Бикбов М.М.

ГБУ "Уфимский НИИ глазных болезней" АН Республики Башкортостан

Бабушкин А.Э.

ГБУ "Уфимский НИИ глазных болезней" АН Республики Башкортостан

Оренбуркина О.И.

ГБУ "Уфимский НИИ глазных болезней" АН Республики Башкортостан

Применение анти-VEGF-препаратов в лечении неоваскулярной глаукомы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2012;128(5): 50-53

Просмотров : 46

Загрузок : 2

Как цитировать

Бикбов М. М., Бабушкин А. Э., Оренбуркина О. И. Применение анти-VEGF-препаратов в лечении неоваскулярной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2012;128(5):50-53.

Авторы:

Бикбов М.М.

ГБУ "Уфимский НИИ глазных болезней" АН Республики Башкортостан

Все авторы (3)

Васкулярный эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor — VEGF), согласно современным представлениям, является ключевым медиатором неоангиогенеза и фактором, повышающим проницаемость сосудистой стенки. VEGF считается важной терапевтической мишенью при разработке антиангиогенных стратегий [7]. В настоящее время клинически апробируются различные подходы с использованием VEGF, в частности, проводятся исследования препаратов, содержащих моноклональные антитела и ингибирующих активность данного фактора.

Одним из наиболее популярных анти-VEGF-препаратов является бевацизумаб (авастин), представляющий собой рекомбинантное гомонизированное моноклональное антитело, прицельно действующее на все изоформы VEGF. С 2004 г. он официально разрешен и активно используется в онкологии в виде внутривенных инфузий для лечения метастатического колоректального, почечно-клеточного рака и злокачественных опухолей молочной железы и легкого. Однако системное введение препарата в ряде случаев было сопряжено с риском развития серьезных побочных эффектов, описанных при его использовании у онкологических больных.

В 2005 г. P. Rosenfeld и соавт. [32] сообщили о первом успешном опыте применения данного препарата у пациентов с неоваскулярной формой макулярной дегенерации, сопровождающейся прогрессирующим снижением остроты зрения. В 2006 г. появились первые положительные отзывы и об интравитреальном применении авастина для лечения неоваскулярной глаукомы (НВГ) [15, 23, 27]. В последующем очень многие авторы, использовавшие авастин в виде интравитреальных инъекций, получили положительные функциональные и анатомические результаты у больных с макулярным отеком и неоваскуляризацией на фоне возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетической ретинопатии (ДР) и НВГ [22]. При этом было отмечено, что интравитреальный путь введения препарата позволяет значительно уменьшить его всасывание в системный кровоток из-за минимальной дозировки (1,25 мг) и обеспечить его высокую концентрацию непосредственно в области ожидаемого действия.

На сегодняшний день в мировой офтальмологической литературе уже имеются десятки свидетельств авторитетных специалистов, подтверждающих высокую эффективность авастина, который применялся в офтальмологии «off-label» — вне инструкции, при многих видах глазной неоваскуляризации. В подавляющем большинстве случаев воспалительной реакции или каких-либо серьезных осложнений от применения авастина не отмечалось. Самыми частыми побочными эффектами интравитреального введения авастина являлись транзиторная инъекция сосудов конъюнктивы и локальное кровоизлияние в зоне инъекции. Правда, в единичных работах [14] сообщалось о развитии у больного сахарным диабетом инфекционного кератита, вероятно, из-за угнетения VEGF нейротрофической и репаративной функций роговицы. В связи с этим авторы указывали, что следует иметь в виду потенциальную опасность возникновения местных побочных эффектов от применения авастина.

Однако в письме Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 18 марта 2009 г. №01И-129/09 «О лекарственном средстве Авастин» говорится, что компания «Ф. Хоффман—Ля Рош», которая производит данный препарат, располагает информацией о воспалительных осложнениях, эндофтальмитах, симптомах затуманивания зрения, образования хлопьевидных помутнений в стекловидном теле у 25 пациентов, отмеченных исключительно в Канаде после инъекций авастина в стекловидное тело. Поэтому в настоящее время многие офтальмологи используют в своей практике аналогичный по своему действию авастину и официально разрешенный к применению в офтальмологии для лечения макулярного отека и неоваскуляризации при ВМД и ДР препарат луцентис (ранибизумаб), производимый фирмой «Новартис Фарма».

