Васкулярный эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor — VEGF), согласно современным представлениям, является ключевым медиатором неоангиогенеза и фактором, повышающим проницаемость сосудистой стенки. VEGF считается важной терапевтической мишенью при разработке антиангиогенных стратегий [7]. В настоящее время клинически апробируются различные подходы с использованием VEGF, в частности, проводятся исследования препаратов, содержащих моноклональные антитела и ингибирующих активность данного фактора.
Одним из наиболее популярных анти-VEGF-препаратов является бевацизумаб (авастин), представляющий собой рекомбинантное гомонизированное моноклональное антитело, прицельно действующее на все изоформы VEGF. С 2004 г. он официально разрешен и активно используется в онкологии в виде внутривенных инфузий для лечения метастатического колоректального, почечно-клеточного рака и злокачественных опухолей молочной железы и легкого. Однако системное введение препарата в ряде случаев было сопряжено с риском развития серьезных побочных эффектов, описанных при его использовании у онкологических больных.
В 2005 г. P. Rosenfeld и соавт. [32] сообщили о первом успешном опыте применения данного препарата у пациентов с неоваскулярной формой макулярной дегенерации, сопровождающейся прогрессирующим снижением остроты зрения. В 2006 г. появились первые положительные отзывы и об интравитреальном применении авастина для лечения неоваскулярной глаукомы (НВГ) [15, 23, 27]. В последующем очень многие авторы, использовавшие авастин в виде интравитреальных инъекций, получили положительные функциональные и анатомические результаты у больных с макулярным отеком и неоваскуляризацией на фоне возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетической ретинопатии (ДР) и НВГ [22]. При этом было отмечено, что интравитреальный путь введения препарата позволяет значительно уменьшить его всасывание в системный кровоток из-за минимальной дозировки (1,25 мг) и обеспечить его высокую концентрацию непосредственно в области ожидаемого действия.
На сегодняшний день в мировой офтальмологической литературе уже имеются десятки свидетельств авторитетных специалистов, подтверждающих высокую эффективность авастина, который применялся в офтальмологии «off-label» — вне инструкции, при многих видах глазной неоваскуляризации. В подавляющем большинстве случаев воспалительной реакции или каких-либо серьезных осложнений от применения авастина не отмечалось. Самыми частыми побочными эффектами интравитреального введения авастина являлись транзиторная инъекция сосудов конъюнктивы и локальное кровоизлияние в зоне инъекции. Правда, в единичных работах [14] сообщалось о развитии у больного сахарным диабетом инфекционного кератита, вероятно, из-за угнетения VEGF нейротрофической и репаративной функций роговицы. В связи с этим авторы указывали, что следует иметь в виду потенциальную опасность возникновения местных побочных эффектов от применения авастина.
Однако в письме Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 18 марта 2009 г. №01И-129/09 «О лекарственном средстве Авастин» говорится, что компания «Ф. Хоффман—Ля Рош», которая производит данный препарат, располагает информацией о воспалительных осложнениях, эндофтальмитах, симптомах затуманивания зрения, образования хлопьевидных помутнений в стекловидном теле у 25 пациентов, отмеченных исключительно в Канаде после инъекций авастина в стекловидное тело. Поэтому в настоящее время многие офтальмологи используют в своей практике аналогичный по своему действию авастину и официально разрешенный к применению в офтальмологии для лечения макулярного отека и неоваскуляризации при ВМД и ДР препарат луцентис (ранибизумаб), производимый фирмой «Новартис Фарма».
Уменьшение рубеоза радужки после введения анти-VEGF-препаратов начинается значительно быстрее и в большем числе случаев по сравнению, например, с лазер-, фотокоагуляцией сетчатки или криопексией, что практически очень важно [17].
В ряде случаев оно становится заметно уже через 24—48 ч [8, 34]. По данным В.Н. Кушнир и соавт. [6], в 41,6% случаев новообразованные сосуды исчезали через 48 ч после введения авастина в переднюю камеру, в остальных случаях — на 3—4-е сутки. Э.М. Касимов и Л.А. Аскерова [4] наблюдали регресс рубеоза радужки и угла передней камеры (УПК) в 66,5% случаев уже спустя 24—72 ч и в 33,5% — через 5—7 сут. Ю.А. Белый и соавт. [1] отмечали полное запустевание тонкостенных сосудов через неделю после интраокулярного введения луцентиса, а A. Wolf и соавт. [36] в те же сроки наблюдали регрессию новообразованных сосудов после инъекции авастина в переднюю камеру. М.М. Бикбов и соавт. [2] отметили исчезновение неоваскуляризации радужки и УПК в 73,3% случаев в сроки от 3 до 14 дней, K. Сhalam и соавт. [12]констатировали полный или частичный эффект через 3 нед в 75% случаев, Y. Jiang и соавт. [24] — в 92% (в 71% исчезновение рубеоза и в 21% его уменьшение).
Наилучшие результаты от интраокулярного введения блокаторов VEGF в плане регрессии неоваскуляризации наблюдаются в более легких стадиях НВГ. Так, по данным T. Wakabayashi и соавт. [35], которые обследовали 41 глаз у 30 пациентов с НВГ, регресс неоваскуляризации уже после первой инъекции препарата наблюдался у 100% больных с открытым УПК и нормальным давлением (в 44,4% случаев потребовалось повторное введение авастина), у пациентов же с открытым УПК и повышенным внутриглазным давлением (ВГД) — только в 71% случаев, причем почти 30% больных в течение 6 мес были прооперированы в связи с некомпенсацией офтальмотонуса, тогда как при НВГ с закрытым УПК и повышенным ВГД уже через 2 мес в 93% случаев потребовалось оперативное вмешательство.
Длительность антиангиогенного эффекта, по данным разных авторов, весьма вариабельна. По наблюдениям большинства исследователей, он сохраняется не менее 3—4 нед, а по данным A. Wolf и соавт. [36], этим сроком он и ограничивается. M. Canut и соавт. [11] отмечали эффект уменьшения неоваскуляризации радужки после интравитреального введения авастина в течение 3 мес. Интересные данные приводят J. Beutel и соавт. [10], которые при отдаленных наблюдениях (около года) после неоднократного (в среднем около трех инъекций) применения авастина при НВГ отметили полное отсутствие рубеоза в 25% случаев, его уменьшение по сравнению с исходным — в 35%, состояние его на том же уровне — в 30% и увеличение — в 10%.
Некоторые авторы отмечают факт снижения ВГД у ряда больных после внутриглазных (интравитреальных или внутрикамерных) инъекций анти-VEGF-препаратов [11, 13, 14, 17, 23, 34, 35, 37]. Так, M. Iliev и соавт. [23] зафиксировали снижение офтальмотонуса у 50% больных (у 3 из 6) с НВГ. E. Yuzbasioglu и соавт. [38] изучили эффективность лечения НВГ у 15 пациентов (15 глаз), которым вводили авастин в стекловидное тело и в переднюю камеру (по 1,25 мг или 0,05 мл). В результате процедуры ВГД до 22 мм рт.ст. без дополнительного медикаментозного лечения было снижено у 40% пациентов, нормализовано с дополнительной инстилляцией гипотензивных препаратов — еще у 40%; у 20% больных, несмотря на полный регресс неоваскуляризации, все же понадобилось хирургическое вмешательство для компенсации повышенного офтальмотонуса.
По наблюдениям других авторов [2, 4, 6, 29], интраокулярное введение ингибиторов VEGF существенно не влияет на уровень ВГД, однако способствует уменьшению болей, повышает итоговую остроту зрения и снижает необходимость антиглаукоматозной операции, но только при открытом УПК [19, 29, 30]. Если такое снижение офтальмотонуса, которое чаще всего наблюдается у пациентов с более ранними изменениями без формирования еще передних синехий на значительном протяжении и закрытия УПК, имеет место, то чаще всего бывает непродолжительным [12, 34] и сопровождается рецидивом рубеоза. Последний отметили K. Chalam и соавт. [12] через 4 нед после интраокулярного введения авастина в 12,5% случаев, M. Gheith [18] — в 33,3% (через 3 и 5 мес), J. Beutel и соавт. [10] — в 10%.
Сочетание интраокулярного введения препаратов с панретинальной фотокоагуляцией (ПРФ) сетчатки позволяет получить более стабильный и эффективный регресс неоваскуляризации, но для этого, как правило, требуется повторное проведение антиангиогенной терапии и дополнительное применение ПРФ сетчатки [11, 17, 18]. Следует отметить, что многие офтальмологи [12, 18, 31, 35 и др.] пришли к выводу, что однократного введения анти-VEGF-препаратов, например авастина, не всегда достаточно и во многих случаях требуются либо повторные инъекции препарата (у 46% пациентов), либо фильтрующая операция (в 61% случаев) [31].
В связи с этим было предложено использовать ингибиторы ангиогенеза (интравитреально, в переднюю камеру или под конъюнктиву) перед проведением либо в сочетании с ПРФ [17, 18], лазерциклофотокоагуляцией [19] или хирургическим лечением [16, 21, 22, 28], что позволило существенно уменьшить риск геморрагических осложнений (ГО) [2, 4, 9, 25, 28 и др.] и улучшить гипотензивные исходы хирургического лечения глаукомы, в том числе первичной [20], за счет уменьшения избыточного послеоперационного рубцевания, в частности, в зоне фильтрационной подушки. Представляет также интерес сообщение M. Kahook и соавт. [26] о случае введения авастина в дозе 1,25 мг в нефункционирующую послеоперационную фильтрационную подушку, образование которой сопровождалось повышением ВГД. Было отмечено, что после указанной процедуры ВГД снизилось, подушка стала более разлитой и на ее поверхности уменьшилось количество новообразованных сосудов.
Применяемая в офтальмологии доза, в частности для интраокулярного введения авастина при НВГ, обычно составляет 1,25 мг (0,05 мл), луцентиса — 0,5 мг (0,05 мл). V. Gupta и соавт. [21] изучили влияние различных доз (1,25 и 2,5 мг) для внутрикамерного введения авастина перед трабекулэктомией при НВГ. Авторы отметили эффективное снижение ВГД в обеих группах, но разница не была статистически значимой, как впрочем, и степень регрессии рубеоза радужки.
Х.П. Тахчиди и соавт. [9] провели анализ эффективности использования луцентиса у больных с НВГ при хирургии шунтовым дренажем Molteno 3. В основной группе хирургия глаукомы сочеталась с эндовитреальным введением луцентиса в дозе 0,05 мл за неделю до операции и двукратно через месяц после операции с интервалом 4 нед. В контрольной группе дренаж имплантировался без применения блокатора VEGF. Гипотензивная эффективность без дополнительного применения медикаментов в основной группе через 6 мес была достигнута в 100% случаев, в контрольной — в 85,7%. Применение луцентиса позволило значительно снизить число ГО при лечении НВГ, в частности гифемы, с 35 до 16,7%.
В.А. Крылов и соавт. [5] у 11 пациентов использовали комбинированный двухэтапный метод лечения НВГ III—IV стадий: первым этапом в переднюю камеру вводился луцентис (ранибизумаб), а вторым (через 7—10 дней после регрессии сосудов в радужке и УПК) — имплантировался клапан Ахмеда. Данный метод позволил достичь не только высокого уровня нормализации ВГД, но и сохранности зрительных функций.
По данным Э.М. Касимова и Л.А. Аскеровой [4], предварительное (за 5—7 дней до операции) интравитреальное введение авастина в дозе 1,25 мг также способствовало снижению частоты развития гифемы (до 8,3%) во время проведения трабекулэктомии с имплантацией силиконового дренажа в переднюю камеру у 42 (48 глаз) больных с НВГ. Гипотензивный успех через год получен в 95,8% случаев (в 85,4% — без дополнительной терапии), остроту зрения удалось сохранить в 77,1% случаев.
В.Н. Кушнир и соавт. [6] сообщили о результатах 12 фистулизирующих операций при НВГ с предварительным использованием авастина (0,1 мл), введенного в переднюю камеру за 3—4 дня до хирургического вмешательства. Введение авастина не повлияло на уровень ВГД. Гифема во время операции была отмечена в 33,3% случаев, ВГД после оперативного вмешательства было компенсировано в 75%. Авторы рекомендуют использовать введение авастина в качестве подготовительного этапа к фистулизирующим операциям для профилактики ГО.
Р.А. Васильев и соавт. [3] оценили эффективность и безопасность поэтапного хирургического лечения НВГ, состоящего из интравитреального введения луцентиса, непроникающей синустрабекулэктомии с аппликацией митомицина С, имплантации коллагенового дренажа в карман десцеметовой оболочки (через 5—7 дней) и последующей лазерной десцеметопунктуры в проекции видимой части дренажа (через 1—2 дня) на глазах с высокими зрительными функциями у молодых пациентов. При сроках наблюдения до 8 мес только в двух случаях была отмечена гипертензия (проведен нидлинг), зрительные функции у всех 7 пациентов сохранились на исходном уровне.
Ю.А. Белый и соавт. [1] поделились опытом интраокулярного применения луцентиса (0,5 мг) на этапе перед хирургическим лечением НВГ — лазерным трансцилиарным дренированием задней камеры по методике Х.П. Тахчиди. Отмечено, что введение ингибитора VEGF существенно не влияло на ВГД. При наблюдении в сроки до 3 мес повышение офтальмотонуса отмечено у 4 из 10 пациентов, что потребовало назначения дополнительной гипотензивной терапии.
Y. Takihara и соавт. [33] провели анализ комбинированного лечения НВГ путем интравитреального введения авастина и последующей трабекулэктомии с использованием митомицина С на 24 глазах. Контрольную группу составили 33 глаза, на которых была осуществлена только трабекулэктомия с митомицином С, но без применения ингибитора VEGF. Через 4 и 8 мес гипотензивный результат был выше в основной группе (87,5 и 79,2%), чем в контрольной (75 и 71,9%). Однако через год результат был практически одинаковым: 65,2 и 65,3% соответственно.
М.М. Бикбов и соавт. [2] представили результаты двухэтапного комбинированного метода лечения НВГ. На 1-м этапе в переднюю камеру глаза вводили блокатор VEGF (авастин, луцентис) — 0,05 мл в сочетании с подконъюнктивальной инъекцией его по 0,1 мл в двух противоположных секторах (как правило, на 6 и 12 часах). На 2-м этапе (через 7—14 дней в зависимости от степени регресса рубеоза радужки и УПК) проводили двойную контрапертурную (предварительно под конъюнктиву вводили ингибитор VEGF) фистулизирующую операцию. Предложенный способ лечения НВГ по сравнению с изолированной операцией позволил добиться существенного уменьшения ГО (73,7% против 26,7%) и достигнуть значительно более высокого гипотензивного эффекта в отдаленные сроки (84,6% против 42,8%) за счет эффективного регресса рубеоза радужки и УПК перед оперативным вмешательством (в 73,3% случаев) и последующей контрапертурной фистулизации, а также предупреждения избыточного рубцевания ткани в области фильтрационной подушки. Это позволило в 80% случаев сохранить остаточные зрительные функции у больных с далеко зашедшей стадией НВГ, а при терминальной стадии заболевания во всех случаях избежать удаления глаза и ликвидировать болевой синдром.
Таким образом, изучение и внедрение в офтальмологическую практику ингибиторов VEGF в последнее время вызывают все больший интерес офтальмологов. Использование антиангиогенных препаратов является весьма целесообразным, так как в подавляющем большинстве случаев позволяет добиться исчезновения или уменьшения неоваскуляризации, что значительно уменьшает риск ГО при последующем хирургическом лечении НВГ. Однако потенциальные побочные эффекты от местного применения анти-VEGF-препаратов исследованы недостаточно, а возможности такого комбинированного метода лечения и его отдаленная эффективность нуждаются в дальнейшем изучении.