Диабетическая ретинопатия (ДР) - ведущая причина снижения зрения в большинстве экономически развитых стран, которая регистрируется у 40% пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД), в возрасте старше 40 лет [1, 2]. Диффузный макулярный отек (МО) является основным угрожающим зрению осложнением ДР и встречается в 1-3% случаев у пациентов при раннем выявлении основного заболевания и в 29-35% при длительности СД 10 лет и более [2, 3]. По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2015 г. в Российской Федерации (РФ) насчитывалось 4,04 млн больных. Однако истинная их численность в РФ приблизительно в 3-4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9-10 млн человек (около 7% населения) [20]. Увеличение заболеваемости СД и как следствие рост осложнений, сопровождающихся снижением центрального зрения, приобретают глобальное международное значение. Экономические потери, связанные с лечением, реабилитацией и обслуживанием пациентов, причиной инвалидизации которых стала неустранимая потеря зрения вследствие прогрессирования ДР и МО, достаточно велики [3].

Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor) - важнейший медиатор патологической сосудистой проницаемости при диабетическом макулярном отеке (ДМО). Было показано, что интравитреальные инъекции анти-VEGF-препаратов обладают значимыми преимуществами в отношении достижения функциональных и анатомических результатов по сравнению с лазерной коагуляцией макулярной области при ДМО [4]. Анти-VEGF-терапия широко используется в лечении ДМО во всем мире с 2008 г. [4].

Точный механизм развития ДМО окончательно неизвестен. Доказано, что в основе формирования МО лежит нарушение гематоретинального барьера (как наружного, так и внутреннего), которое происходит на уровне эндотелия кровеносных сосудов сетчатки или ретинального пигментного эпителия (ПЭ). Кроме того, в патогенезе ДМО играют роль увеличение сосудистой проницаемости и адгезия задней гиалоидной мембраны [6, 7]. В связи с многообразием механизмов, участвующих в патогенезе ДМО, выделяют различные критерии эффективности терапии [8].

Ранибизумаб - полностью гуманизированный моноклональный фрагмент антител к эндотелиальному фактору роста сосудов, А (VEGF-A), который зарегистрирован в РФ с 2008 г., а в лечении ДМО - с 2011 г. Кроме того, ранибизумаб одобрен к применению и входит в алгоритмы лечения ДМО в Европе, США и ряде других стран [1, 5]. Несмотря на доказанную эффективность ранибизумаба, существуют клинические ситуации, когда наблюдаются «резистентные» к проводимой терапии макулярные отеки. В ряде работ обсуждаются факторы, влияющие на эффективность анти-VEGF-терапии при ДМО. Так, М. Shimura и соавт. [9] выделили 3 основные структурные формы МО по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) и показали взаимосвязь между клинической эффективностью антиангиогенной терапии и структурными формами изменений макулярной области.

Цель настоящего исследования - характеристика функциональных и анатомических параметров исходно и на фоне терапии ранибизумабом в зависимости от типа ДМО, определяемого по ОКТ.

Клиническое исследование выполнено на базе офтальмологического отделения Новосибирской областной клинической больницы. В исследование включены 100 пациентов (100 глаз) с СД: 1-й тип - 7 (7%) человек, 2-й тип - 92 (92%), панкреатогенный - 1 (1%); средняя длительность заболевания 8,48 года, средний возраст 61,9±5,6 года; 38 мужчин и 62 женщины (38 и 62% соответственно). Средний уровень гликированного гемоглобина 8,3±0,48%.

Критерий включения в исследование - наличие клинически значимого МО согласно критериям ETDRS [21], определяемого по толщине сетчатки в макулярной области в диаметре диска зрительного нерва от центра фовеа при клинической биомикроскопии. Фовеолярную толщину (ФТ) сетчатки определяли с помощью ОКТ (Cirrus HD-OCT, «Humphrey Zeiss Inc.»). Исследование параметров осуществлялось тремя независимыми специалистами, после чего показатели сравнивались, и при несовпадении измерение повторялось коллегиально. Макулярная область была отсканирована в вертикальном и горизонтальном меридиане с помощью 5-линейного растра, центрированного через фовеа в бескрасном цвете.

На основании анализа результатов ОКТ было выделено 4 группы пациентов (глаз): 1-я группа - губчатый МО, 2-я - кистозный МО, 3-я - МО с серозной отслойкой нейроэпителия (НЭ), 4-я - смешанный МО (при наличии кистозного отека и серозной отслойки НЭ) [10]. Характеристики каждой группы представлены в табл. 1.

Критерии исключения из исследования: наличие пролиферативной ДР, активной неоваскуляризации, сопутствующих глазных заболеваний (глаукома, увеиты и др.), патология витреомакулярного интерфейса с тракционным компонентом и витреомакулярной адгезией, лазерная коагуляция в анамнезе, предшествующая медикаментозная интравитреальная терапия, хирургические вмешательства на стекловидном теле.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Значимость различия между группами проводилась непараметрическими методами - при помощи U-критерия Манна-Уитни. Статистические взаимосвязи изучали путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости (р), равном 0,05, т. е. различие считали статистически значимым при p меньше 0,05.

Дизайн исследования. Все пациенты получали 3 инъекции препарата «Ранибизумаб» 0,5 мг (0,05 мл) через 4 нед по стандартной методике в условиях операционной эндовитреально после местной эпибульбарной анестезии раствором алкаина («Alcon», США) через иглу 27G в 3 мм от лимба. Для оценки эффективности проводимой терапии изучали максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ) и ФТ исходно и после 3 инъекций, уменьшение (в %) ФТ по сравнению с исходной. Кроме того, наблюдали максимально эффективный период действия препарата [9] - количество дней после 3-й инъекции, в течение которых не требовалось очередной инъекции (отсутствие ухудшения функциональных и анатомических показателей). Исследована связь между офтальмологическими показателями (ОЗ, редукция макулярной толщины) и клиническими параметрами (возраст, уровень гликированного гемоглобина, длительность течения СД и длительность МО).

Исследовано 100 глаз (100 пациентов), каждая группа включала 25 человек. Все пациенты имели исходный уровень гликированного гемоглобина меньше 9% за 6 мес до включения в исследование и в течение периода наблюдения. Стадия Д.Р. во всех случаях соответствовала непролиферативной.

При анализе основных показателей, характеризующих эффективность лечения ДМО, ключевыми являются центральная ОЗ, показатели ФТ сетчатки и макулярного объема.

Динамика остроты зрения. Наиболее низкая исходная ОЗ наблюдалась у пациентов со смешанным типом МО - 0,16±0,11, что было статистически значимо ниже (р<0,05), чем при остальных типах МО, где показатель ОЗ был одинаков в группах пациентов с губчатым и кистозным отеком (0,24±0,18 и 0,24±0,14), а у пациентов с серозной отслойкой НЭ значимо не отличался от такового в этих двух группах (0,27±0,18) (табл. 2). После лечения сохранялось сходное ранжирование по ОЗ от максимальной к минимальной: губчатый отек - кистозный отек - серозная отслойка НЭ - смешанный отек, где показатель ОЗ при смешанном отеке также был статистически значимо ниже (р<0,05). При этом наиболее выраженное улучшение ОЗ после трех интравитреальных инъекций ранибизумаба отмечалось у пациентов с губчатым типом МО и составило 0,34±0,18 (р<0,05 по сравнению с показателем при МО по типу серозной отслойки НЭ и смешанном МО), в то время как у пациентов со смешанным МО ОЗ изменилась на фоне лечения в среднем на 1 строку - худший результат среди всех типов МО (р<0,05 по сравнению с показателями каждой из групп).

Динамика фовеолярной толщины и макулярного объема. Пациенты с губчатым МО характеризовались наиболее благоприятными анатомическими показателями до и после лечения: исходная толщина сетчатки была значимо ниже (на 66-106 мкм; р<0,05 по сравнению с таковой каждой из групп) и продолжала оставаться самой низкой и после лечения, однако самая выраженная редукция МО (41,4%, р<0,05 по сравнению с показателем при смешанном отеке) наблюдалась при кистозном МО (рис. 1).

Исходные показатели макулярного объема были сопоставимы в группах с губчатым, кистозным и смешанным МО и значимо ниже (р<0,05) в группе пациентов с серозной отслойкой Н.Э. Данная закономерность не сохранялась на фоне лечения, и самое значимое уменьшение макулярного объема (на 2,7 мм³) с наиболее низким численным значением после лечения (9,01 мм³, р<0,05 по сравнению с показателем при губчатом и смешанном МО) было достигнуто у пациентов с кистозным отеком.

На рис. 2, 3, 4, 5 показана динамика морфологических параметров сетчатки: день 0 (исходно), мес 1 (после 1-й инъекции), мес 4 (через 2 нед после 3-й инъекции - 100 дней от начала лечения) при губчатом МО, кистозном МО, МО с отслойкой НЭ и смешанном МО соответственно.

Максимальный эффективный период действия ранибизумаба. Наиболее длительный период, в течение которого не требовалось очередной инъекции ранибизумаба после первых 3 стартовых, отмечался в группе пациентов с губчатым МО и составил 73,16±7,3 дня (р<0,05 по сравнению с аналогичным периодом в остальных группах). Длительность «безинъекционного периода» в остальных группах была сопоставимой - 58,76±5,7 дня (кистозный МО), 59,52±4,9 дня (МО с отслойкой НЭ), 59,24±3,5 дня (смешанный МО).

Корреляционный анализ динамики остроты зрения и клинических, анатомических показателей. При корреляционном анализе у пациентов с губчатым и кистозным МО была показана взаимосвязь между улучшением ОЗ (ΔОЗ) и динамикой макулярного объема (р<0,05), что, вероятно, отражало сопряженность изменений анатомических и функциональных показателей на фоне терапии. При анализе корреляций между показателями независимо от ОКТ-типа МО подтвердилась взаимосвязь между динамикой ОЗ и макулярного объема, а также ФТ (р<0,05).

Среди клинических показателей с выраженностью улучшения ОЗ на фоне терапии коррелировала длительность диабета (r=–0,3; p<0,05), что может отражать меньшее восстановление зрительных функций при большей давности заболевания. Для демонстрации характера и силы взаимосвязи длительности диабета и улучшения ОЗ независимо от типа МО была построена диаграмма (рис. 6). При этом данная корреляция не была статистически значима для каждого ОКТ-типа МО в отдельности.

Для сравнения клинической эффективности применения анти-VEGF-терапии при различных видах МО в зависимости от структурных изменений, определяемых при ОКТ, обследовано 100 глаз с МО, классифицированным как губчатый, кистозный, МО с серозной отслойкой НЭ и смешанный, с равным числом глаз в каждой группе. Во всех группах была продемонстрирована эффективность проводимой терапии с минимальным улучшением ОЗ на 0,14 отн. ед. (в группах с серозной отслойкой НЭ и смешанным МО) и минимальным значением редукции ФТ 149,1±62,1 мкм (в группе с губчатым МО). Полученные результаты, отражающие клиническую эффективность анти-VEGF-терапии, согласуются с результатами ранее проведенных исследований при разных ОКТ-типах ДМО [8], а также при ДМО независимо от типа [2, 4]. Максимально эффективный период действия препарата отмечен при губчатом МО - 76 дней, при других формах отека имел близкие значения и составил 58-59 дней. Согласно данным исследований S. Bressler и соавт. [11], средний срок действия интравитреальных инъекций ранибизумаба составляет 8 нед и, по данным S. Goyal и соавт. [15], не зависит от морфологических изменений. Несомненно, кроме формы морфологических изменений, длительность сохранения достигнутого улучшения на фоне терапии определяется в каждом конкретном случае рядом факторов, таких как длительность существования отека, компенсация углеводного обмена, артериального давления и ряд других, что подтверждает многофакторность патогенеза МО при СД [12, 13]. Более значимый временной показатель эффективности при губчатом отеке согласовывается и с данными исходно меньшей толщины сетчатки и, соответственно, ее самыми низкими показателями на фоне терапии, а следовательно, с наименьшим риском повреждения фоторецепторного слоя и в связи с этим наиболее высокими функциональными результатами [14, 15].

Максимальная редукция отека после 3 инъекций отмечена в группе с кистозным отеком и составила 41,4%, при этом при губчатом отеке - 35,9%, при серозной отслойке НЭ - 37,7%, при смешанном отеке - 34,5%. Отмечена статистически достоверная разница между показателями групп пациентов с кистозным и смешанным отеком. Значительное уменьшение толщины сетчатки в этих группах обусловлено и более высокими численными значениями этого показателя до лечения. Хороший ответ на интравитреальное введение ранибизумаба подчеркивает значимость VEGF в патогенезе ДМО, в частности чувствительность к ингибированию VEGF. Повреждение внутреннего гематоретинального барьера и повышение сосудистой проницаемости капилляров считаются ключевыми факторами развития этого состояния. Гиперпродукция VEGF может повышать накопление жидкости в межклеточном пространстве из-за разрушения межклеточных эндотелиальных соединений. И, хотя патогенез развития кистозного МО является дискутабельным [14], необходимо уточнить, что именно в этой группе можно выделить два вида чувствительности к терапии: подгруппа, которая показала максимальную чувствительность (56,6% редукции толщины сетчатки) и подгруппа с меньшей чувствительностью (26,2% редукции). Именно в группе с наибольшей чувствительностью VEGF может играть важную роль в образовании кистозных структур. По данным Otaniand Kishi [9], полости при ОКТ кистозного МО могут быть двух видов: большие кистозные образования в наружном плексиформном слое и маленькие кисты во внутреннем ядерном слое. Первый вариант, показывая наибольшую морфологическую эффективность на фоне лечения, возможно, подчеркивает патогенетическую роль VEGF в формировании данных изменений и, соответственно, наибольшую чувствительность к терапии ингибиторами ангиогенеза.

Высокая чувствительность к терапии была подтверждена не только редукцией морфологических показателей, но и визо-функциональными характеристиками. Наилучшие показатели повышения МКОЗ отмечены в первых группах: с губчатым и кистозным отеком, где, наряду с уменьшением толщины сетчатки, наблюдалось статистически достоверное повышение ОЗ - с 0,24 до 0,59 (1-я группа) и с 0,24 до 0,657 (2-я группа).

Серозная отслойка, по мнению ряда авторов [9], может быть вызвана движением жидкости из отечной сетчатки в субретинальное пространство при нарушении наружного гематоретинального барьера. В исследовании Kungetal [13] показано, что жидкость и белки могут достигать субрегионального пространства в большом количестве через проницаемую наружную пограничную мембрану и не могут эффективно удаляться региональным П.Э. Именно повреждения ПЭ сетчатки играют ведущую роль в патогенезе серозной отслойки. Именно в этой группе в нашем исследовании зафиксированы наименее выраженные морфологические результаты, что может служить косвенным подтверждением невысокой значимости VEGF в патогенезе этих структурных изменений и, соответственно, низкой чувствительности к терапии ингибиторами ангиогенеза. Полученные данные согласовываются с результатами других авторов, указывающих на лучшие результаты терапии, оказывающей противовоспалительный эффект, в частности интравитреальных инъекций стероидов при МО, вызванном нарушением наружного гематоретинального барьера [6, 14, 15].

Кроме того, при анализе зависимости улучшения функциональных показателей от длительности заболевания СД не получено корреляции по отдельным морфологическим формам, но получена общая статистически достоверная зависимость улучшения функциональных показателей от длительности заболевания. Согласно результатам известных эпидемиологических исследований, длительность диабета и степень метаболического контроля являются основополагающими для определения течения ДР и МО [16, 17, 19]. Так, «золотым стандартом» лечения ДМО должен быть хороший гликемический контроль в дополнение с контролем уровня липидов и функции почек [18, 19]. Проведенное исследование показало большую эффективность интравитреального введения ранибизумаба при лечении МО при губчатой и кистозной формах. Хотя наши данные ограничены количеством наблюдений, они демонстрируют взаимосвязь между повышением ОЗ, фовеолярной толщиной и эффективностью интравитреального введения ранибизумаба для редукции МО в зависимости от морфологических групп, идентифицированных при ОКТ. Выявленные особенности являются первым шагом в дальнейшем изучении проблемы терапии «резистентных» МО и требуют дальнейшего расширенного и более глубокого исследования.

1. Клиническая эффективность анти-VEGF-терапии диабетического макулярного отека зависит от характера структурных изменений по данным ОКТ.

2. Наиболее выраженная положительная динамика в виде повышения ОЗ отмечена у пациентов с губчатым макулярным отеком, наименьшее повышение ОЗ - при смешанном макулярном отеке с отслойкой нейроэпителия.

3. Морфологическая редукция макулярного отека определялась исходными показателями, и наибольшее уменьшение толщины сетчатки и ее объeма отмечено при кистозной и губчатой формах отека, наименьшее - при смешанной форме.

4. Самый длительный максимально эффективный период действия ранибизумаба отмечен у пациентов с губчатым макулярным отеком - 73,16±7,3 дня, в то время как наиболее короткий «безинъекционный период» наблюдался при смешанной форме отека - 59,24±3,5 дня.

5. Клиническая эффективность анти-VEGF-терапии была взаимосвязана с длительностью сахарного диабета и компенсацией углеводного обмена.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф., Н.Ч., М.Т., И.С., Г. П.

Статистическая обработка данных: А.Ф., Г. П.

Написание текста: А.Ф.

Редактирование: А.Ф., Н.Ч., М.Т., И.С., Г. П.

Конфликт интересов отсутствует.