Сафонова Т.Н.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Гладкова О.В.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Россолимо ул., 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Новиков И.А.

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Боев В.И.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Федоров А.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Новые подходы к лечению сухого кератоконъюнктивита

Журнал: Вестник офтальмологии. 2017;133(2): 75-81

Просмотров : 20

Загрузок :

Как цитировать

Сафонова Т. Н., Гладкова О. В., Новиков И. А., Боев В. И., Федоров А. А. Новые подходы к лечению сухого кератоконъюнктивита. Вестник офтальмологии. 2017;133(2):75-81. https://doi.org/10.17116/oftalma2017133275-81

Авторы:

Сафонова Т.Н.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (5)

Проблема лечения больных с сухим кератоконъюнктивитом (СКК) не теряет своей актуальности. Комплекс мероприятий, включающий применение слезозаменителей, эпителиотропных и противовоспалительных препаратов, в большинстве случаев недостаточно эффективен для предотвращения ксеротического процесса [1]. В последние годы эта проблема во многом решается назначением таким больным местного иммуносупрессивного препарата Циклоспорина, А (ЦиА) [2]. Применение 0,05% ЦиА (Рестасис, «Allergan Inc», США), предотвращая активацию Т-лимфоцитов и подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, способствует купированию воспалительного процесса на глазной поверхности — основного патогенетического звена СКК [3]. При регулярном двукратном местном применении 0,05% ЦиА статистически значимый клинический эффект при тяжелых формах СКК развивается только через 3—6 мес от начала инстилляций препарата [3,4]. Данный факт стимулирует проведение новых исследований по совершенствованию методов лечения больных с СКК, особенно с тяжелыми формами и сопутствующими системными заболеваниями, наиболее тяжело поддающимися применению стандартных схем лечения.

В наших предыдущих исследованиях было показано, что применение лечебной мягкой контактной линзы (МКЛ) на фоне ежедневных двукратных инстилляций 0,05% ЦиА и слезозаменителей без консервантов позволило сократить длительность лечения пациентов с тяжелой степенью СКК и добиться полной эпителизации роговицы в короткие сроки (1 мес) [5]. МКЛ изготовлена из силикон-гидрогелевого материала Definitive 65% clear (Si-H) по индивидуальным параметрам, по краю линзы имеется фаска. Режим ношения МКЛ непрерывный, сроки определяли индивидуально на основании клинической картины. Такая линза, дополнительно защищая роговицу от внешних раздражающих факторов, пролонгирует действие лекарственных препаратов на глазной поверхности за счет накопления лекарственного препарата в подлинзовом пространстве. Через 3 мес у всех пациентов, использующих этот способ лечения, наблюдали повышение остроты зрения, увеличение высоты глазной щели, снижение показателей осмолярности, уменьшение индекса OSDI, симптомов эпителиопатии роговицы и бульбарной конъюнктивы (по данным тестов с витальными красителями) [5].

Положительный клинический результат при использовании МКЛ на фоне инстилляций ЦиА в терапии СКК стал предпосылкой к разработке новой оригинальной лечебной МКЛ, насыщенной 0,05% ЦиА. Созданная нами модель лечебной линзы представляет полусферу с прозрачным оптическим центром и несквозными депо на периферии с внутренней или наружной стороны, заполненными 0,05% ЦиА. Диаметр линзы варьирует от 14,3 до 15 мм в зависимости от размеров глаза, с учетом перекрытия линзой лимбальной зоны. По краю линза имеет фаску шириной 1 мм, радиусом на 1 мм больше внутреннего радиуса МКЛ. Депо расположены на наружной или на внутренней поверхности МКЛ в зависимости от превалирования вовлечения в патологический процесс роговицы и/или бульбарной и тарзальной конъюнктивы, век. Более подробное описание оригинальной лечебной МКЛ представлено в ранее опубликованной работе [6]. Под давлением век при моргании ЦиА выходит из линзы. Концентрация ЦиА на глазной поверхности зависит от количества депо и частоты моргания. МКЛ возможно эффективно использовать в течение 7—14 дней в зависимости от количества и локализации депо. Дополнительным преимуществом новой МКЛ является возможность ее повторного насыщения для пролонгации терапии.

