматопростом, составляет 51—57% в зависимости от стадии заболевания [11].

Латанопрост — синтетический аналог простагландина F2α, является селективным агонистом FP-рецепторов, синтезирован в 1996 г. специально для снижения уровня ВГД при глаукоме и офтальмогипертензии. Гипотензивный эффект обеспечивается за счет увеличения увеосклерального оттока [13, 14]. В настоящее время на международном фармацевтическом рынке зарегистрировано более 100 дженерических монопрепаратов латанопроста. Травопрост — аналог простагландина F2α, разрешенный к клиническому применению с 2001 г., обладает несколько большим сродством к FP-рецепторам и дает сравнимый с латанопростом гипотензивный эффект [15].

Биматопрост — представитель класса аналогов простагландинов, также разрешенный к применению с 2001 г. для снижения уровня ВГД у больных глаукомой и офтальмогипертензией, является синтетическим аналогом простамидов и структурно отличается от латанопроста и травопроста отсутствием в молекуле группы карбоновой кислоты [16, 17]. В ряде исследований предположено наличие чувствительных к простамидам рецепторов, отличающихся от рецепторов к другим аналогам простагландинов [18—20]. После инстилляции были обнаружены значительное количество биматопроста в цилиарном теле, а также продукт его гидролиза в форме свободной кислоты — в ВГЖ, что позволило предположить дополнительный механизм прохождения сквозь роговицу в качестве пролекарства [21, 22].

Как и другие препараты своего класса, биматопрост в первую очередь оказывает терапевтическое воздействие, увеличивая увеосклеральный отток. Тем не менее некоторые исследования также продемонстрировали улучшение трабекулярного оттока [23]. Влияние на отток, предположительно, происходит путем ремоделирования внеклеточного матрикса в тканях [24]. Ряд исследований свидетельствуют о возможности влияния препарата на увеличение проницаемости склеры [21, 25].

Другие клинические исследования продемонстрировали гипотензивную эффективность биматопроста. Исследования II—III фазы, а также пострегистрационные исследования показали среднее снижение уровня ВГД при однократном инстиллировании препарата на 7,2—8,1 мм рт.ст. [26—29]. В двух рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях биматопрост показал бóльшую эффективность в сравнении с двукратным применением тимолола — снижение значений ВГД на 8,1 мм рт.ст. против 5,6 мм рт.ст. Однократная вечерняя инстилляция биматопроста продемонстрировала лучшую эффективность в сравнении с утренней инстилляцией или двукратным применением. Несмотря на сравнимую эффективность аналогов простагландинов, 6-месячное сравнительное исследование и метаанализ 4 рандомизированных исследований показали некоторое преимущество биматопроста при глаукоме [30, 31], а также при нормотензивной форме [32]. В другом исследовании на фоне сопоставимой эффективности латанопроста и биматопроста последний продемонстрировал преимущество в снижении амплитуды суточных колебаний уровня ВГД [27].

Несмотря на рекомендованный в Европейском глаукомной руководстве старт гипотензивной терапии глаукомы с монотерапии, ее длительность в подав-ляющем большинстве ограничена несколькими годами. По данным исследования по лечению офтальмогипертензии (The Ocular Hypertension Treatment Study), спустя 5 лет после терапии 40% пациентов нуждаются в 2 препаратах, а каждый 10-й больной — в 3 [33]. Авторы исследования стартового лечения глаукомы (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) установили, что после 2 лет монотерапии более 75% пациентов нуждаются в 2 или более препаратах [34]. Возможно, именно с целью пролонгации периода монотерапии при недостаточной эффективности применяемого препарата Европейское руководство рекомендует не добавление второго препарата, а замену ранее не эффективного на другой, оказывающий, предположительно, больший гипотензивный эффект [2].

Материал и методы

В 2018 г. на базе отдела глаукомы ФГБНУ «НИИ глазных болезней» (ГБ) было набрано 90 пациентов (132 глаза) с ПОУГ.

Критериями включения были: диагноз ПОУГ I—II стадии, некомпенсация уровня ВГД на монотерапиии препаратами тимолол, латанопрост, травопрост, уровень офтальмотонуса, не превышающий 28 мм рт.ст., отсутствие ранее выполненных на исследуемом глазу каких-либо хирургических вмешателств. Средний возраст больных составил 61,8±5,2 года, средний исходный уровень ВГД — 25,4±2,5 мм рт.ст. (см. таблицу).

Показатели на базовом визите в исследуемых группах

Визометрию проводили после авторефрактомет-рии (R-F10, «Canon», Япония) с максимальной коррекцией (проектор оптотипов Reichert, США) и набором корректирующих стекол (MSD, Италия) в стандартизированных условиях.

Поля зрения оценивали методом статической периметрии с помощью приборов Humphrey Field Analyzer II 750 и Humphrey Field Analyzer II 750i («Zeiss», Германия) с использованием программы 30−2 SITA-Standart. При оценке полученных результатов анализировали индексы среднего (mean deviation — MD) и среднеквадратичного (pattern standard deviation — PSD) отклонений, рассчитываемых прибором автоматически с учетом собственной базы данных. Стадию глаукомы оценивали на основании классификации первичной глаукомы по данным статической автоматической периметрии по рекомендациям «Глаукома. Национальное руководство» (2013) [35].

Состояние диска зрительного нерва (ДЗН) оценивали с помощью конфокальной лазерной сканирующей офтальмоскопии с применением приборов Heidelberg Retina Tomograph II и III («Heidelberg Engineering», Германия). В качестве основных морфометрических параметров ДЗН использовали площадь нейроретинального пояска (rim area, мм2) и его объем (rim volume, мм3). Показатели пациентов сравнивали с нормативной базой прибора.

Уровень ВГД исследовали с помощью бесконтактного пневмотонометра («Reichart 7CR», США) с определением показателя роговично-компенсированного офтальмотонуса (IOPcc).

ВГД считалось компенсированным при его соответствии усредненным значениям офтальмотонуса согласно «Национальному руководству по глаукоме для практикующих врачей», 3-е издание) при начальной стадии — менее 20, при развитой — менее 17 мм рт.ст.

Дизайн исследования. После включения пациентов в исследование формировали три группы (рис. 1):

Рис. 1. Схема дизайна исследования.
1-ю группу составили пациенты с декомпенсацией ВГД на монотерапии препаратом тимолол 0,5%, инстиллируемым 2 раза в день; 2-ю группу — пациенты с декомпенсацией ВГД на монотерапии препаратом латанопрост 0,005%, инстиллируемым однократно; 3-ю группу — пациенты с декомпенсацией ВГД на монотерапии препаратом травопрост 0,004%, инстиллируемым однократно.

На базовом визите у всех пациентов отменяли закапываемый препарат и назначали биматопрост 0,03% однократно вечером (препарат Биматан, Сентисс Фарма Пвт. Лтд.). Во избежание существенного повышения офтальмотонуса, характерного для периода отмывания предыдущего препарата перед назначением нового, в данном исследовании смену лекарства проводили сразу на базовом визите, а первый визит с оценочной тонометрией назначали спустя 4 нед, когда действие первого препарата заканчивалось. Второй (финальный) визит осуществляли спустя 12 нед после назначения биматопроста. Протокол исследования был утвержден на заседании Локального биомедицинского этического комитета ФГБНУ «НИИ ГБ» № 52/3 от 19.03.18.

Так как большинство выборочных данных согласовано с нормальным распределением (по критерию Шапиро—Уилка), то для описания количественных данных выборок использовали среднее и стандартное отклонение. Для сравнения независимых групп использовали t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Различия в выборочных данных считались достоверными при уровне значимости меньше 5% (p<0,05). Статистический анализ выполнен в программах MS Excel 2010 и Statistica 8.0.

Результаты и обсуждение

Появление нового гипотензивного препарата всегда стимулирует проведение исследований не только его эффективности и безопасности, результаты которых приведены выше, но и сравнительных исследований. Так, D. Mishra сравнил гипотензивную эффективность тимолола, латанопроста, травопроста и биматопроста у 140 пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией в сроки 2, 6 и 12 нед. Исходный уровень Ро составил соответственно 24,9; 24,5; 24,6 и 24,5 мм рт.ст. К концу срока наблюдения снижение Ро составило соответственно 6,7; 7,3; 7,6 и 8,8 мм рт.ст., подтвердив наименьший эффект тимолола (p<0,001 для всех случаев). Ориентируясь на действие β-блокатора, эффект латанопроста оказался выше на 0,6, травопроста — на 1 и биматопроста — на 2,1 мм рт.ст., что демонстрирует вполне сопоставимый эффект [35]. J. Myers и соавторы заменили недостаточно эффективный латанопрост на биматопрост в группе из 62 пациентов. Спустя 4 нед после замены Ро снизилось с 20,1 до 18,1 мм рт.ст., т. е. на 2 мм рт.ст. (р≤0,035) [36].

В нашем исследовании пациентов переводили на биматопрост с тимолола, латанопроста и травопроста при исходном Ро соответственно 26,2±1,8; 24,8±2,9 и 25,6±2,2 мм рт.ст. (p<0,001). Спустя 4 нед Ро составило 21,0±2,2; 21,8±2,4 и 23,0±2,5 (p<0,001), через 12 нед — 20,8±1,9; 21,6±2,3 и 23,2±2,6 соответственно (p<0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Среднее значение Ро на каждом визите (со стандартной погрешностью).

Максимальное снижение офтальмотонуса при переводе на биматопрост получено в группе, инстиллировавшей тимолол: гипотензивный эффект через 4 нед составил 5,2, через 12 нед — 5,4 мм рт.ст. (рис. 3).

Рис. 3. Среднее значение Ро в каждой группе спустя 4 нед (а) и 12 нед (б) терапии биматопростом (со стандартной погрешностью).
Это может быть объяснено меньшей эффективностью β-блокатора в сравнении с аналогами простагландинов, данными о снижении гипотензивного эффекта тимолола со временем, а также, возможно, низкой долей комплаентности. Перевод с латанопроста на биматопрост позволил снизить Ро на 3 мм рт.ст. через 4 нед, на 3,2 мм рт.ст. через 12 нед. Перевод с травопроста показал наименьшую дополнительную эффективность в 2,6 мм рт.ст. через 4 нед и в 2,4 мм рт.ст. через 12 нед. Таким образом, среди препаратов своего класса биматопрост также продемонстрировал значимый дополнительный гипотензивный эффект.

Заключение

Перевод пациентов с глаукомой с недостаточно эффективной терапии монопрепаратом на биматопрост 0,03% дает дополнительный гипотензивный эффект в размере 2,4—5,4 мм рт.ст., что позволяет рассмотреть вопрос о применении более эффективной монотерапии перед добавлением второго препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Петров Сергей Юрьевич — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела глаукомы

e-mail: glaucomatosis@gmail.com

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail