Поздний дебют ревматоидного артрита у пациента с успешно леченной IgA-нефропатией

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

ИСП — иммуносупрессивные препараты

МПГН — мезангиопролиферативный гломерулонефрит

ПЗ — преднизолон

ПУ — протеинурия

РА — ревматоидный артрит

РФ — ревматоидный фактор

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СПУ — суточная протеинурия

СРБ — С-реактивный белок

УКСК — уровень креатинина в сыворотке крови

ЭУ — эритроцитурия

IgA — иммуноглобулин А

IgA-нефропатия — нефропатия, ассоциированная с IgA

Вторичное поражение почек по типу нефропатии, ассоциированной с иммуноглобулином, А — IgA (IgA-нефропатия), может быть проявлением целого ряда системных заболеваний, в частности системной красной волчанки, ревматоидного артрита (РА), болезни Бехтерева, саркоидоза, хронических воспалительных болезней кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, целиакия), некоторых болезней печени, а также псориаза. Поражение почек при РА считается относительно редким внесуставным проявлением болезни. В большинстве случаев нефропатия связана с отложением амилоида или негативным воздействием лекарственных средств, в частности нестероидных противовоспалительных препаратов. Тем не менее, по данным некоторых авторов, у 21—36% больных РА отмечается развитие мезангиопролиферативного гломерулонефрита (МПГН) и у 7—12% — IgA-нефропа-тии. Как правило, МПГН, в том числе IgA-нефропатия при РА, дебютирует в первые 10 лет от начала суставного синдрома [1, 2]. Мы приводим клиническое наблюдение РА, клинико-лабораторные признаки которого развились спустя 9 лет после дебюта IgA-нефропатии, успешно леченной иммуносупрессивными препаратами (ИСП).

Больной С., 26 лет. В 2006 г. после ОРВИ с повышением температуры тела до 38 °C развился эпизод макрогематурии. К врачу не обращался. В январе 2008 г. отметил повышение артериального давления до 150—160/100 мм рт. ст., суточная протеинурия (СПУ) 0,2 г, эритроцитурия (ЭУ) 40—50 в п/зр. Уровень креатинина в сыворотке крови (УКСК) 1,46 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 79 мл/мин/м², Hb 138 г/л, СОЭ 2 мм/ч. Проводилось лечение эналаприлом. В 2012 г. после ОРВИ отмечалось увеличение СПУ до 2,072—1,92 г при прежней выраженности гематурии, повышение УКСК до 1,68—1,56 мг/дл и снижение СКФ до 55—59 мл/мин/м². Впервые обращено внимание на повышение уровня IgA в сыворотке крови до 480 мг/дл (норма 70—400 мг/дл). Другие иммунологические показатели, в частности ревматоидный фактор (РФ) IgM, антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной нативной ДНК, криоглобулины в пределах нормы. С-реактивный белок (СРБ) 0,69 мг/л (норма 0—1 мг/л).

Выполнена биопсия почки. Световая микроскопия: в препарате 9 клубочков, один из них полностью склерозирован, еще в одном определяется крупный участок сегментарного склероза капиллярных петель с массивными отложениями гиалина в этой области и образованием сращения с капсулой почечного клубочка (Шумлянского—Боумена). Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, отмечается значительное расширение мезангия с сопутствующей его мезангиальной пролиферацией (до 8—10 клеток на зону мезангия). Стенки капиллярных петель не утолщены, одноконтурные. Небольшой очаговый фиброз интерстициальной ткани и атрофия канальцев, занимающие менее 10% почечной паренхимы. Очаговая инфильтрация интерстициальной ткани мононуклеарами в зонах склероза. Артериолы без особенностей. Иммунофлюоресценция: IgG нет, IgA — мезангий ++, IgM нет, C1q нет, C3 — мезангий ++, IgA+, Kappa — мезангий ++, Lambda — мезангий ++, фибриногена нет. Заключение: IgA-нефропатия с картиной МПГН и фокальным сегментарным гломерулосклерозом (M1E0S1T0).

Учитывая высокую активность заболевания, протекающего с прогрессированием протеинурии (ПУ) и нарушением функции почек, с июня 2012 г. пациенту назначили преднизолон (ПЗ) внутрь в дозе 40 мг/сут, продолжена нефропротективная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл). В результате лечения уменьшились ПУ до 0,26 г/сут, ЭУ до 7—8 в п/зр., УКСК до 1,2 мг/дл, СКФ 99 мл/мин/м². С августа 2012 г. начато постепенное снижение ПЗ с полной отменой в декабре 2012 г. В феврале 2013 г. пациент перенес кишечную инфекцию, после чего отмечено обострение заболевания — прогрессирование СПУ до 2,162 г, ЭУ до 30—40 в п/зр, УКСК до 1,6 мг/дл, сохранялся повышенный (475 мг/дл) уровень IgA в сыворотке крови. В связи с отказом пациента от возобновления приема высоких доз ПЗ начато лечение микофенолата мофетилом в дозе 2 г/сут в сочетании с низкими дозами ПЗ (10 мг/сут). На этом фоне достигнута полная ремиссия нефрита — регрессировали СПУ, ЭУ, уменьшились проявления дисфункции почек (УКСК 1,2 мг/дл, СКФ 84 мл/мин/м²). В марте 2015 г. через неделю после прекращения иммуносупрессивной терапии у пациента впервые появились симметричные боли и отечность в пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых плечевых, локтевых, коленных, височно-нижнечелюстных суставах, шейном отделе позвоночника, утренняя скованность более 1 ч. При обследовании сохранялась ремиссия гломерулонефрита: СПУ 0 г, эритроциты 0—1 в п/зр, УКСК 1,3 мг/дл, СКФ в пробе Реберга 93 мл/мин. Впервые за время наблюдения выявлено небольшое повышение титра РФ IgM до 36,1 МЕ/мл (норма <30 МЕ/мл) и значительное повышение РФ IgA до 200 отн. ед/мл (норма <20 отн. ед/мл), СРБ до 3,12 г/дл (норма 0—0,5 г/дл), уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду до 439,4 ед/мл (норма 0—5 ед/мл), а также антител к модифицированному цитруллинированному виментину (анти-MCV) более 1000 eд/мл (норма 0—20 eд/мл). По данным рентгенологического исследования суставов кистей и стоп выявлен эпифизарный остеопороз. Для исключения других системных заболеваний проведено дополнительное обследование, включавшее определение антинуклеарных антител, иммуноблотта антинуклеарных антител (RNP-70, RNP/Sm, Sm, SS-A, SS-B, Scl-70 и Jo-1), антител к цитоплазме нейтрофилов (антинейтрофильные цитоплазматические антитела — АНЦА), в том числе АНЦА-IgA, криоглобулинов, не выявившее значимых нарушений. Обследование для выявления туберкулеза (рентгенологическое исследование грудной клетки, диаскин-тест), инфекцию вирусами гепатитов B и C, кишечные инфекции также дало отрицательный результат. Диагностирован Р.А., ранняя стадия, серопозитивный, высокой степени ак-тивности, DAS28 6,58. Начато лечение лефлюномидом 20 мг/сут, в результате которого отмечались быстрый регресс суставного синдрома, нормализация уровня СРБ и снижение титра РФ. В настоящее время сохраняется полная медикаментозная ремиссия РА (DAS28 2,36) и ремиссия IgA-нефропатии, пациент продолжает прием лефлюномида и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Среди различных морфологических форм поражения почек у пациентов с РА одну из ведущих позиций занимает МПГН. По данным ретроспективного исследования Н. Helin и соавт. [1], включавшего 110 пациентов с РА, мезангиальный гломерулонефрит выявлялся у 36,3%, при этом депозиты IgA в мезангии имелись у 7,3%. Сходные результаты получены и в другом крупном исследовании H. Makino и соавт. [2], продемонстрировавшем развитие мезангиального нефрита у 21 из 100 пациентов с Р.А. Кроме того, показано, что IgA-нефропатия развивается в первые 5—6 лет после дебюта Р.А. Иные сроки развития болезни наблюдаются очень редко. Так, Н. Makino и соавт.[2] описали только 2 из 100 пациентов, у которых IgA-нефропатия и РА дебютировали одновременно, и лишь в одном случае предшествовала РА.

В приведенном нами клиническом наблюдении развитие РА зафиксировано у пациента спустя 9 лет после дебюта IgA-нефропатии. Заболевание почек характеризовалось активным течением с высокой ПУ, активным мочевым осадком, артериальной гипертонией и снижением функции почек, что обусловило необходимость назначения ИСП. Терапия глюкокортикостероидами, а затем препаратами микофеноловой кислоты привела к полному исчезновению ПУ, ЭУ и восстановлению функции почек. Однако после отмены ИСП, на фоне полной ремиссии IgA-нефропатии мы наблюдали появление суставного синдрома, клинико-лабораторные особенности которого в полной мере соответствовали диагнозу РА, в том числе с учетом классификационных критериев РА, предложенных Американской и Европейской ревматологическими ассоциациями (ACR/EULAR) в 2010 г. [3].

Тщательное иммунологическое обследование позволило исключить вторичный характер суставного синдрома в рамках других системных аутоиммунных заболеваний и/или инфекций; таким образом, диагноз РА у нашего пациента представлялся обоснованным. Трактовка причинно-следственной связи РА и IgA-нефропатии, развившейся за 6 лет до первых признаков суставного заболевания, вызывала сложности. В первую очередь, принимая во внимание сохраняющуюся ремиссию нефрита в дебюте РА, можно было предположить последовательное развитие у данного пациента двух самостоятельных заболеваний. Существует точка зрения о генетической детерминированности обоих заболеваний. Так, R. Fauchet и соавт. [4] обнаружили ассоциацию HLA-DR4 с первичной IgA-нефропатией, позже такая же связь установлена и у пациентов с тяжелым прогрессирующим течением РА [4, 5].

В то же время нельзя было полностью исключить возможность развития вторичной IgA-нефропатии как раннего внесуставного проявления РА, клиническая картина которого долгие годы была «скрыта» в результате активной иммуносупрессивной терапии нефрита, а ярко проявилась лишь после ее отмены.

Учитывая относительно высокую частоту развития IgA-нефропатии при РА, в патогенезе обоих заболеваний обсуждается роль IgA РФ (IgA-РФ). В работе T. Jonsson и соавт. [6] выявлена связь повышенного уровня IgA-РФ c внесуставными проявлениями РА. В других исследованиях уровень IgA-РФ являлся достоверным предиктором развития РА [7, 8]. Эти данные указывают на то, что продукция IgA-РФ происходит в ранний период развития РА, и это согласуется с предположением о патогенетической роли IgA-РФ [8]. У представленного с IgA-нефропатией в дебюте РА выявлено значительное повышение IgA-РФ, в то время как классический IgM-РФ был повышен незначительно, что может свидетельствовать в пользу патогенетического значения IgA-РФ в развитии обоих заболеваний. В то же время в крупном исследовании М. Nakano и соавт. [9] среди 143 пациентов с РА не удалось выявить достоверной связи между повышением уровня IgA-РФ в сыворотке крови и частотой развития IgA-нефропатии.

Таким образом, представленное наблюдение демонстрирует развитие РА у пациента, длительно страдающего IgA-нефропатией, что можно рассматривать не только как сочетание двух разных болезней, имеющих общие патогенетические звенья, но и как одно системное заболевание, первым проявлением которого послужило поражение почек по типу IgA-нефропатии. Необходимо дальнейшее изу-чение взаимосвязи этих заболеваний и механизмов их реализации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.