Оптическим субстратом миопической клинической рефракции является дефокус лучей света относительно сетчатки — при этом реже в силу особенностей физической рефракции глаза и чаще из-за увеличения переднезадней оси (ПЗО) главный фокус оптической системы глаза располагается перед сетчаткой. Существенное динамическое увеличение ПЗО является основной причиной прогрессирования миопии и повышает риск возникновения отслойки сетчатки и развития дегенеративных заболеваний последней [2—3].
Распространенность миопии в различных популяциях достаточно вариабельна. Так, у лиц молодого возраста в азиатских странах ее частота, по разным данным, составляет от 50 до 84%, а в США и Европе — от 35 до 49% [4, 5]. По данным ВОЗ, к 2050 г. миопическая рефракция может быть у половины населения земли с увеличением доли миопии высокой степени вследствие прогрессирования, связанного с увеличением ПЗО с 2% в 2000 г. до 10% в 2050 г. [6]. Таким образом, разработка эффективных методов профилактики прогрессирования миопии на сегодняшний день остается не менее, а может быть даже более актуальной задачей, чем ее оптическая коррекция.
В 2016 г. J. Wolffsohn и соавт. [7] обобщили результаты клинического применения различных методов профилактики прогрессирования миопии (см. рисунок).
В настоящем обзоре обобщены данные литературы, касающиеся применения атропина для контроля прогрессирования миопии. Привычные представления о возможностях применения этого препарата, который является неселективным антагонистом м-холинорецепторов, при аметропиях связаны с его потенциальным влиянием на рецепторы в цилиарной мышце, что обеспечивает снижение ее тонуса. Исходя из этого, в Российской Федерации применение атропина согласно утвержденной инструкции ограничено следующими показаниями:
— расширение зрачка и достижение паралича аккомодации;
— определение истинной рефракции глаза;
— создание функционального покоя при воспалительных заболеваниях глаза (ирите, кератите…).
Первые попытки применения атропина для профилактики прогрессирования миопии были связаны с гипотезой о чрезмерном напряжении аппарата аккомодации как основной причины развития этого вида аметропии. В некотором противоречии с этой гипотезой находится выявленный факт эффективности атропина в предотвращении развития миопии в эксперименте на цыплятах, у которых аккомодация опосредуется н-холинорецепторами [8]. В последние годы возможное стабилизирующее влияние атропина на течение миопии связывают с изменениями в заднем сегменте глаза.
Например, высказано предположение, что мишенью атропина и других м-холиноблокаторов являются м-холинорецепторы, расположенные в сетчатке и склере, преимущественно подтип М1 и М4 [9, 10]. При этом очень высокие дозы атропина при непосредственном воздействии на выделенные культуры клеток птичьей склеры (хондроциты), ингибируют синтез гликозаминогликана, который является маркером роста склеры [9]. Однако не исключено, что этот факт может быть обусловлен и токсическим влиянием применяемого в высоких дозах препарата на клеточные структуры.
Имеются данные, свидетельствующие о том, что одним из нейромедиаторов сетчатки, вовлеченных в сигнальный каскад, который контролирует рост глаза, является дофамин [11]. Так, McBrien и соавторы обнаружили, что количество дофамина было снижено в глазах цыплят и млекопитающих с депривационной миопией [12]. Н. Schwahn и соавт. установили, что атропин, введенный интравитреально, увеличивал высвобождение дофамина из сетчатки у цыплят с депривационной миопией [13]. Помимо дофамина определенное значение в механизме влияния атропина на прогрессирование миопии может иметь окись азота (NO) [14].
В серии исследований на цыплятах было выявлено, что из множества антагонистов м-холинорецепторов (в том числе неселективных) на прогрессирование депривационной близорукости влияли лишь атропин, пирензепин и оксифеноний [15—18]. Исходя из этого, было высказано предположение о том, что влияние атропина на предотвращение развития миопии может быть не связано с действием на м-холинорецепторы [15]. Следует отметить, что рецепторы цыплят имеют иной аффинитет к препаратам, механизм действия которых изучен только на рецепторах млекопитающих.
Несмотря на приведенные выше данные, вопрос о фармакологическом механизме действия атропина на прогрессирование миопии, не связанном с воздействием на аккомодационный аппарат глаза, остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Первые попытки клинического применения атропина с целью контроля прогрессирования миопии относятся к концу ХIХ века. Так, H. Derby в 1874 г. отметил, что после инстилляций атропина более чем у половины пациентов темпы прогрессирования миопии замедлились [19]. Тем не менее широкого распространения методика не получила в первую очередь из-за побочных симптомов, обусловленных влиянием препарата на состояние аккомодации и ширину зрачка.
Возрождение интереса к применению атропина как средства профилактики прогрессирования миопии, связано с исследованиями R. Bedrossian, проведенными на фоне популярных в 60—70-х годах XX века гипотез развития миопии вследствие чрезмерного напряжения аккомодации [20—22]. Так, R. Bedrossian использовал инстилляции 1% раствора атропина в один глаз и плацебо — в другой в течение 1 года: в результате после применения атропина отмечено среднее снижение близорукости на 0,21 дптр, в то время как в группе контроля наблюдалось прогрессирование близорукости в среднем на 0,82 дптр [20]. Полученные данные не были подкреплены результатами оценки динамики ПЗО как существенного маркера прогрессирования миопии, что, впрочем, было обусловлено отсутствием широкого клинического применения прижизненных методов ультразвуковой биометрии.
Аналогичные результаты были получены Т. Kelly и соавт., Н. Gimbel и соавт. [23, 24]. В первом из этих исследований ретроспективно были проанализированы результаты наблюдений пациентов с миопией, из которых сформировали несколько групп, включая контрольную. При этом схемы применения атропина в группах значительно различались. Авторами другого исследования было высказано предположение о возможном временном ограничении эффекта атропина в плане контроля течения миопии, в частности первым годом из трех лет лечения. Данное исследование также имело ряд недостатков: отсутствовала контрольная группа, а схемы лечения отличались по частоте применения препарата.
Похожие результаты были получены в серии других ретроспективных исследований, проведенных в период с 1973 по 1989 г. [25—30]. При применении атропина прогрессирование близорукости варьировало от увеличения на 0,22 дптр до уменьшения на 0,58 дптр в год, в то время как в контрольных группах было отмечено усиление клинической рефракции в диапазоне 0,28—0,91 дптр. В ряде исследований [27, 28, 31] для компенсации «потерь» аккомодации на фоне применения атропина были использованы бифокальные или мультифокальные линзы, что существенно снижало достоверность полученных результатов, поскольку сами по себе подобные средства коррекции могут влиять на течение миопии.
Исходя из этого, Y. Shih и соавторы провели сравнительное исследование возможного влияния на величину рефракции и ПЗО при миопии различных видов коррекции и инстилляций 0,5% атропина [32]. По истечении 18-месячного периода наблюдения после применения атропина было зарегистрировано среднее увеличение близорукости на 0,42 дптр. На фоне мульти- и монофокальной коррекции миопии этот показатель составил 1,2 и 1,4 дптр соответственно. Прогрессирование миопии достоверно коррелировало с увеличением ПЗО — 0,22; 0,49 и 0,59 мм соответственно.
W. Chua и соавторы провели проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, известное как «Atropine for the Treatment of Childhood Myopia» — ATOM1, в котором участвовали 400 детей — жителей азиатских стран в возрасте от 6 до 12 лет с рефракцией по сферическому эквиваленту от (–)1,00 до (–)6,00 дптр [33]. Лечение было монокулярным (атропин инстиллировали только в один глаз), устраняя тем самым необходимость в дополнительной очковой коррекции. После 2 лет наблюдения на фоне применения 1% раствора атропина прогрессирование близорукости составило 0,28±0,92 дптр, а величина ПЗО осталась практически неизмененной. Прогрессирование близорукости и увеличение ПЗО в группе плацебо составило 1,20±0,69 дптр и 0,38±0,38 мм соответственно. Различия оказались статистически достоверными (р<0,001). В процессе наблюдения не было отмечено серьезных побочных симптомов, связанных с применением 1% раствора атропина, что позволило авторам сделать вывод об эффективности препарата в плане контроля прогрессирования миопии.
А. Kumaran и соавторы наблюдали пациентов, участвовавших в исследовании ATOM1 в течение 12 мес после прекращения лечения [48]. Среднее прогрессирование близорукости в основной группе оказалось достоверно выше, чем в группе плацебо: 1,09 и 0,35 дптр соответственно. Тем не менее в результате 3-летнего наблюдения (учитывая предшествующие 2 года в исследовании ATOM1) после лечения атропином было отмечено менее выраженное среднее прогрессирование близорукости и увеличение ПЗО, чем в контрольной группе: 1,35 и 1,55 дптр; 0,26 и 0,53 мм соответственно (р<0,0001). Авторами описан так называемый «обратный эффект» применения атропина — после прекращения лечения отмечены более высокие темпы прогрессирования близорукости по сравнению с наблюдениями из группы плацебо.
В последующих исследованиях были изучены возможности применения атропина в более низких концентрациях. Так, при использовании 0,05% раствора среднее годовое прогрессирование миопии составило 0,28±0,2, а в контрольной группе — 0,75±0,35 дптр (р<0,001). При применении 0,025% раствора атропина эти показатели оказались равными 0,14± 0,24 и 0,58±0,34 дптр соответственно (p<0,0001) [34, 35]. К недостаткам указанных исследований следует отнести отсутствие данных об изменении ПЗО и ретроспективность анализа.
Основной задачей исследования ATOM2 явилась сравнительная оценка эффективности и побочных симптомов применения трех различных концентраций атропина — 0,5; 0,1 и 0,01% [36]. Были обследованы 400 детей в возрасте 6—12 лет с миопией слабой и средней степени, которым на протяжении 2 лет ежедневно в оба глаза на ночь инстиллировали атропин. В результате среднее годовое увеличение степени миопии и ПЗО составило 0,30±0,60; 0,38±0,60; 0,49±0,63 дптр и 0,27±0,25; 0,28±0,28 и 0,41±0,32 мм при применении 0,5; 0,1 и 0,01% растворов атропина соответственно, при этом различия между показателями оказались несущественными.
В дальнейшем исследование АТОМ2 было продолжено [37]. После 12-месячного перерыва в лечении было отмечено прогрессирование близорукости во всех группах, причем в ряде случаев степень усиления рефракции оказалась сопоставимой с данным в группе плацебо. В следующую (третью) фазу лечения авторами были включены только те дети, у которых отмечалось прогрессирование миопии в течение срока наблюдения на 0,5 дптр и более. Сроки наблюдения в третьей фазе составили 24 мес, при этом применяли только 0,01% раствор атропина. Показатели прогрессирования близорукости и увеличения ПЗО в течение 5 лет наблюдения оказались самыми низкими после применения атропина в виде 0,01% раствора: 1,38±0,98 дптр и 0,75±0,48 мм соответственно. При применении атропина в концентрациях 0,1 и 0,5% эти показатели составили 1,83±1,16 дптр; 0,85±0,53 мм и 1,98±1,10 дптр; 0,87±0,49 мм соответственно. По мнению авторов, применение 0,01% раствора атропина является наиболее целесообразным, так как сопровождается минимальными побочными симптомами по сравнению с использованием атропина в более высоких концентрациях (от 0,1 до 0,5%), но обладает схожей эффективностью в плане контроля миопии. К недостаткам исследования следует отнести отсутствие контрольной группы. Предполагалось, что контролем будет группа, в которой применяли 0,01% раствор атропина, но как выяснилось, даже в столь малой дозе был отмечен клинически значимый результат.
В другом исследовании было отмечено, что в 9% случаев после назначения 0,01% раствора атропина близорукость продолжала существенно прогрессировать (на 1,5 дптр в течение первых 2 лет лечения) [40].
Вопрос об оптимальном возрасте, в котором необходимо начинать применение атропина. Так, R. Brodstein и соавт. [28] сгруппировали пациентов по возрасту и отметили, что наиболее значимые результаты были получены в 2 группах пациентов: 8—12 и старше 18 лет. Однако эти результаты трудно достоверно интерпретировать, поскольку в старшей возрастной группе лечение проводили в течение более длительного периода времени, а младшая отличалась сравнительно большей скоростью прогрессирования близорукости.
В исследование J. Polling и соавт. [38] были включены 53 пациента европеоидной расы, которым 0,5% раствор атропина закапывали ежедневно перед сном в оба глаза. Применение атропина привело к значительному уменьшению прогрессирования миопии: c 1,0±0,7 до и 0,1±0,7 дптр в год. Однако при этом были отмечены следующие побочные эффекты: фотофобия (72,4%), проблемы с чтением (37,7%), головные боли (22,4%).
Следует отметить, что вероятность возникновения известных побочных явлений, связанных с инстилляциями атропина, существенно возрастает из-за необходимости длительного проведения лечения. По данным метаанализа, опубликованного в 2017 г. [41], при длительном применении атропина отмечены фотофобия, нарушения функции аккомодации и аллергические реакции (в 25,1; 7,5 и 2,9% случаев соответственно). Каких-либо нарушений гидродинамики при длительном применении атропина не выявлено — статистически значимой разницы в уровне внутриглазного давления в основной и контрольной группе отмечено не было [41, 42].
J. Cooper и соавторы провели сравнительный анализ побочных эффектов при применении различных концентраций атропина в группе из 12 детей монголоидной расы в возрасте 8—16 лет [45]. Авторы пришли к выводу, что оптимальной, практически исключающей сопутствующие проявления является концентрация атропина, равная 0,02%. При этом ширина зрачка в среднем составила 3 мм, а объем аккомодации — 8 дптр. Аналогичные данные приводят J. Loughman и соавт., которые провели 5-летнее исследование в группе из 14 пациентов в возрасте 18—27 лет [46]. При длительном применении 0,01% раствора атропина каких-либо побочных эффектов не выявлено.
С. Luu и соавт. [44] провели оценку состояния сетчатки с помощью мультифокальной электроретинографии (mfERG) у 48 детей после длительного (в течение 2 лет) местного применения атропина и у 57 детей, получавших плацебо в течение аналогичного периода времени, — существенных различий электрофизиологических показателей выявлено не было.
Следует отметить, что большинство исследований последних лет были проведены у пациентов монголоидной расы. Остается невыясненным вопрос, будет ли достигнут такой же результат у детей европеоидной расы, а также насколько будут выражены в этих случаях побочные эффекты [39].
Анализ приведенных выше результатов исследований позволяет сделать вывод об отсутствии общепринятого протокола, позволяющего с одной стороны проводить исследования на сопоставимом методическом уровне, а с другой — адекватно сравнивать полученные результаты. Приоритет в разработке подобного протокола принадлежит отечественной офтальмологической школе. Еще в 1976 г. сотрудниками отдела охраны зрения детей и подростков Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца были разработаны методические рекомендации «Профилактика и лечение близорукости», которые включают следующие основные позиции: анамнез (акцент на наследственную составляющую), визометрию, оценку абсолютной, относительной аккомодации и работоспособности цилиарной мышцы, рефрактометрию, осмотр глазного дна, оценку анатомо-оптических элементов глаза (рефракции роговицы, величины переднезадней оси), при наличии витреохориоретинальных изменений — дополнительные методы обследования (периметрия, кампиметрия, ЭФИ и т. д.) и самое главное — вычисление годичного градиента прогрессирования миопии. Наибольшее соответствие указанному протоколу при анализе было выявлено всего в 4 приведенных в настоящем обзоре исследованиях, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице.
Необходимо выделить объективные обстоятельства, требующие продолжения исследований, касающихся применения атропина с целью контроля прогрессирования миопии для совокупного формирования более четкой доказательной базы.
1. Отсутствие на сегодняшний день доказанного фармакологического влияния атропина на основные патогенетические механизмы развития и прогрессирования миопии.
2. Необходимость формирования групп исследования (как основной, так и контрольной) и оценки результатов лечения на основе годичного градиента прогрессирования миопии.
3. Выявление зависимости эффекта лечения от концентрации атропина.
4. Оценка достоверности эхобиометрических данных, подтверждающих эффективность инстилляций атропина в плане профилактики увеличения переднезадней оси.
5. Расширение расовых границ исследований.
6. Оценка возможного влияния на результаты исследования изменений положительного привычного тонуса аккомодации (ПТА), который, как известно, равен уменьшению манифестной рефракции в условиях циклоплегии. По данным Е.П. Тарутты и соавт. [49], при миопии положительный ПТА имеет место в большинстве случаев и в среднем составляет (–)0,21 дптр (а при миопии слабой степени — (–)0,33 дптр). В связи с этим возникают два связанных между собой вопроса. «Насколько полноценна, как правило, применяемая в контрольной группе кратковременная циклоплегия в плане влияния на положительный ПТА при миопии в сравнении с длительным применением атропина в основной группе?» и «Не может ли более полноценное выключение положительного ПТА в основной группе приводить к частично ошибочным заключениям о степени прогрессирования миопии?» Косвенным подтверждением правомерности указанных вопросов является отмеченный многими исследователями факт так называемого «обратного эффекта» применения атропина, который проявляется более высокими темпами прогрессирования миопии после прекращения лечения по сравнению с показателями в контрольной группе. При этом выраженность такого эффекта тем больше, чем выше применяемая концентрация раствора атропина. Не исключено, что этот факт может быть связан с естественным усилением рефракции вследствие восстановления положительного тонуса ПТА.
В заключение необходимо отметить, что с учетом официально утвержденной инструкции по применению глазных капель «Атропин», в настоящее время клиническое применение препарата для профилактики прогрессирования миопии на территории Российской Федерации возможно только в научных исследованиях, разрешенных этическими комитетами различного уровня.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Журавлев Алексей Сергеевич — аспирант
e-mail: zhuravlevalexey96@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6306-0428