Разработанный способ лечения тяжелых форм СКК заключается в использовании лечебной МКЛ оригинального дизайна, обеспечивающей постоянный (в течение 7—14 дней) равномерный выход 0,05% ЦиА на глазную поверхность, в сочетании с инстилляциями слезозаменителя без консервантов. Предварительные результаты показали высокую эффективность данного метода в сокращении сроков эпителизации роговицы и купировании воспалительного процесса в роговице и конъюнктиве, что требовало дальнейшего более детального изучения вопроса.

Цель работы — оценить эффективность разработанного способа лечения СКК, основанного на использовании насыщенной 0,05% ЦиА МКЛ оригинального дизайна.

Материал и методы

В клиническое исследование включены 43 человека (60 глаз): 4 мужчины (8 глаз) и 39 женщин (52 глаза) в возрасте от 27 до 76 лет с тяжелой степенью СКК на фоне аутоиммунного заболевания (болезни Шегрена и/или ревматоидного артрита). Все пациенты получали базисную терапию, назначенную ревматологом согласно активности соматического заболевания. Больные были разделены на 2 группы, статистически сопоставимые по полу и возрасту. В 1-ю группу включен 21 человек (30 глаз), которые применяли разработанную нами лечебную МКЛ, насыщенную 0,05% ЦиА, в сочетании со слезозаменительной терапией. Во 2-ю группу вошли 22 человека (30 глаз), использовавших оригинальную лечебную силикон-гидрогелевую МКЛ на фоне инстилляции 0,05% ЦиА 2 раза в сутки и слезозаменительной терапии. При обнаружении у пациента периферического язвенного кератита к лечению был добавлен антибиотик группы макролидов 2 раза в день в течение 3 дней, мидриатик 2 раза в день в течение 2 нед (патент RU 2585611 от 27.05.2016). Режим ношения МКЛ был непрерывный. Линзу подбирали по параметрам роговицы (радиусу кривизны и диаметру), сроки ее ношения определяли индивидуально в зависимости от репарации роговицы и уменьшения амплитуды активности воспалительного процесса. При достижении полной эпителизации МКЛ снимали и переводили пациентов на ежедневные закапывания 0,05% ЦиА 2 раза в сутки и слезозаменителя. В обеих группах использовали бесконсервантный слезозаменитель на основе гиалуроновой кислоты до 6 раз в день. Продолжительность терапии в обеих группах составила 1 год, что было обусловлено наличием у больных системного аутоиммунного процесса, на фоне которого развился СКК тяжелой степени.

Всем пациентам проводили стандартное и дополнительные офтальмологические обследования: тест Ширмера, пробу Норна, тесты с витальными красителями, которые оценивали по Оксфордской шкале, осмометрию слезы («TearLab System», США), лазерную конфокальную томографию (HRT) роговицы («Heidelberg Engineering GmbH», Германия), оптическую когерентную томографию (ОКТ) переднего отрезка глаза (RTVue 100−2/CА «Optovue», США) с менискометрией, импрессионно-цитологическое исследование конъюнктивы [8, 9], pH-метрию слезы на основе теста с лакмусовой бумагой высокой чувствительности, посев содержимого конъюнктивальной полости на микрофлору, измеряли ширину глазной щели, определяли индекс поражения глазной поверхности (OSDI). Мониторинг результатов лечения осуществляли через 1 нед, 1, 3, 6 и 12 мес.

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи программ Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.1. В связи с нормальным распределением значений показателей использовали число наблюдений (n), среднее значение (M), стандартное отклонение (SD), медиану (Me). Различия между значениями считали статистически достоверными при вероятности ошибки, равной или менее 5% (р≤0,05).

Результаты и обсуждение

При офтальмоскопии у всех пациентов был обнаружен нитчатый кератит, у 5 пациентов (7 глаз) он сочетался с периферическим язвенным кератитом, гиперемией конъюнктивы (рис. 1, а). Исходные данные в обеих группах были статистически сопоставимы (p>0,05) и представлены в табл. 1. Значения pH свободной слезной жидкости в обеих группах варьировали в диапазоне нормальных значений (6,40—6,82), так как все больные до назначения иммуносупрессивной терапии постоянно использовали слезозаменители. Значения OSDI соответствовали тяжелой степени СКК.

Динамика основных показателей на разных сроках лечения у пациентов 1-й и 2-й групп Примечание. * — различия достоверны по сравнению с исходными данными (р<0,05).

Рис. 1. Глазная поверхность пациента Н., с тяжелой степенью СКК до лечения. а — фотография глаза пациента с нитчатым кератитом; б — плоскоклеточная трансформация покровного эпителия, отсутствие бокаловидных клеток (по данным импрессионно-цитологического исследования). Окраска по Романовскому—Гимзе. Ув. 400; в — низкий слезный мениск; г — наличие эпителиальных дефектов роговицы по данным ОКТ.

При оценке состояния роговицы, по данным HRT, в обеих группах были отмечены характерные для тяжелой стадии СКК изменения [5, 7]. По данным ОКТ, высота нижнего слезного мениска в 1-й группе находилась в диапазоне от 0 до 85 мкм с медианой 43 мкм, во 2-й группе — от 0 до 74 мкм с медианой 40 мкм. Анализ данных ОКТ показал наличие эпителиальных дефектов роговицы в 1-й группе пациентов у 7 больных (10 глаз), во 2-й — у 10 больных (11 глаз) (см. рис. 1, в, г). По результатам импрессионно-цитологического исследования конъюнктивы в 100% случаев (60 глаз) диагностировали декомпенсированную стадию СКК: плоскоклеточную трансформацию покровного эпителия, зерна кератогиалина в цитоплазме, отсутствие бокаловидных клеток (см. рис. 1, б).

С первых дней использования оригинальных МКЛ все пациенты отмечали уменьшение жжения и боли в глазу, светобоязни и блефароспазма, улучшение остроты зрения.

Через 1 нед после начала терапии статистически значимые изменения произошли только в 1-й группе пациентов: острота зрения повысилась в среднем на 0,3 и находилась в диапазоне от 0,5 до 1,0, проба Норна составила 5,6±1,0 с, осмолярность слезы — от 275 до 316 mOsms/L (с медианой 300,5 mOsms/L), степень окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями — 1,5±0,5 балла, ширина глазной щели — 8,0±1,0 мм. Тест Ширмера изменился незначительно — 3,7±1,2 мм (р>0,05). Показатели pH свободной слезной жидкости варьировали от 6,3 до 6,7 и имели нормальные значения, что косвенно подтверждало безопасность использования разработанных МКЛ. Отмечали значительное снижение индекса OSDI в среднем до 38,7±17,2 балла (p<0,01). По данным лазерной конфокальной томографии роговицы отмечали положительную динамику: полиморфизм эпителия зафиксировали в 60% случаев (18 глаз) (по сравнению с 92% случаев до лечения), лейкоциты и клетки Лангерганса — в 57% случаев (17 глаз) (по сравнению с 60% случаев до лечения), отек эпителия и стромы роговицы — в 10% наблюдений (3 глаза) (по сравнению с 65% до лечения). При анализе данных ОКТ в 43% случаев (13 глаз) установили отсутствие дефектов роговицы, в 47% наблюдений (17 глаз) отмечали неполную эпителизацию роговицы (бесклеточные зоны). По результатам всех обследований, 30% пациентов (9 глаз) с полным клиническим ответом были переведены на инстилляции 0,05% эмульсии ЦиА и слезозаменителя без консервантов, а у 70% больных (21 глаз) использование линзы было пролонгировано еще на 1 нед. На рис. 2 представлен глаз пациента с установленной лечебной МКЛ.

Рис. 2. Фотография глаза пациента М. с оригинальной лечебной МКЛ, насыщенной 0,05% ЦиА, через 1 нед от начала ношения линзы.

Через 1 мес в обеих группах пациентов констатировали повышение остроты зрения, увеличение ширины глазной щели, уменьшение осмолярности слезы, площади поражения эпителия роговицы и бульбарной конъюнктивы, индекса OSDI. Увеличение времени разрыва слезной пленки зафиксировано только у пациентов 1-й группы. Статистически значимых изменений показателей теста Ширмера, высоты слезного мениска и рН слезы в обеих группах выявлено не было.

Результаты HRT роговицы показали: в 1-й группе полиморфизм эпителиальных клеток в 23% случаев (7 глаз), наличие лейкоцитов и клеток Лангерганса — в 37% случаев (11 глаз), отсутствие отека эпителия и стромы роговицы в 100% наблюдений (30 глаз); во 2-й группе — пикноз ядер эпителиальных клеток в 23% случаев (7 глаз), полиморфизм эпителиальных клеток — в 50% (15 глаз), отсутствие отечности в слое крыловидных клеток эпителия в 93% (28 глаз) и в строме — в 100% случаев (30 глаз). Таким образом, по данным HRT, в обеих группах роговица стала более структурированной. В 1-й группе уменьшилось количество клеток Лангерганса и лейкоцитов, во 2-й — динамики относительно количества воспалительных клеток отмечено не было. По результатам ОКТ зафиксирована полная эпителизация дефектов роговицы во всех случаях (60 глаз) (рис. 3, в, г). Импрессионно-цитологическое исследование конъюнктивы в 100% случаев (30 глаз) в 1-й группе и 87 случаев (26 глаз) во 2-й показало участки заместительной гиперплазии бокаловидных клеток (хотя и не всегда полностью дифференцированных) и уменьшение участков с дистрофически измененным эпителием, что соответствовало субкомпенсированной стадии СКК (см. рис. 3, б).

Рис. 3. Глазная поверхность пациента М. с оригинальной МКЛ, насыщенной 0,05% ЦиА, через 1 мес от начала лечения. а — фотография глаза пациента; б — участки заместительной гиперплазии бокаловидных клеток, снижение степени дистрофических изменений эпителия (по данным импрессионно-цитологического исследования). Окраска по Романовскому—Гимзе. Ув. 400; в — морфометрия слезного мениска; г — отсутствие дефектов роговицы (по данным ОКТ).

Через 1 мес лечения репарацию роговицы отмечали у 100% пациентов (30 глаз), использовавших МКЛ, насыщенную 0,05% ЦиА, и у 57% пациентов (17 глаз), применявших оригинальную лечебную МКЛ на фоне инстилляций 0,05% ЦиА (см. рис. 1, а). В случаях полного клинического ответа пациентов переводили на инстилляции 0,05% ЦиА и слезозаменителей без консервантов, а 43% пациентов (23 глаза) 2-й группы продолжали использовать лечебные МКЛ.

Через 3 мес после начала терапии в 100% случаев (60 глаз) отмечали дальнейшее повышение остроты зрения, увеличение времени разрыва слезной пленки (проба Норна), уменьшение степени окрашивания эпителия роговицы и бульбарной конъюнктивы витальными красителями, индекса OSDI. Статистически значимое увеличение показателей теста Ширмера было зафиксировано только у пациентов 1-й группы, что подтверждалось повышением высоты нижнего слезного мениска (от 18 до 120 мкм с медианой 85 мкм). Изменения ширины глазной щели, значений осмолярности и рН слезы выявлено не было.

По результатам HRT роговицы в обеих группах в 100% случаев (60 глаз) констатировали отсутствие избыточной десквамации эпителиоцитов, пикноза ядер эпителиоцитов, отека роговицы. Полиморфизм эпителиальных клеток в 1-й группе сохранился в 16% случаев (5 глаз), во 2-й — в 30% случаев (9 глаз). В обеих группах отмечали уменьшение количества лейкоцитов и клеток Лангерганса в роговице: в 1-й группе клетки Лангерганса обнаружили в 10% наблюдений (3 глаза), лейкоциты отсутствовали; во 2-й группе лейкоциты визуализировали в 13% случаев (4 глаза), клетки Лангерганса — в 20% (6 глаз). Таким образом, исходя из данных HRT, можно заключить, что роговица у пациентов обеих групп постепенно приобретала обычную структуру, с минимальным количеством признаков эпителиопатии и воспалительных клеток, что подтверждали данные ОКТ. Результаты импрессионно-цитологического исследования соответствовали стадии компенсации СКК как в 1-й, так и во 2-й группах пациентов. Наиболее значимые изменения отмечали в 1-й группе, что находило свое отражение в положительной динамике клинической картины.

Через 6 мес положительная динамика касалась в большей степени функциональных тестов. В обеих группах наблюдали увеличение показателей теста Ширмера, высоты слезного мениска (в 1-й группе от 25 до 146 мкм с медианой 105 мкм, во 2-й группе от 15 до 135 мкм с медианой 92 мкм), незначительное увеличение показателей пробы Норна, уменьшение индекса OSDI (значения соответствовали легкой степени тяжести).

Анализ данных HRT роговицы у 100% пациентов (60 глаз) показал отсутствие отека роговицы, гиперрефлексии ядер эпителиоцитов, признаков воспалительной инфильтрации и микродепозитов в строме, дегенеративных изменений эндотелия. Относительно других показателей, характерных для СКК, также отмечена положительная динамика, наиболее выраженная в 1-й группе, где полиморфизм эпителиальных клеток наблюдали в 10% случаев (3 глаза), клетки Лангерганса — лишь в 3% (1 глаз). Во 2-й группе полиморфизм эпителиальных клеток выявлен в 13% наблюдений (4 глаза), наличие клеток Лангерганса — в 7% (2 глаза). Анализ данных ОКТ и импрессионно-цитологического исследования показал стабильность полученных результатов.

Через 1 год достигнутый локальный клинический эффект сохранялся в обеих группах пациентов. Статистически значимых изменений исследуемых показателей (по сравнению с 6-месячным сроком лечения) выявлено не было. Следует отметить, что в течение всего периода наблюдения обострений СКК не зафиксировано. Динамика основных показателей на различных сроках лечения у пациентов обеих групп представлена в таблице.

Таким образом, применение лечебных МКЛ (независимо от модели) в сочетании с местной иммуносупрессивной терапией способствует ускорению эпителизации дефектов роговицы и восстановлению слезопродукции за счет восстановления бокаловидных клеток, эпителия роговицы и конъюнктивы у больных с СКК. В частности, применение разработанной нами МКЛ, насыщенной 0,05% ЦиА, позволяет сократить сроки лечения пациентов с тяжелой степенью СКК в 2 раза по сравнению со сроками при использовании ненасыщенной оригинальной лечебной МКЛ в сочетании с инстилляциями 0,05% ЦиА и в 5 раз по сравнению с длительностью лечения инстилляциями 0,05% ЦиА. Перевод пациентов на ежедневные 2-кратные инстилляций 0,05% ЦиА в течение всего периода наблюдения был продиктован необходимостью сохранения противовоспалительного фона. Это способствовало не только стабилизации достигнутых результатов, но и увеличению функциональных показателей.

Выводы

1. Разработанный новый способ лечения СКК, заключающийся в использовании лечебной МКЛ оригинального дизайна, обеспечивающей пролонгированное (в течение 7—14 дней) равномерное поступление 0,05% ЦиА в конъюнктивальный мешок, в сочетании с инстилляциями слезозаменителя без консервантов, показал высокую терапевтическую эффективность по сравнению с существующими способами лечения СКК.

2. Использование насыщенной 0,05% ЦиА МКЛ позволяет сократить сроки эпителизации роговицы до 1 нед, купировать воспалительный процесс на глазной поверхности, улучшить качество жизни пациентов.

3. Постепенное высвобождение лекарственного вещества из депо МКЛ обеспечивает создание постоянной эффективной концентрации ЦиА в пораженной ткани с одновременным бандажным действием МКЛ. В свою очередь ЦиА оказывает выраженный противовоспалительный, иммуносупрессивный и иммуномодулирующий эффекты.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С., О.Г., И.Н.

Сбор и обработка материала: Т.С., О.Г., В.Б., А.Ф.

Статистическая обработка данных: О.Г., И.Н.

Написание текста: О.Г., Т.С.

Редактирование: Т.С., А.Ф.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ № 15−29−03900-офи_м.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail