Синдром Фогта—Коянаги—Харада представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением глаз, ушей, кожи, менингеальных оболочек (увеоменингеальный синдром) [1, 2]. Ранее синдром Фогта—Коянаги—Харада подразделяли на болезнь Фогта—Коянаги, при которой отмечаются, главным образом, изменения кожи и передний увеит, и болезнь Харада, при которой преобладают неврологические симптомы и экссудативный ретинит [3, 4].

Патогенез данной патологии обусловлен формированием Т-клеточно-ассоциированной аутоиммунной реакции, направленной против антигенов меланоцитов, наружных сегментов фоторецепторов и мюллеровских клеток. В ряде исследований установлена ее связь с генетическими факторами HLA-Bw22, HLA-DRMT3, HLADR4, HLA-DRw53 [5, 6].

Синдром Фогта—Коянаги—Харада развивается у лиц в возрасте 20—50 лет и чаще встречается у азиатов, испанцев, этнических американцев [3, 7, 8].

В клиническом течении заболевания выделяют последовательные фазы: продромальную, имитирующую вирусную инфекцию, острую увеальную с развитием двустороннего гранулематозного увеита, конвалесцентную с формированием депигментации тканей, возвратно-хроническую в виде рецидивов увеита и развития глазных осложнений [2, 8].

К системным проявлениям заболевания относятся: менингит, вызывающий головную боль и неподвижность шеи; энцефалопатия с афазией, судорогами, парезами и параличами черепных нервов; слуховые расстройства в виде звона в ушах, головокружения и глухоты; локальная алопеция, полипоз, витилиго [8].

Ранее диагноз синдрома Фогта—Коянаги—Харада устанавливали при наличии трех из следующих признаков: двусторонний хронический передний увеит; задний увеит, включая экссудативный ретинит, отек диска зрительного нерва и симптом «заходящего солнца»; неврологические симптомы; поражение кожи. Однако после пересмотра диагностических критериев с 2001 г. постановка данного диагноза стала возможной при наличии изолированных глазных проявлений и трех обязательных условий: отсутствие проникающей травмы глаза в анамнезе, отсутствие клинических или лабораторных данных, свидетельствующих о наличии другого глазного заболевания, двусторонний характер поражения [9].

Дифференциальный диагноз синдрома Фогта—Коянаги—Харада проводят с симпатической офтальмией, саркоидозом, первичной интраокулярной В-клеточной лимфомой, задним склеритом, ретинопатией «выстрел дробью», мультифокальным хориоидитом, острой задней мультифокальной плакоидной пигментной эпителиопатией, синдромом увеальной эффузии, буллезной центральной серозной хориоретинопатией [2, 3, 8].

К осложнениям данного заболевания относят осложненную катаракту, вторичную глаукому, дистрофию роговицы, неоваскуляризацию радужки и угла передней камеры, отслойку сетчатки, а также пролиферативную ретинопатию [1, 4, 8].

Лечение синдрома Фогта—Коянаги—Харада базируется на системном, агрессивном применении кортикостероидов и иммуносупрессоров (цитостатики) [7, 10, 11].

Локальное применение кортикостероидов (дексаметазон) оказывает не только противовоспалительное, но и иммуносупрессивное действие [10, 12], поэтому такая схема не должна использоваться в лечении аутоиммунных воспалительных процессов с развитием панувеита. Прямыми показаниями к системному применению кортикостероидов служат поражения органа зрения и увеаретинального тракта, запущенные или осложненные случаи задних увеитов или панувеитов.

Следует отметить, что у больных с аутоиммунным увеитом участвуют два основных вида иммунного ответа: генетически детерминированный и приобретенный. В основе приобретенного иммунитета лежат механизмы Т-клеточной и антителоопосредованной иммунологической реактивности, что в патогенезе аутоиммунных нарушений у больных с увеитами играет ключевую роль [6, 13—15] и определяет необходимость комбинированной иммуносупрессивной фармакотерапии.

Системная терапия глюкокортикоидами, блокирующими выработку увеаретинальных аутоантител и подавляющими антигенспецифическую активацию лимфоцитов, должна проводиться обязательно в сочетании с иммуносупрессивными препаратами, подавляющими интенсивность пролиферации цитотоксических аутореактивных Т-лимфоцитов (азатиоприн, циклофосфамид, сандимун и метотрексат) [7].

Поскольку синдром Фогта—Коянаги—Харада относится к редким и трудно диагностируемым заболеваниям, мы решили поделиться собственным опытом в отношении диагностики и лечения данной патологии.

Целью работы явился анализ двух клинических случаев синдрома Фогта—Коянаги—Харада.

Пациентка Р. 57 лет заболела остро. Через 3 дня после появления общих клинических симптомов в виде повышения температуры тела до 40 °C и интенсивной головной боли отметила резкое снижение зрения обоих глаз.

По месту жительства в течение недели пациентка получала локальную терапию нестероидными противовоспалительными и антигистаминными препаратами, дексаметазоном, которые не дали положительного эффекта. Нарастала клиника увеита, поэтому больная была срочно направлена в краевой офтальмологический стационар.

При поступлении у больной отмечалась клиника двустороннего пластического увеита. Острота зрения правого глаза соответствовала 0,1, не корригирует; левого глаза — 0,05, не корригирует. Внутриглазное давление на правом глазу составляло 23 мм рт.ст., на левом — 25 мм рт.ст. Поля зрения на правом глазу были сужены до 25°, на левом — до 20°. Объективно на обоих глазах отмечались выраженная перикорнеальная инъекция, отек эпителия и эндотелия роговицы, десцеметит, «сальные» преципитаты на эндотелии, гипопион до 2 мм, выраженная опалесценция влаги передней камеры, гиперемия и отек радужки. Фотореакции зрачка были вялыми, определялись задние синехии. Рефлекс с глазного дна на обоих глазах сохранялся розовым, но из-за выраженного флера глазное дно не офтальмоскопировалось.

В связи с подозрением на септический процесс пациентке были назначены антибиотики широкого спектра действия, на фоне приема которых спустя 5 дней клиническая картина значительно ухудшилась. Острота зрения правого глаза снизилась до счета пальцев у лица, левого глаза — до правильной проекции света. С двух сторон появился отек век, красный хемоз, справа развилась выраженная экссудативная реакция в стекловидном теле. На левом глазу на фоне значительного помутнения и истончения роговицы сформировалась ее субтотальная эрозия, появились инфильтрация зоны лимба, фибриновая пленка в проекции зрачка. По данным В-сканирования обоих глаз, в стекловидном теле определялась экссудативная реакция, более выраженная слева. Таким образом, клиническая картина соответствовала двустороннему панувеиту с развитием кератомаляции на левом глазу. Через несколько дней возникла угроза перфорации роговицы, в связи с чем пациентке была произведена блефарорафия.

Общий анализ крови пациентки показал незначительный лейкоцитоз (до 9,0∙10⁹/л) с увеличением количества палочкоядерных лейкоцитов (до 72%). Биохимический анализ крови выявил увеличение в 2 раза концентрации аланин- и аспартатаминотрансферазы, высокий уровень С-реактивного белка, ревматоидный фактор был отрицательным. Анализ крови на стерильность не выявил бактериальной обсемененности. У пациентки был отмечен очень высокий титр антител к вирусу простого герпеса (анти-HSV IgG), цитомегаловирусу (анти-CMV IgG), вирусу Эпштейна—Барра (анти-VEB-VCA IgG). Анализ крови на ВИЧ был отрицательным. При исследовании иммунограммы в клеточном звене иммунитета определялось снижение иммунорегуляторного индекса за счет снижения популяции Т-хелперов и повышения популяции Т-цитотоксических лимфоцитов. В гуморальном звене иммунитета отклонений показателей от границ нормы не отмечалось. Антигены HLA-В7, В27 выявлены не были.

Пациентка была обследована терапевтом, хирургом и инфекционистом, отвергнувшими предположение о наличии септического состояния, острого инфекционного заболевания, канцер-ассоциированного заболевания.

По заключению ревматолога, у пациентки имел место HLA-В27 негативный быстропрогрессирующей двусторонний панувеит с развитием выраженной цитотоксической аутоиммунной реакции. Таким образом, клиническая картина и данные дополнительных обследований указывали на наличие у пациентки двустороннего эндофтальмита в рамках синдрома Фогта—Коянаги—Харада.

Под контролем ревматолога пациентке была назначена пульс-терапия метипредом в дозе 500 мг/сут в течение 5 сут в сочетании с азатиоприном в дозе 50 мг 3 раза в сутки, оказавшая немедленный положительный клинический эффект. Так, уже на 2—3-и сутки произошел регресс отека век, хемоза, значительно уменьшились экссудативные явления со стороны как переднего, так и заднего отрезка правого глаза, прекратился лизис тканей роговицы на левом глазу. С 6-го дня лечения пациентка была переведена на пероральный прием преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сут в сочетании с азатиоприном в дозе 150 мг/сут.

На 27-й день комбинированной иммуносупрессивной терапии, перед выпиской из стационара, острота зрения правого глаза составляла 0,4, не корригирует, левого глаза — неправильная проекция света. Объективно правый глаз был спокоен, на эндотелии роговицы определялись единичные осколки преципитатов, влага передней камеры была прозрачной, радужка — структурной, в стекловидном теле, по данным В-сканирования, отмечалось формирование тяжей и витреоретинальных шварт. Глазное дно в деталях не визуализировалось. На левом глазу имела место блефарорафия.

Положительная офтальмологическая динамика явилась основанием для постепенного снижения дозы преднизолона на 0,25 мг 1 раз в 5 дней. Пациентка была выписана под наблюдение офтальмолога и ревматолога.

Через 1 мес, в связи с развитием локальной тракционно-регматогенной отслойки сетчатки и осложненной катаракты на правом глазу, больная поступила в Хабаровский филиал МНТК «Микрохирургия глаза». Ей было произведено 25-G эндовитреальное вмешательство с удалением эпиретинальных мембран, закончившееся пневморетинопексией, факоэмульсификацией катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. При выписке острота зрения правого глаза составляла 0,2, с коррекцией — 0,3. Следует отметить, что хирургическое лечение проводилось на фоне системного приема кортикостероидов в дозе 30 мг/сут и азатиоприна в дозе 100 мг/сут. Клинически значимых побочных эффектов от приема препаратов не отмечалось.

Через 3 мес лечения преднизолон был отменен, доза азатиоприна снижена до 50 мг в сутки с последующей отменой через 1 мес. Рецидива аутоиммунного процесса по данным офтальмологического обследования отмечено не было.

Пациентка М. 53 лет поступила в стационар с жалобами на острое двустороннее снижение остроты зрения в течение недели, появление метаморфопсий. Данное состояние развилось на фоне острой респираторной вирусной инфекции, проявлявшейся повышением температуры тела, головной болью, общим недомоганием.

При поступлении острота зрения правого глаза составляла 0,02, с коррекцией — 0,4; левого глаза — 0,04, с коррекцией — 0,4; уровень внутриглазного давления на правом глазу составлял 19 мм рт.ст., на левом — 20 мм рт.ст. Объективно со стороны переднего отрезка глаза никаких патологических изменений не было выявлено, экссудативные явления в стекловидном теле также полностью отсутствовали. На глазном дне с обеих сторон определялся перипапиллярный отек, в макулярной области и нижнем квадранте до экватора отмечалась плоская транссудативная отслойка сетчатки (рис. 1). По результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) макулярной области с обеих сторон была выявлена плоская отслойка нейроэпителия с вторичными изменениями пигментного эпителия (рис. 2). При проведении флюоресцентной ангиографии на обоих глазах на протяжении всех фаз исследования отмечалась гиперфлюоресценция диска зрительного нерва, а также, начиная с хориоидальной фазы, — диффузная гиперфлюоресценция в виде отдельных точечных фокусов с последующей диффузией флюоресцеина и заполнением им участков отслойки нейроэпителия (рис. 3, 4).

Пациентке был проведен комплекс клинико-лабораторных обследований, не выявивший значимых изменений в общем и биохимическом анализах крови, в моче, в состоянии системы гемостаза. У пациентки определялись антитела к вирусу простого герпеса (анти-HSV IgG), цитомегаловирусу (анти-CMV IgG), вирусу Эпштейна—Барр (анти-VEB-VCA IgG). В иммунограмме отмечались выраженная лейкопения (до 3,2 тыс.) с понижением популяции Т-хелперов и повышением популяции Т-цитотоксических лимфоцитов, отсутствие активации иммуноглобулинов A, М, G. Антиген HLA-В27 выявлен не был.

Больная была обследована ревматологом, исключившим системный ревматологический и септический процесс, подтвердившим аутоиммунный характер заболевания и поддержавшим клинический диагноз синдрома Фогта—Коянаги—Харада.

Пациентке была назначена пульс-терапия метипредом в дозе 500 мг/сут в течение 5 дней с последующим пероральным приемом преднизолона в дозе 0,5 мг/кг в сочетании с азатиоприном в дозе 100 мг/сут. В результате лечения отмечен достаточно быстрый положительный клинический эффект. При выписке (на 18-й день) острота зрения правого глаза составляла 0,6, не корригирует; левого — 0,6, не корригирует. Зафиксировано прилегание серозных отслоек нейроэпителия на обоих глазах, что явилось основанием для постепенного снижения дозы преднизолона.

При контрольном осмотре через 1 мес на обоих глазах были выявлены обширные зоны депигментации на глазном дне («свет солнечного заката») (рис. 5). Пациентка была направлена для наблюдения и лечения к ревматологу. Однако амбулаторно преднизолон был некорректно быстро отменен к концу 2-го месяца лечения, азатиоприн — к концу 1-го месяца лечения.

Через 6 мес пациентка вновь поступила в стационар с клиникой двустороннего панувеита, осложнившегося заращением зрачка. Острота зрения правого глаза составляла 0,2, не корригирует, левого — 0,3, не корригирует. Уровень внутриглазного давления на правом глазу составлял 21 мм рт.ст., на левом — 20 мм рт.ст. Объективно на обоих глазах выявлялись преципитаты роговицы, круговая задняя синехия без признаков бомбажа радужки. В стекловидном теле имела место выраженная экссудация. По данным ОКТ, на обоих глазах отмечались субфовеальная отслойка пигментного эпителия и кистозный макулярный отек, более выраженные на левом глазу (рис. 6).

Пациентке был назначен преднизолон по 30 мг в сутки. В результате этого был достигнут регресс явлений увеита на обоих глазах. При выписке острота зрения правого глаза составляла 0,6, не корригирует, левого — 0,4, не корригирует. Уровень внутриглазного давления был в пределах нормы, на обоих глазах сохранялись круговые задние синехии, на левом глазу имел место остаточный макулярный отек (рис. 7). Пациентка была выписана на поддерживающей кортикостероидной терапии под наблюдение ревматолога.

Своевременно выставленный диагноз и срочное проведение пульс-терапии метипредом в сочетании с азатиоприном позволили в короткие сроки купировать острые симптомы и сохранить, хотя бы частично, зрительные функции у данных пациенток.

В наших наблюдениях использовался азатиоприн как препарат, дающий меньше побочных эффектов по сравнению с другими препаратами, позволяющий быстрее (через неделю) достигать клинического эффекта, характеризующегося снижением интенсивности и площади интраокулярного воспаления.

Системное использование кортикостероидов в высоких дозах в нашем наблюдении продемонстрировало клинически явный иммуносупрессивный эффект, который преобладал над противовоспалительным действием препарата.

Полагаем, что рецидив панувеита у второй пациентки был связан с быстрой отменой преднизолона и азатиоприна, что свидетельствует о недооценке врачами на амбулаторном этапе клинической картины и недостаточном знании особенностей фармакотерапии.

1. Применение пульс-терапии метипредом является основой лечения синдрома Фогта—Коянаги—Харада.

2. Лечение аутоиммунных увеитов небольшими дозами азатиоприна в дополнение к преднизолону позволяет снизить темпы прогрессирования заболевания и свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при использовании высоких доз преднизолона (артериальная гипертония, токсическое воздействие на почки).

3. Важным в лечении пациентов с синдромом Фогта—Коянаги—Харада является активное взаимодействие с иммунологом и назначение патогенетически ориентированной терапии, длительное (не менее 2—3 лет) динамическое наблюдение. Назначение антибактериальной, нестероидной противовоспалительной, антигистаминной терапии, локальное введение кортикостероидов больным с аутоиммунным панувеитом нецелесообразно.