Фурсова А.Ж.

ГБУЗ НСО «Государственная новосибирская областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, Российская Федерация, 630087

Чубарь Н.В.

ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, Российская Федерация, 630008

Тарасов М.С.

ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, Российская Федерация, 630008

Никулич И.Ф.

ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация

Васильева М.А.

ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация

Гусаревич О.Г.

ГБОУ ВПО "Новосибирский государственный медицинский университет" Минздрава России

Антиангиогенная терапия диабетического макулярного отека. От теории к клинической практике

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(2): 12-22

Просмотров : 27

Загрузок : 1

Как цитировать

Фурсова А. Ж., Чубарь Н. В., Тарасов М. С., Никулич И. Ф., Васильева М. А., Гусаревич О. Г. Антиангиогенная терапия диабетического макулярного отека. От теории к клинической практике. Вестник офтальмологии. 2018;134(2):12-22. https://doi.org/10.17116/oftalma2018134212-22

Авторы:

Фурсова А.Ж.

ГБУЗ НСО «Государственная новосибирская областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, Российская Федерация, 630087

Все авторы (6)

Диабетический макулярный отек (ДМО) — лидирующая причина потери центрального зрения у пациентов трудоспособного возраста, страдающих сахарным диабетом (СД) [1]. Согласно данным метаанализа J. Yau и соавт., из 22 896 больных СД макулярный отек (МО) выявлен у 6,81% [2]. Хроническое течение СД, требующее пожизненной терапии, а также высокий процент вовлечения сетчатки определяют необходимость правильного и своевременного выполнения алгоритмов лечения этой патологии, угрожающей необратимой потерей зрительных функций.

Гипергликемия, являясь основным этиологическим фактором развития ДМО, активирует запуск множественных биохимических механизмов, включая активацию полиолового пути, образование конечных активных продуктов гликирования, активацию протеинкиназы-С и гексозаминового пути. Результатом являются возникновение оксидативного стресса, развитие воспаления и эндотелиальной дисфункции, приводящие к дисрегуляции и значимому повышению выработки факторов роста и цитокинов, преимущественно эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF). Мультифакториальный патогенез ДМО приводит к нарушению гематоретинального барьера, ликеджу жидкости из сосудистого русла и формированию отека сетчатки [3].

VEGF в настоящее время считается основным индуцирующим ангиогенез и митоз цитокином. Из представителей семейства VEGF, идентифицированных у человека (от VEGF-А до VEGF-D, плацентарный фактор роста (PlGF)), VEGF-А является наиболее активно вовлеченным в ангиогенез. Повышенная выработка VEGF является пусковым фактором активации процессов ангиогенеза, повышения сосудистой проницаемости и продукции провоспалительных цитокинов. Использование фармакотерапевтических препаратов для интравитреального введения с целью ингибирования активности VEGF значительно повысило функциональные результаты лечения пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), ДМО и МО вследствие окклюзии вен сетчатки [4—6].

С 1980-х годов до недавнего времени лазерная коагуляция сетчатки в макулярной области была стандартом лечения МО и стала моделью для сравнения эффективности других методов терапии. Достижение стабилизации, но не улучшения зрительных функций после лазеркоагуляции послужило причиной поиска новых (менее инвазивных, эффективных и безопасных) методов лечения ДМО [5]. Изучение роли VEGF в патогенезе ДМО и появление препаратов антивазопролиферативной терапии принципиально изменило тактику и подходы к лечению. В 2013 г. 90% ретинологов в США подтвердили использование анти-VEGF препаратов для терапии ДМО [7].

Ранибизумаб (Lucentis; «Genentech», Сан-Франциско, штат Калифорния) — фрагмент гуманизированного моноклонального антитела — стал первым официально разрешенным для интравитреального введения ингибитором множественных изоформ VEGF-А. Препарат был одобрен в США в 2012 г. на основании исследований RIDE и RISE, показавших эффективность доз 0,3 и 0,5 мг ранибизумаба в повышении остроты зрения и уменьшении центральной толщины сетчатки (ЦТС) у пациентов с ДМО при минимальном системном воздействии [8].

С марта 2015 г. в мире и с 2016 г. в России начато широкое применение интравитреальных инъекций препарата афлиберцепт (Eylea; «Regeneron», США) для лечения ДМО. Афлиберцепт — полностью человеческий, гибридный, водорастворимый белок массой 115 кДа — представляет собой комбинацию двух VEGF-связывающих доменов: второго домена рецептора 1-го типа (VEGFR-1) и третьего домена рецептора 2-го типа (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG). Афлиберцепт был синтезирован как препарат-ловушка с высокой аффинностью ко всем изоформам VEGF-А, VEGF-В и PIGF [9]. При этом аффинность афлиберцепта к основному подтипу VEGF у человека — VEGF-A165 — в 100 раз выше, чем у ранибизумаба: константа диссоциации равна 0,49 и 46 пМ соответственно [9]. Помимо этого, афлиберцепт способен связывать плацентарный фактор роста, также вовлеченный в развитие патологического ангиогенеза. В отличие от моноклональных антител, способных образовывать многомерные иммунные комплексы, афлиберцепт связывает VEGF в очень стабильный инертный комплекс строго в соотношении 1:1, подобно «двум рукам, плотно обхватывающим мяч» [6].

Эффективность афлиберцепта в лечении ДМО по сравнению с лазеркоагуляцией изучалась в рамках двух похожих по дизайну исследований (международных многоцентровых, двойных слепых, рандомизированнных, с активным контролем) III фазы — VISTA (США, 54 центра, 466 пациентов) и VIVID (Европа, Япония, Австралия, 73 центра 406 пациентов). Исследования VIVID и VISTA показали преимущества анатомических и функциональных результатов интравитреального введения 2 мг афлиберцепта по сравнению с показателями группы лазерного лечения в качестве контроля [5]. К 52-й неделе исследования VIVID среднее улучшение МКОЗ по шкале ETDRS в группах афлиберцепта 2 мг каждые 4 нед (2q4) и 2 мг каждые 8 нед (2q8) после 5 загрузочных инъекций было статистически значимо выше, чем в группе лазеркоагуляции: +10,5, +10,7 против +1,2 буквы соответственно (p<0,0001 для всех групп афлиберцепта по сравнению с показателями при лазерном лечении). В исследовании VISTA также были достигнуты статистически значимые различия между результатами групп афлиберцепта и лазеркоагуляции: +12,5, +10,7 против +0,2 буквы соответственно (p<0,0001 для всех групп афлиберцепта по сравнению с данными при лазерном лечении) [5]. В исследованиях VIVID и VISTA в группах афлиберцепта отмечено сохранение достигнутого статистически достоверного улучшения зрения к 148-й неделе исследования [10]. Доля пациентов с улучшением остроты зрения на 15 букв и более по сравнению с исходным уровнем к 148-й неделе была значимо выше при лечении афлиберцептом и составила в группах 2q4 и 2q8 42,9 и 35,8% соответственно против 13,6% в группе лазеркоагуляции (р<0,0001) в исследовании VISTA, а также 41,2 и 42,2% против 18,9% соответственно (р<0,0001) в исследовании VIVID [10]. В ходе исследований VIVID и VISTA во всех группах афлиберцепта наблюдалось выраженное и устойчивое улучшение анатомических показателей, а именно — уменьшение ЦТС [5], которое сохранялось к 148-й неделе исследований [10].

Прямое сравнение эффективности и безопасности трех анти-VEGF препаратов (ранибизумаба, афлиберцепта, бевацизумаба), используемых для лечения ДМО с вовлечением макулы, было проанализировано DRCR network в исследовании «Протокол T» [7]. Исследование включало 660 взрослых, рандомизированных на три группы по принципу получаемой терапии: интравитреальные инъекции 2,0 мг афлиберцепта, 0,3 мг ранибизумаба (доза 0,3 мг одобрена FDA в США, в то время как зарегистрированной в Европе и Российской Федерации дозой является 0,5 мг), 1,25 мг бевацизумаба (препарат не является зарегистрированным для интравитреального введения). Лечение анти-VEGF препаратами проводили по необходимости согласно строгим, заранее определенным критериям назначения повторных инъекций на основании данных функциональных и анатомических показателей. Фокальная лазерная коагуляция сетчатки применялась после 6 мес согласно протоколу исследования. Результаты первого года исследования показали улучшение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 13,3 буквы у пациентов, получавших афлиберцепт, что было статистически значимо выше по сравнению с аналогичным показателем в группах препаратов ранибизумаб и бевацизумаб (11,2 (p=0,03) и 9,7 (p<0,001) буквы соответственно) [7]. При анализе функциональных результатов отмечены достоверно более высокие различия в группе исходно низкого зрения. Так, у пациентов с исходной остротой зрения 78—69 букв (20/32—20/40, 51% участников) улучшение МКОЗ составило 8,0 букв для афлиберцепта, 7,5 — для бевацизумаба, 8,3 — для ранибизумаба. Напротив, при остроте зрения менее 69 букв (20/50 и ниже, 49% участников) улучшение составило 18,9 буквы для афлиберцепта, 11,8 — для бевацизумаба и 14,2 — для ранибизумаба [7].

Результаты второго года исследования «Протокол T» продемонстрировали сохранение достигнутого улучшения функциональных показателей у пациентов с ДМО при применении всех трех анти-VEGF-препаратов [11]. Тем не менее к концу 2-го года терапии была утрачена статистическая значимость различий между показателями групп препаратов афлиберцепт и ранибизумаб в отношении повышения МКОЗ. Однако в группах бевацизумаба и ранибизумаба отмечалось статистически значимо большее количество пациентов, которым потребовалось проведение лазеркоагуляции, по сравнению с группой афлиберцепта: 64 и 52% пациентов против 41% соответственно [11]. Повышенная потребность в проведении лазеркоагуляции в группах ранибизумаба и бевацизумаба могла повлиять на результаты второго года исследования. При исходно низкой остроте зрения (≤20/50) повышение МКОЗ составило 18,1 для афлиберцепта, 13,3 — для бевацизумаба и 16,1 — для ранибизумаба. При исходно высокой остроте зрения (20/32—20/40) улучшение МКОЗ составило 7,8; 6,8 и 8,6 букв по шакле ETDRS соответственно [11]. При этом следует отметить, что, по данным анализа площади под кривой, у пациентов с исходной остротой зрения, равной или меньше 20/50, на протяжении 2 лет среднее ее увеличение было статистически значимо выше в группе афлиберцепта: +17,1 против +13,6 и +12,1 буквы в группах ранибизумаба и бевацизумаба соответственно [12].

В исследовании «Протокол I» было показано, что у 40% пациентов, получавших интравитреально ранибизумаб в комбинации с немедленной или отсроченной лазеркоагуляцией, сохранялся МО (≥250 мкм) в течение 2 лет после начала лечения [13]. В нашей клинике ранибизумаб длительное время был единственным ингибитором ангиогенеза, успешно применявшимся как препарат первой линии для лечения пациентов с ДМО. Результаты проведенного анализа эффективности лечения ДМО показали положительную динамику после 3 загрузочных инъекций у 81% пациентов, при этом у 5,04% не отмечено изменения морфологических параметров [14]. С появлением препарата афлиберцепт появилась надежда на улучшение функциональных и морфологических результатов лечения, учитывая широко обсуждаемые в мировой печати данные о лечении резистентных случаев влажной макулярной дегенерации и МО методом перевода на другой антиангиогенный препарат [15].

Регистрация показаний к применению появившегося на фармацевтическом рынке нового ингибитора проангиогенных факторов препарата афлиберцепт для лечения ДМО, доказанные результатами известных клинических исследований его эффективность, безопасность, возможные преимущества перед ранибизумабом и бевацизумабом в повышении визофункциональных показателей послужили поводом для изучения его эффективности в клинической практике.

Цель работы — оценка эффективности афлиберцепта при лечении пациентов с ДМО — как первичных, так и резистентных к предшествующей антивазопролиферативной терапии — в условиях клинической практики.

Материал и методы

Клиническое исследование выполнено на базе офтальмологического отделения Новосибирской областной клинической больницы. В 1-ю группу включено 100 первичных пациентов (100 глаз) с установленным диагнозом ДМО, средний возраст которых составил 68,48±2,56 года. Мужчин было 46 (46%), женщин — 54 (54%). Все пациенты страдали СД 2-го типа. Средняя длительность заболевания составила 12,50±7,85 года.

Во 2-ю группу вошли 27 пациентов (27 глаз), ранее получивших не менее 3 загрузочных инъекций 0,5 мг ранибизумаба без морфологического эффекта от проводимой терапии (резистентный МО). Средний возраст пациентов составил 66,0±4,12 года. Женщин было 44%, мужчин — 56%. Все пациенты страдали СД 2-го типа; 78% глаз были факичными и 22% — артифакичными. Среднее количество инъекций ранибизумаба до начала исследования составляло 4,56±1,21; после перевода пациентов на препарат афлиберцепт было выполнено 4,86±0,9 его инъекций в ежемесячном режиме. Период наблюдения составил 6 мес. Демографические и исходные клинические характеристики групп исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Базовые демографические и клинические характеристики

Критериями включения в исследование были наличие клинически значимого ДМО, определяемого при клинической биомикроскопии по толщине сетчатки в макулярной области в диаметрах диска зрительного нерва от центра фовеа согласно критериям ETDRS [16], и МКОЗ, равная или меньше 0,25 (выраженное снижение). Критериями резистентности считались сохраняющаяся ЦТС выше 300 мкм или ее уменьшение менее чем на 10% от исходной после не менее 3 ранее выполненных ежемесячных инъекций ранибизумаба. Макулярная область была отсканирована в вертикальном и горизонтальном меридианах с помощью программы Macular cub 512 5-линейного растра, центрированного через фовеа в бескрасном свете. Центральная фовеолярная толщина сетчатки (ЦФТС) определялась автоматически как средняя толщина сетчатки в пределах окружности диаметром 500 мкм, центрированной в фовеа с помощью оптического когерентного томографа Cirrus HD-OCT («Carl Zeiss Meditec, Inc», Германия). Параметры исследовались тремя независимыми специалистами, после чего показатели сравнивались и при несовпадении измерение повторялось коллегиально. Критериями исключения из исследования были пролиферативная диабетическая ретинопатия, активная неоваскуляризация, лазеркоагуляция в анамнезе, хирургические вмешательства на стекловидном теле, наличие сопутствующих офтальмологических заболеваний (глаукома, увеиты и др.), а также патология витреомакулярного интерфейса с тракционным компонентом и витреомакулярной адгезией. При наличии ДМО обоих глаз учитывался только один с более выраженными изменениями.

Все пациенты получали минимум 3 загрузочных инъекции 2 мг афлиберцепта через 4 нед по стандартному методу в условиях операционной эндовитреально после местной эпибульбарной анестезии раствором алкаина («Alcon», США). Пациентов наблюдали ежемесячно, в том числе и после курса загрузочных инъекций. МКОЗ и ЦФТС определяли исходно и после каждой выполненной инъекции 2 мг афлиберцепта (через 1, 2, 3, 4, 5, 6 мес терапии ДМО). При оптической когерентной томографии (ОКТ) отмечалось наличие или отсутствие серозной отслойки нейроэпителия (ОНЭ).

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Значимость различия между показателями групп оценивали непараметрическими методами при помощи U-критерия Манна—Уитни. Статистические взаимосвязи изучали путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Статистические гипотезы проверяли при критическом уровне значимости, равном 0,05, т. е. различие считалось статистически достоверным при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Среднее количество выполненных инъекций в 1-й группе составило 4,34±1,22. При этом 37% пациентов получили 3 инъекции, 31% — 4; 14% — 5; 5% — 6 и 4% — 7 инъекций. МКОЗ до лечения составляла 0,08±0,1. При этом пациенты с исходной остротой зрения менее 0,2 составили 86%, 0,2—0,4 — 13% и выше 0,4 — 1%. После 1-й инъекции повышение остроты зрения было зарегистрировано в 95% случаев (95 глаз), среднее значение МКОЗ составило 0,16±0,32. В 5% случаев острота зрения не изменилась. После 3-й инъекции повышение МКОЗ было достигнуто у 100% пациентов и составило в среднем 0,32±0,15 (диапазон увеличения 0,1—0,4). Наиболее высокие функциональные показатели достигнуты при последующем ежемесячном лечении. Так, после 4-й инъекции средняя острота зрения составила 0,38±0,17, после 5-й — 0,43±0,21, после 6-й — 0,46±0,2. Динамика остроты зрения представлена на рис. 1.

Рис. 1. Общая динамика зрительных функций.

В группе пациентов с наиболее низким зрением (менее 0,2) отмечались достоверно более высокие темпы повышения зрительных функций, а разница между исходной остротой зрения и достигнутой на фоне лечения оказалась максимальной к 5—6-й инъекции (рис. 2).

Рис. 2. Степень изменения зрительных функций в зависимости от исходной остроты зрения по группам.

При анализе морфологических результатов терапии у 100% пациентов отмечалось значительное уменьшение ЦТС после 1-й инъекции афлиберцепта. Таким образом, спустя 1 мес после начала лечения ЦТС в среднем уменьшалась с 452,13±50,25 до 370,89±50,55 мкм (на 17,96%), через 3 мес — до 344,65±48,56 мкм, через 4 мес — до 318,75±53,02 мкм, через 5 мес — до 299±47,86 мкм, через 6 мес — до 283,40±49,76 мкм. Максимальное уменьшение ЦТС в среднем на 168,73 мкм (37,3%) было достигнуто после 6-й инъекции. Уменьшение ЦТС на 300 мкм и более достигнуто у 63%, 200 мкм и более — у 35% пациентов, 100 мкм и более — у 5%.

Динамика ЦТС представлена на рис. 3.

Рис. 3. Общая динамика ЦТС.
Наличие ОНЭ сопровождалось достоверными различиями в исходных показателях остроты зрения и ЦТС. В процессе лечения динамика была сопоставимой по обоим параметрам и к 5—6-й инъекции отмечены более высокие показатели МКОЗ и уменьшение МО по сравнению с данными группы без ОНЭ (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная динамика МКОЗ и ЦТС на фоне лечения афлиберцептом по наличию ОНЭ (ОНЭ+/ОНЭ–) Примечание. * — р<0,05.

При проведении корреляционного анализа были выявлены статистически значимые связи между исходной остротой зрения и толщиной сетчатки, прямая корреляция между всеми функциональными и морфологическими параметрами до и после лечения (р<0,05), обратная связь между остротой зрения как до, так и после лечения и морфологическими параметрами (табл. 3).

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа

Во 2-й группе (n=27), ранее получавшей лечение ранибизумабом и не показавшей положительной динамики морфологических параметров сетчатки, выполнено в среднем 4,86±0,9 инъекции афлиберцепта. В 100% случаев после 1-й инъекции отмечались уменьшение толщины сетчатки (в среднем на 75,46 мкм) и редукция М.О. При этом повышение остроты зрения (в среднем на 0,06) отмечено только в 44,4% глаз. Максимальное повышение зрительных функций и уменьшение толщины сетчатки отмечались к 4—5-й инъекции: получены максимально низкие средние показатели толщины сетчатки — 290 мкм (диапазон 230—345 мкм) и наиболее высокие значения остроты зрения — 0,25 (0,05—0,5). Следует отметить, что во всех случаях зафиксировано уменьшение толщины сетчатки более чем на 25—30%, но повышение зрительных функций наблюдалось в 55,5% случаев (15 глаз), при этом при наиболее высокой исходной остроте зрения (≥0,2) — в 80% наблюдений (12 глаз). В 44,5% случаев (12 глаз) нами не получено повышения зрительных функций. Всем пациентам потребовалось не менее 5 инъекций, только 1 пациент самостоятельно решил прекратить лечение ввиду отсутствия субъективного улучшения на фоне терапии.

Динамика зрительных функций и морфологического ответа представлены на рис. 4 и 5.

Рис. 4. Динамика зрительных функций при переводе пациентов на афлиберцепт.
Рис. 5. Динамика ЦТС при переводе пациентов на афлиберцепт.
Данные динамики ОКТ представлены на рис. 6.
Рис. 6. ОК-томограммы пациентки К. 1 — на фоне лечения ранибизумабом и 2 — на фоне лечения афлиберцептом. а — до лечения; б — после 1-й инъекции; в — после 2-й инъекции; г — после 5-й инъекции.

Таким образом, эффективность применения афлиберцепта при диффузном МО не вызывает сомнений и данные проспективных рандомизированных клинических исследований VISTA, VIVID, DA VINCI, DRCR.net доказывают эффективность его использования для улучшения и сохранения как функциональных, так и анатомических показателей. Полученные нами данные повышения остроты зрения (в среднем от 0,08±0,06 до 0,16±0,32) у 95% пациентов уже после 1-й инъекции препарата афлиберцепт и у 100% пациентов после 3-й инъекции (в среднем до 0,32±0,15) также демонстрируют эффективность применения афлиберцепта у первичных пациентов с ДМО и соответствуют результатам проанализированных исследований.

Ряд авторов проанализировали взаимосвязь получаемых результатов и исходной остроты зрения, которая наиболее четко показана при сравнительном анализе трех широко применяемых антивазопролиферативных препаратов — бевацизумаба, ранибизумаба и афлиберцепта [7, 17]. При высокой остроте зрения принципиальной разницы не отмечено, в то время как при низких значениях МКОЗ афлиберцепт был наиболее эффективен в повышении зрения, что также послужило основанием для рекомендации его препаратом первого выбора в лечении ДМО [18].

При анализе функциональных результатов лечения пациентов с исходно низкой остротой зрения (<0,2) в нашем исследовании отмечено, что наиболее высокие темпы повышения МКОЗ достигнуты именно в этой группе. Острота зрения повысилась в среднем на 0,1±0,25 после 1-й инъекции, на 0,25±0,16 — после 3-й инъекции и на 0,36±0,42 — после 6-й инъекции. Это соответствует итогам первого года исследования DRCR.net «Протокол Т», где результаты улучшения МКОЗ и анатомических показателей в группе афлиберцепта оказались значимо выше по сравнению с результатами применения других препаратов, особенно у пациентов с исходной остротой зрения ниже 20/50 [7].

Улучшение морфологических показателей в 100% случаев происходило после 1-й инъекции афлиберцепта, при этом ЦТС уменьшалась в среднем на 17,96% — до 370,89±50,55 мкм, а максимальная резорбция отека была достигнута после 6-й инъекции — на 37,3% (168,73 мкм). В рамках нашего исследования выделена группа пациентов с наличием серозной ОНЭ, где при исходно сравнительно низкой МКОЗ и более высокой толщине сетчатки были достигнуты выраженные по сравнению с показателями общей группы функциональные и морфологические результаты лечения. К 3-му месяцу отмечались значимая редукция отека и повышение остроты зрения, а к 5—6-му месяцу различия становились достоверными, т. е. наличие ОНЭ является прогностически благоприятным фактором чувствительности к антиангиогенной терапии.

Полученные данные подтверждаются результатами исследования R. Sophie и соавторов, в котором показано, что при исходном наличии субретинальной жидкости (СРЖ) количество пациентов, достигших остроты зрения 0,5 и выше или повышения остроты зрения более чем на 15 букв по шкале ETDRS, превышает более чем в 2 раза аналогичный показатель в группе пациентов, где СРЖ отсутствует [19].

В субанализе исследования DRCR.net «Протокол I» не показано достоверных различий по изменению остроты зрения в течение первого года лечения в группах пациентов с наличием СРЖ или ее отсутствием [20]. В данном исследовании изучалась эффективность лечения ранибизумабом на фоне немедленной или отсроченной лазерной терапии и отсутствовала группа монотерапии ранибизумабом в качестве сравнения. Предположительно полученные в ходе исследования результаты могут быть связаны с тем, что негативный эффект лазерного лечения нивелировал положительный эффект антиангиогенной терапии.

Вопрос о режиме лечения, количестве инъекций, после которых можно оценивать чувствительность и степень ответа на проводимую терапию неоваскулярных заболеваний сетчатки, в частности ДМО, широко обсуждается ретинологами всего мира. ДМО характеризуется высоким уровнем VEGF, что является показанием для непрерывной агрессивной начальной терапии [21, 22]. Результаты 3-летних исследований VIVID и VISTA показали, что 5 начальных интравитреальных введений 2 мг афлиберцепта наиболее оправданы [5, 10, 22]. В субанализе исследований VIVID и VISTA, проведенном F. Ziemssen и соавторами, было установлено, что у пациентов с ДМО острота зрения продолжает повышаться в течение всего периода загрузочных инъекций. Также было показано, что у 80% пациентов достигается клинически значимое повышение остроты зрения после 5 ежемесячных загрузочных инъекций препарата афлиберцепт. Таким образом, выполнение загрузочных инъекций может уменьшить потенциальный риск недостаточного лечения [22]. В то же время продолжающееся улучшение функциональных и анатомических показателей у пациентов с ДМО в течение первых 6 мес лечения послужило основанием для создания рекомендаций «DRCR. net» о стандарте выполнения 6 загрузочных инъекций при лечении ДМО с вовлечением макулы [23]. В нашем исследовании максимальная острота зрения и минимальные значения ЦТС достигнуты к 6-й инъекции, что является показателем для определения необходимого количества загрузочных инъекций. Так, только в 5 (13,5%) из 37 глаз после 3 загрузочных инъекций были достигнуты полная резорбция интраретинальной жидкости и редукция МО.

Применение ингибиторов ангиогенеза произвело революцию в лечении неоваскулярных заболеваний сетчатки, способствуя повышению функциональных результатов. В настоящее время наличие двух зарегистрированных к официальному применению антивазопролиферативных препаратов дает возможность клиницисту выбирать и определять индивидуальную тактику в каждом конкретном клиническом случае. В ходе лечения ДМО врачи могут переключать пациентов с одного анти-VEGF-агента на другой по различным причинам. Большая аффинность афлиберцерпта к двум изоформам VEGF, дополнительная возможность нейтрализации плацентарного фактора роста, большая продолжительность супрессии внутриглазного VEGF становятся особо привлекательными в случаях отсутствия или недостаточной чувствительности к лечению другими препаратами. Данные о переводе на другой препарат пациентов, резистентных к лечению ранибизумабом, и в последнее время широко обсуждаемые в печати противоречивы. Изменение терапии, несмотря на достоверное улучшение анатомических показателей при резистентных формах ВМД, не всегда сопровождается улучшением визофункциональных параметров. В нашем исследовании переключения резистентных к предшествующему антивазопролиферативному лечению пациентов с ДМО получен значимый терапевтический эффект, выразившийся в полной резорбции МО у всех 27 пациентов после 5 инъекций и повышении остроты зрения в 55,5% случаев. Предсказуемым явился тот факт, что повышение МКОЗ отмечено у пациентов, исходно имевших более высокие зрительные функции (>0,2), что объясняется относительной сохранностью у них эллипсоидной зоны нейросенсорной сетчатки. Диффузный М.О., способствующий разобщению слоев и накоплению жидкости, нарушает обменные и нейросенсорные процессы и как следствие — является разрушающим фактором сначала для микроструктурных, а затем и более серьезных необратимых изменений (таких, как целостность фоторецепторного слоя и каркасной поверхности наружной пограничной мембраны). При начальных изменениях фоторецепторный слой в силу анатомических особенностей строения за счет расширения имеющегося в норме межклеточного пространства может полностью восстанавливаться и терапия сопровождается улучшением зрительных функций, но при более длительно существующем и выраженном отеке нарушение целостности фоторецепторов и наружной пограничной мембраны становится необратимым и даже при полной редукции отека не происходит достоверного повышения главного в клинической практике показателя — остроты зрения [24]. Аналогичные данные анатомического восстановления профиля сетчатки, но не восстановления ее клеточной структуры показаны в исследованиях E. Rahimy и соавт. [25]. Наше исследование имеет ряд ограничений ввиду небольшого количества пациентов и отсутствия достаточно длительного периода их наблюдения после проведенного режима лечения, а также необходимости продолжения терапии или выполнения отсроченной лазерной коагуляции сетчатки. Анализ долгосрочных результатов и расширение группы послужат темой дальнейшего наблюдения и анализа.

Выводы

1. Использование афлиберцепта в лечении ДМО доказало его клиническую эффективность. Так, у 100% пациентов достигнуто уменьшение ЦТС уже после 1-й инъекции, при этом уменьшение ЦТС на 100—200 мкм достигнуто в 5% случаев, 200—300 мкм — в 35%, более 300 мкм — в 63%. Повышение МКОЗ отмечено у 100% пациентов после 3-й инъекции, максимальные значения остроты зрения достигнуты после 5 инъекций.

2. Оптимальным для получения морфологического и анатомического результатов является выполнение 5—6 загрузочных инъекций.

3. Перевод на лечение афлиберцептом пациентов с ДМО, резистентных к ранибизумабу, позволил в 100% случаев добиться восстановления морфологического профиля сетчатки и в 55% — повышения зрительных функций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф.

Статистическая обработка данных: А.Ф., М.Т., И.Н.

Написание текста: А.Ф., Н.Ч.

Редактирование: А.Ф., М.В., М.Т., И.Н., О.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Фурсова Анжелла Жановна — д-р мед. наук, зав. офтальмологическим отд-нием ГБУЗ НСО ГНОКБ

e-mail: anzhellafursova@yandex.ru

http://orcid.org/0000-0001-6311-5452

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail