Известно, что лимфатическая система является одной из гомеостатических систем организма, что определяется ее способностью участвовать в регуляции многочисленных биологических процессов, происходящих во внеклеточном матриксе. Из интерстициального пространства клетки получают необходимые для своей жизнедеятельности питательные вещества, регуляторные гуморальные сигналы. В нем происходит развитие процессов иммунного реагирования, утилизации биологически реактивных продуктов, появляющихся в процессе жизнедеятельности клеток, развития деструктивно-воспалительного процесса, метаболических нарушений и др. Уникальная роль лимфатической системы в регуляции указанных процессов связана с тем, что начальные лимфатические капилляры имеют неплотные контакты между соседними эндотелиальными клетками, что позволяет удалять из интерстициального пространства соединения, обладающие высокой молекулярной массой, продукты клеточной деструкции и даже клетки, в отличие от кровеносных капилляров, транспорт через эндотелиальную стенку которых строго ограничен размером молекул [1].

В органе зрения, особенно в его бессосудистой зоне, средой, обеспечивающей снабжение глаза кислородом, развитие метаболических процессов, доставку нейротрансмиттеров и других биологически активных молекул, необходимых для межклеточных взаимодействий, удаления продуктов жизнедеятельности, является внутриглазная жидкость (ВГЖ), заполняющая переднюю и заднюю камеры глаза и омывающая его структуры [2].

Не вызывает сомнения, что продукция и динамика оттока ВГЖ имеют решающее значение для обеспечения функционального состояния органа зрения, а ее нарушения играют значимую роль в развитии патологических процессов. Однако до настоящего времени остается дискуссионным вопрос о путях оттока ВГЖ.

Согласно данным научной литературы, основными структурами глаза, связанными с динамикой тканевой жидкости, являются цилиарное тело (место продукции внутриглазной жидкости), трабекулярная сеть и увеосклеральный путь (основные пути оттока тканевой жидкости) [3, 4].

Считается, что ВГЖ выделяется эпителиальной выстилкой цилиарных отростков и покидает переднюю камеру через трабекулярную сеть, шлеммов канал и далее через водяные и эписклеральные вены поступает в системный кровоток [5]. При оттоке по увеосклеральному пути ВГЖ движется через основание радужной оболочки (угол камеры, образованный радужной оболочкой и роговицей) интерстиций цилиарного тела в супрахориоидальное пространство [6]. В дальнейшем, чтобы покинуть супрахориоидальное пространство, ВГЖ протекает через рыхлую соединительную ткань вокруг кровеносных сосудов склеры, а также непосредственно через ее ткани и проникает в ткани орбиты периокулярно. Однако многие аспекты дренажа ВГЖ из супрахориоидального пространства остаются до конца не изученными, а ее объем, покидающий глаз по увеосклеральному пути, значительно варьирует [7].

Данные научных исследований свидетельствуют, что от 5 до 35% общего оттока ВГЖ приходится на увеосклеральный дренаж. При этом отмечается, что в условиях прогрессирования глаукоматозного процесса и связанных с ним деструктивных процессов в трабекулярном аппарате увеосклеральный путь оттока берет на себя часть функций по отведению ВГЖ, что более выражено в артифакичных глазах, при этом доля увеосклерального пути в общем оттоке внутриглазной жидкости до и после операции преобладает у пациентов с развитой стадией глаукомы [8].

По мнению ряда авторов, увеосклеральный отток может быть рассмотрен как аналог лимфатического дренажа в других органах и позволяет рассматривать данный путь как направленный на утилизацию крупномолекулярных белков, продуктов метаболизма, клеточной деструкции и др., находящихся в ВГЖ, т. е. обеспечивающий поддержание гомеостатического равновесия в органе зрения, что в организме является одной из функций лимфатической системы [2, 9, 10].

Результаты научных исследований с использованием прижизненных функциональных методов тестирования свидетельствуют о существования лимфатических путей оттока ВГЖ [11—13], однако данные о визуализации структурных элементов лимфатической системы в органе зрения подвергаются сомнению и являются предметом научной дискуссии [14].

В настоящее время, благодаря использованию молекулярных маркеров эндотелия лимфатических сосудов (Podoplanin (Pdpn), LYVE-1, Prox-1, VEGF-C, VEGFR), является доказанным наличие лимфатических сосудов в конъюнктиве и отсутствие как лимфатических, так и кровеносных сосудов в роговице глаза человека в условиях нормы [15]. В то же время при развитии воспалительного процесса в роговице были выявлены кровеносные и лимфатические сосуды [16]. Используемые в научных исследования маркеры лимфатических структур VEGF-C, VEGFR-3, Pdpn и LYVE-1 были локализованы на мембранах эндотелиальных клеток, имеющих ультраструктурные особенности эндотелия лимфатических сосудов. Авторы предполагают, что лимфангиогенез при развитии воспалительного процесса в роговице глаза взаимосвязан с ангиогенезом и может быть частично опосредован влиянием VEGF-C и его рецептора VEGFR-3 [17]. При этом отмечается меньшая скорость движения клеток в лимфатических сосудах по сравнению со скоростью движения клеток крови в кровеносных сосудах [18].

С помощью иммуногистохимического окрашивания на маркеры эндотелия лимфатических сосудов (Pdpn и LYVE-1) было показано наличие лимфатических сосудов в интраорбитальной части зрительного нерва человека [19]. Положительное окрашивание на Pdpn в оболочках зрительного нерва наблюдали при исследовании лимфатических структур в органе зрения плода человека на 10—32-й неделе беременности [20].

В научной литературе последних лет имеются работы, в которых описаны лимфатические сосуды в цилиарном теле. Лимфатические сосуды в цилиарном теле обнаружены с помощью молекулярных маркеров эндотелия лимфатических сосудов (LYVE-1 и Pdpn) методами иммуногистохимии, иммунофлюоресценции и иммуноэлектронной микроскопии [21—23]. Авторы описывают данные структуры как образующие трабекулы в цилиарном теле, расположенные в виде узких полосок вдоль цилиарной мышцы и иногда лежащие отдельно в строме цилиарного тела. Методом электронной микроскопии были выявлены плоские клетки с тонкими цитоплазматическими выростами [21]. Они не окрашивались на маркеры эндотелия кровеносных сосудов (CD34) и не имели базальной мембраны. Данные структуры были охарактеризованы как лимфатические каналы [22] или органоспецифические лимфатические капилляры [23].

Считается, что сосудистая оболочка играет важную роль в дренаже водянистой влаги из передней камеры глаза по увеосклеральному пути оттока [24]. Однако вопрос о наличии лимфатической системы в собственно сосудистой оболочке глаза человека остается дискуссионным. Лимфатические синус-подобные структуры, выстланные фибробластоподобными клетками с большими межклеточными промежутками и внутриклеточной фенестрацией, были продемонстрированы с помощью трансмиссионной и сканирующей электронной микроскопии в сосудистой оболочке глаза обезьян [25, 26]. Кроме того, было показано, что сосудистая оболочка глаза птиц содержит тонкостенные лакуны, сообщающиеся с венозной системой. Авторы полагают, что данные лакуны являются лимфатическими сосудами [27].

Другими авторами в сосудистой оболочке глаза человека и мышей было показано большое содержание LYVE-1 положительных макрофагов, но типичных лимфатических сосудов обнаружено не было. Авторы полагают, что макрофаги вовлечены в метаболизм гиалуроновой кислоты или участвуют в формировании временных лимфатических сосудов в условиях воспаления [28, 29].

В 2015 г. была опубликована статья М. Коina и соавт. [30], в которой были дифференцированы и визуализированы лимфатические каналы в хориоидее глаза человека с помощью молекулярных маркеров эндотелиоцитов лимфатических и кровеносных сосудов и электронной микроскопии. Однако в ответ вышла публикация, ставившая под сомнение результаты исследования данных авторов [14]. Другими исследователями в структуре хориоидеи были выявлены лимфатические каналы и лимфатические лакуны. Лимфатические каналы были визуализированы в сосудисто-капиллярной пластинке и сосудистой пластинке и ограничены Podoplanin+, Prox-1±, LYVE-1±эндотелиоподобными клетками, фибробластами и пигментными клетками. Лимфатические лакуны были локализованы в надсосудистой пластинке и выстланы эндотелиоподобными клетками и фибробластами [31, 32].

Противоречивые данные получены при иммунофлюоресцентном окрашивании структур переднего сегмента глаза. При использовании антител к подопланину (Pdpn) и LYVE-1 маркировались такие структуры, как трабекулярная сеть и передняя поверхность радужки, отмечали одиночные отростчатые LYVE-1±окрашенные клетки в цилиарном теле, трабекулярной сети и радужной оболочке, а при использовании лимфатических маркеров VEGFR-3 и Prox-1 не наблюдали положительного окрашивания структур переднего сегмента глаза [22].

Уникальной транспортной структурой является шлеммов канал в связи с его функцией поддержания гомеостаза жидкости путем сброса водянистой влаги из глаза в системное кровообращение. Полагают, что эндотелиоциты, выстилающие внутреннюю стенку шлеммова канала, имеют характеристики как лимфатического, так и кровеносного эндотелия [33]. В настоящее время известно, что эндотелий шлеммова канала положительно окрашивается на такие маркеры, как Prox-1, интегрин α9, CD31 и VE-cadherin, но отрицательно (или окрашивается очень слабо) на лимфатические маркеры LYVE-1, Pdpn и маркер гладкомышечных клеток мышечный актин [34]. При изучении развития шлеммова канала в постнатальном периоде у мышей была выявлена экспрессия маркера Prox-1 и экспрессия рецептора эндотелиоцитов лимфатических судов VEGFR-3. Используя методы делеции гена, авторы выявили влияние фактора роста лимфатических сосудов VEGF-C и его рецептора VEGFR-3 на развитие шлеммова канала. Кроме того, инъекция рекомбинантного VEGF-C вызывала устойчивое снижение уровня внутриглазного давления у мышей. Авторы полагают, что эти данные свидетельствуют об эволюционно сохранившемся лимфатическом фенотипе шлеммова канала [35]. Другими авторами у трансгенных мышей Prox-1-GFP была выявлена экспрессия Prox-1 в области лимба и радужно-роговичного угла, где находится шлеммов канал, эндотелий которого экспрессировал CD31+, но не окрашивался на LYVE-1. Авторы сделали заключение, что шлеммов канал отличается от типичных лимфатических сосудов отсутствием экспрессии LYVE-1 [36]. Не было обнаружено лимфатических сосудов в склере глаза человека, хотя выявлялись отдельные LYVE-1+ клетки, в первую очередь в эписклере [37, 38].

Из сказанного следует, что имеющиеся в литературе данные о наличии лимфатических сосудов в сегментах глаза человека являются противоречивыми и неоднозначными, что подтверждается публикацией, свидетельствующей о необходимости консенсуса по принятию точных критериев лимфатических сосудов [39]. Согласно данному консенсусу, доказательство, что выявленные сосуды являются лимфатическими, должно основываться на предложенных критериях лимфатических сосудов: 1) наличие/отсутствие эритроцитов; 2) использование более чем одного маркера эндотелия лимфатических сосудов в сравнении с теми регионами, где существование лимфатических сосудов хорошо установлено (в конъюнктиве глаза и в роговице при воспалении); 3) использование электронной и иммуноэлектронной микроскопии [39].

Таким образом, до настоящего времени нет официально признанных доказательств визуализации именно лимфатических путей оттока в сегментах глаза человека, что, вероятно, связано с органоспецифическими особенностями лимфатических структур глаза человека и поэтому сложностью их выявления традиционными способами.

Тем не менее, обобщая данные научной литературы и собственные данные о структуре и функции лимфатической системы различных органов человека, мы рассматриваем глаз как орган нервной системы, который имеет свою дренажную лимфатическую систему [2, 9, 23, 31, 32].

Исходя из представлений о дренаже тканевой жидкости из вещества головного мозга [40], следует существование сети прелимфатических путей: 1-й путь — по периваскулярным пространствам сосудов, залегающих в веществе мозга, тканевая жидкость мозга поступает в подпаутинное пространство, в периаксиальные и периневральные пространства головных нервов, в лимфатические сосуды и узлы головы и шеи; 2-й путь — по периаксиальным и периневральным пространствам, берущим свое начало непосредственно от нейрона, продукты его жизнедеятельности отводятся в субарахноидальную щель и в лимфатические сосуды и узлы носоглотки, шейной и паравертебральной областей; 3-й путь — по периваскулярным пространствам сосудов, сопровождающих черепно-мозговые и спинальные нервы, интерстициальная жидкость поступает в субарахноидальное пространство и лимфатические узлы носоглотки, шейной и паравертебральной областей [40].

В настоящее время существует сходная концепция «глимлимфатической» системы головного мозга, описывающая пути взаимодействия между спинномозговой и тканевой жидкостью, согласно которой транспорт молекул из интерстиция осуществляется по параваскулярным пространствам и отросткам астроцитов [41].

Согласно представлениям о лимфатическом регионе, включающем несосудистые пути движения тканевой жидкости, — прелимфатики, лимфатические сосуды и регионарные лимфатические узлы [10], предложено представление о лимфатическом регионе глаза, в котором на основании имеющихся данных выделены первые 2 звена — тканевые щели (прелимфатики), лимфатические капилляры цилиарного тела, хориоидеи и склеры. Третьим звеном лимфатического региона рассматривают лимфатические узлы головы и шеи [23, 31, 32, 42].

Анализ данных научной литературы и результатов собственных исследований позволяет сделать предположение о существовании в дренажной системе глаза нескольких механизмов оттока ВГЖ, направленных на поддержание различных звеньев гомеостаза органа зрения и несущих функциональную специфику. Первый (быстрый) путь представлен трабекулярной сетью, шлеммовым каналом и водяными венами, сбрасывающими ВГЖ непосредственно в кровоток и обеспечивающими гидродинамическое постоянство жидких сред глаза. Второй (медленный) путь включает 3 звена стандартного лимфатического региона, что позволяет рассматривать данный механизм оттока ВГЖ как отток через лимфатическую систему, вероятно, с целью утилизации продуктов метаболизма и клеточной деструкции, поддержания иммунного гомеостаза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Бгатова Наталия Петровна — д-р биол. наук, проф., зав. лаб. ультраструктурных исследований ФГБНУ «НИИ клинической и экспериментальной лимфологии»

e-mail: n_bgatova@ngs.ru

http://orcid.org/0000-0002-4507-093X