Уменьшение рубеоза радужки после введения анти-VEGF-препаратов начинается значительно быстрее и в большем числе случаев по сравнению, например, с лазер-, фотокоагуляцией сетчатки или криопексией, что практически очень важно [17].

В ряде случаев оно становится заметно уже через 24—48 ч [8, 34]. По данным В.Н. Кушнир и соавт. [6], в 41,6% случаев новообразованные сосуды исчезали через 48 ч после введения авастина в переднюю камеру, в остальных случаях — на 3—4-е сутки. Э.М. Касимов и Л.А. Аскерова [4] наблюдали регресс рубеоза радужки и угла передней камеры (УПК) в 66,5% случаев уже спустя 24—72 ч и в 33,5% — через 5—7 сут. Ю.А. Белый и соавт. [1] отмечали полное запустевание тонкостенных сосудов через неделю после интраокулярного введения луцентиса, а A. Wolf и соавт. [36] в те же сроки наблюдали регрессию новообразованных сосудов после инъекции авастина в переднюю камеру. М.М. Бикбов и соавт. [2] отметили исчезновение неоваскуляризации радужки и УПК в 73,3% случаев в сроки от 3 до 14 дней, K. Сhalam и соавт. [12]констатировали полный или частичный эффект через 3 нед в 75% случаев, Y. Jiang и соавт. [24] — в 92% (в 71% исчезновение рубеоза и в 21% его уменьшение).

Наилучшие результаты от интраокулярного введения блокаторов VEGF в плане регрессии неоваскуляризации наблюдаются в более легких стадиях НВГ. Так, по данным T. Wakabayashi и соавт. [35], которые обследовали 41 глаз у 30 пациентов с НВГ, регресс неоваскуляризации уже после первой инъекции препарата наблюдался у 100% больных с открытым УПК и нормальным давлением (в 44,4% случаев потребовалось повторное введение авастина), у пациентов же с открытым УПК и повышенным внутриглазным давлением (ВГД) — только в 71% случаев, причем почти 30% больных в течение 6 мес были прооперированы в связи с некомпенсацией офтальмотонуса, тогда как при НВГ с закрытым УПК и повышенным ВГД уже через 2 мес в 93% случаев потребовалось оперативное вмешательство.

Длительность антиангиогенного эффекта, по данным разных авторов, весьма вариабельна. По наблюдениям большинства исследователей, он сохраняется не менее 3—4 нед, а по данным A. Wolf и соавт. [36], этим сроком он и ограничивается. M. Canut и соавт. [11] отмечали эффект уменьшения неоваскуляризации радужки после интравитреального введения авастина в течение 3 мес. Интересные данные приводят J. Beutel и соавт. [10], которые при отдаленных наблюдениях (около года) после неоднократного (в среднем около трех инъекций) применения авастина при НВГ отметили полное отсутствие рубеоза в 25% случаев, его уменьшение по сравнению с исходным — в 35%, состояние его на том же уровне — в 30% и увеличение — в 10%.

Некоторые авторы отмечают факт снижения ВГД у ряда больных после внутриглазных (интравитреальных или внутрикамерных) инъекций анти-VEGF-препаратов [11, 13, 14, 17, 23, 34, 35, 37]. Так, M. Iliev и соавт. [23] зафиксировали снижение офтальмотонуса у 50% больных (у 3 из 6) с НВГ. E. Yuzbasioglu и соавт. [38] изучили эффективность лечения НВГ у 15 пациентов (15 глаз), которым вводили авастин в стекловидное тело и в переднюю камеру (по 1,25 мг или 0,05 мл). В результате процедуры ВГД до 22 мм рт.ст. без дополнительного медикаментозного лечения было снижено у 40% пациентов, нормализовано с дополнительной инстилляцией гипотензивных препаратов — еще у 40%; у 20% больных, несмотря на полный регресс неоваскуляризации, все же понадобилось хирургическое вмешательство для компенсации повышенного офтальмотонуса.

По наблюдениям других авторов [2, 4, 6, 29], интраокулярное введение ингибиторов VEGF существенно не влияет на уровень ВГД, однако способствует уменьшению болей, повышает итоговую остроту зрения и снижает необходимость антиглаукоматозной операции, но только при открытом УПК [19, 29, 30]. Если такое снижение офтальмотонуса, которое чаще всего наблюдается у пациентов с более ранними изменениями без формирования еще передних синехий на значительном протяжении и закрытия УПК, имеет место, то чаще всего бывает непродолжительным [12, 34] и сопровождается рецидивом рубеоза. Последний отметили K. Chalam и соавт. [12] через 4 нед после интраокулярного введения авастина в 12,5% случаев, M. Gheith [18] — в 33,3% (через 3 и 5 мес), J. Beutel и соавт. [10] — в 10%.

Сочетание интраокулярного введения препаратов с панретинальной фотокоагуляцией (ПРФ) сетчатки позволяет получить более стабильный и эффективный регресс неоваскуляризации, но для этого, как правило, требуется повторное проведение антиангиогенной терапии и дополнительное применение ПРФ сетчатки [11, 17, 18]. Следует отметить, что многие офтальмологи [12, 18, 31, 35 и др.] пришли к выводу, что однократного введения анти-VEGF-препаратов, например авастина, не всегда достаточно и во многих случаях требуются либо повторные инъекции препарата (у 46% пациентов), либо фильтрующая операция (в 61% случаев) [31].

В связи с этим было предложено использовать ингибиторы ангиогенеза (интравитреально, в переднюю камеру или под конъюнктиву) перед проведением либо в сочетании с ПРФ [17, 18], лазерциклофотокоагуляцией [19] или хирургическим лечением [16, 21, 22, 28], что позволило существенно уменьшить риск геморрагических осложнений (ГО) [2, 4, 9, 25, 28 и др.] и улучшить гипотензивные исходы хирургического лечения глаукомы, в том числе первичной [20], за счет уменьшения избыточного послеоперационного рубцевания, в частности, в зоне фильтрационной подушки. Представляет также интерес сообщение M. Kahook и соавт. [26] о случае введения авастина в дозе 1,25 мг в нефункционирующую послеоперационную фильтрационную подушку, образование которой сопровождалось повышением ВГД. Было отмечено, что после указанной процедуры ВГД снизилось, подушка стала более разлитой и на ее поверхности уменьшилось количество новообразованных сосудов.

Применяемая в офтальмологии доза, в частности для интраокулярного введения авастина при НВГ, обычно составляет 1,25 мг (0,05 мл), луцентиса — 0,5 мг (0,05 мл). V. Gupta и соавт. [21] изучили влияние различных доз (1,25 и 2,5 мг) для внутрикамерного введения авастина перед трабекулэктомией при НВГ. Авторы отметили эффективное снижение ВГД в обеих группах, но разница не была статистически значимой, как впрочем, и степень регрессии рубеоза радужки.

Х.П. Тахчиди и соавт. [9] провели анализ эффективности использования луцентиса у больных с НВГ при хирургии шунтовым дренажем Molteno 3. В основной группе хирургия глаукомы сочеталась с эндовитреальным введением луцентиса в дозе 0,05 мл за неделю до операции и двукратно через месяц после операции с интервалом 4 нед. В контрольной группе дренаж имплантировался без применения блокатора VEGF. Гипотензивная эффективность без дополнительного применения медикаментов в основной группе через 6 мес была достигнута в 100% случаев, в контрольной — в 85,7%. Применение луцентиса позволило значительно снизить число ГО при лечении НВГ, в частности гифемы, с 35 до 16,7%.

В.А. Крылов и соавт. [5] у 11 пациентов использовали комбинированный двухэтапный метод лечения НВГ III—IV стадий: первым этапом в переднюю камеру вводился луцентис (ранибизумаб), а вторым (через 7—10 дней после регрессии сосудов в радужке и УПК) — имплантировался клапан Ахмеда. Данный метод позволил достичь не только высокого уровня нормализации ВГД, но и сохранности зрительных функций.

По данным Э.М. Касимова и Л.А. Аскеровой [4], предварительное (за 5—7 дней до операции) интравитреальное введение авастина в дозе 1,25 мг также способствовало снижению частоты развития гифемы (до 8,3%) во время проведения трабекулэктомии с имплантацией силиконового дренажа в переднюю камеру у 42 (48 глаз) больных с НВГ. Гипотензивный успех через год получен в 95,8% случаев (в 85,4% — без дополнительной терапии), остроту зрения удалось сохранить в 77,1% случаев.

В.Н. Кушнир и соавт. [6] сообщили о результатах 12 фистулизирующих операций при НВГ с предварительным использованием авастина (0,1 мл), введенного в переднюю камеру за 3—4 дня до хирургического вмешательства. Введение авастина не повлияло на уровень ВГД. Гифема во время операции была отмечена в 33,3% случаев, ВГД после оперативного вмешательства было компенсировано в 75%. Авторы рекомендуют использовать введение авастина в качестве подготовительного этапа к фистулизирующим операциям для профилактики ГО.

Р.А. Васильев и соавт. [3] оценили эффективность и безопасность поэтапного хирургического лечения НВГ, состоящего из интравитреального введения луцентиса, непроникающей синустрабекулэктомии с аппликацией митомицина С, имплантации коллагенового дренажа в карман десцеметовой оболочки (через 5—7 дней) и последующей лазерной десцеметопунктуры в проекции видимой части дренажа (через 1—2 дня) на глазах с высокими зрительными функциями у молодых пациентов. При сроках наблюдения до 8 мес только в двух случаях была отмечена гипертензия (проведен нидлинг), зрительные функции у всех 7 пациентов сохранились на исходном уровне.

Ю.А. Белый и соавт. [1] поделились опытом интраокулярного применения луцентиса (0,5 мг) на этапе перед хирургическим лечением НВГ — лазерным трансцилиарным дренированием задней камеры по методике Х.П. Тахчиди. Отмечено, что введение ингибитора VEGF существенно не влияло на ВГД. При наблюдении в сроки до 3 мес повышение офтальмотонуса отмечено у 4 из 10 пациентов, что потребовало назначения дополнительной гипотензивной терапии.

Y. Takihara и соавт. [33] провели анализ комбинированного лечения НВГ путем интравитреального введения авастина и последующей трабекулэктомии с использованием митомицина С на 24 глазах. Контрольную группу составили 33 глаза, на которых была осуществлена только трабекулэктомия с митомицином С, но без применения ингибитора VEGF. Через 4 и 8 мес гипотензивный результат был выше в основной группе (87,5 и 79,2%), чем в контрольной (75 и 71,9%). Однако через год результат был практически одинаковым: 65,2 и 65,3% соответственно.

М.М. Бикбов и соавт. [2] представили результаты двухэтапного комбинированного метода лечения НВГ. На 1-м этапе в переднюю камеру глаза вводили блокатор VEGF (авастин, луцентис) — 0,05 мл в сочетании с подконъюнктивальной инъекцией его по 0,1 мл в двух противоположных секторах (как правило, на 6 и 12 часах). На 2-м этапе (через 7—14 дней в зависимости от степени регресса рубеоза радужки и УПК) проводили двойную контрапертурную (предварительно под конъюнктиву вводили ингибитор VEGF) фистулизирующую операцию. Предложенный способ лечения НВГ по сравнению с изолированной операцией позволил добиться существенного уменьшения ГО (73,7% против 26,7%) и достигнуть значительно более высокого гипотензивного эффекта в отдаленные сроки (84,6% против 42,8%) за счет эффективного регресса рубеоза радужки и УПК перед оперативным вмешательством (в 73,3% случаев) и последующей контрапертурной фистулизации, а также предупреждения избыточного рубцевания ткани в области фильтрационной подушки. Это позволило в 80% случаев сохранить остаточные зрительные функции у больных с далеко зашедшей стадией НВГ, а при терминальной стадии заболевания во всех случаях избежать удаления глаза и ликвидировать болевой синдром.

Таким образом, изучение и внедрение в офтальмологическую практику ингибиторов VEGF в последнее время вызывают все больший интерес офтальмологов. Использование антиангиогенных препаратов является весьма целесообразным, так как в подавляющем большинстве случаев позволяет добиться исчезновения или уменьшения неоваскуляризации, что значительно уменьшает риск ГО при последующем хирургическом лечении НВГ. Однако потенциальные побочные эффекты от местного применения анти-VEGF-препаратов исследованы недостаточно, а возможности такого комбинированного метода лечения и его отдаленная эффективность нуждаются в дальнейшем изучении.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail