акс-СпА — аксиальные спондилоартриты

АС — анкилозирующий спондилит

ДЭР — деэскалационный режим

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НЯ — нежелательные явления

ЧРШ — числовая рейтинговая шкала

Аксиальные спондилоартриты (акс-СпА; М46.8) — хронические заболевания, при которых требуется длительная противовоспалительная терапия [1—4]. Самым распространенным представителем группы акс-СпА является анкилозирующий спондилит (АС; М.45.0) [1]. Согласно рекомендациям нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначают больным с акс-СпА в максимальных рекомендованных дозах, длительно [2—4]. Отчасти это обусловлено тем, что эффективность большинства НПВП зависит от дозы назначаемого препарата, а хроническое системное персистирующее воспаление обусловливает необходимость выраженного противовоспалительного эффекта назначаемого лекарственного средства [5, 6]. Вместе с тем не только эффективность, но и безопасность НПВП зависит от дозы [5, 6]. Если рассматривать перспективы длительного безопасного применения НПВП, то представляется возможным применение деэскалационных режимов (ДЭР), при которых после достижения эффекта на фоне высоких доз можно ее уменьшить для повышения безопасности лечения без угрозы потери эффективности. Вопрос ДЭР применения НПВП изучен недостаточно — существует всего несколько работ, в которых показана возможность применения ДЭР назначения НПВП [7, 8]. С учетом перспективы применения ДЭР для долгосрочного лечения желательно, чтобы применяемые препараты обладали максимальной безопасностью для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы, а также фармакокинетическими свойствами, позволяющими создать стабильную концентрацию в течение суток при малом числе приемов. Такими характеристиками обладают коксибы, в частности целекоксиб [9—12].

Цель настоящей работы — сравнение эффективности и безопасности двух режимов дозирования целекоксиба при лечении больных акс-СпА в краткосрочной перспективе.

Обследуемая популяция. Настоящая работа является результатом анализа сведений, полученных в результате научной программы «Эффективность разных схем применения Целекоксиба у пациЕнтов с активным аксиаЛЬным спондилоартритом (ЦЕЛЬ) — 4-недельное пилотное открытое сравнительное одноцентровое исследование», зарегистрированой в ЕГИСУ НИОКТР 17.02.2016 г. (регистрационный номер: АААА-А16−116021760051−2, www.rosrid.ru). В программу включили 40 пациентов, отвечающих критериям ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) для АС [13], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов) в 2016 г. и подписавших информированное согласие на участие в научной программе. Средний возраст пациентов составил 38,5±12,1 года, 29 (72,5%) мужчины, длительность акс-СпА 6,67±5,8 года. Артрит на момент включения в исследование имели 32 пациента, энтезиты в настоящий момент или в анамнезе — 36 больных, увеит в настоящий момент или в анамнезе — 8 пациентов, псориаз и воспалительные заболевания кишечника отсутствовали.

Критерий включения в исследование: высокая активность акс-СпА — индекс BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4,0 [14]. Пациенты не получали терапию ингибиторами α-фактора некроза опухоли, в исследование не включали пациентов, принимавших анальгетики. Доза глюкокортикостероидов оставалась стабильной на протяжении исследования и не превышала 10 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте (16 пациентов); 22 пациента получали сульфасалазин 2—3 г/сут.

Из исследования исключали лиц, перенесших инфаркт миокарда, инфаркт мозга, с неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных поражений ЖКТ, кровотечений в анамнезе, бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных, пациентов с противопоказаниями к применению НПВП.

Обоснование выбора препарата. Пациентам назначали целекоксиб (целебрекс, «Pfizer») внутрь. Выбор препарата определялся высокой безопасностью ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [9—12]. В случайном порядке пациенты разделены на группы: 20 больных принимали целекоксиб по 400 мг/сут в течение 30 дней (группа постоянного приема), 20 пациентов — целекоксиб в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней, затем продолжили прием препарата по 200 мг/сут до 30 дней (группа ДЭР). Характеристика пациентов двух групп представлена в табл. 1.

Оценка активности АС и эффективности лечения. Оценивали индексы активности BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ASDAS (the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) и их улучшение [14—16]. Отмечали число пациентов, достигших ответов ASAS20, ASAS40, ASAS 5/6, частичной ремиссии ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) на 8-й и 30-й дни [12—14]., улучшение индекса ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [14—16] и индекса BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [17] на 8-й и 30-й дни. Учитывали процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения согласно индексу ASDAS (≥1,1) и выраженного улучшения (≥2,0) на 8-й и 30-й дни [14—16, а также улучшение общей оценки активности пациентом, общей оценки активности заболевания врачом, общей боли, оцениваемых с применением ЧРШ. Оценивали улучшение острофазовых показателей (СРБ), определяемый высокочувствительным методом (аппарат Hitachi), СОЭ.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, SPSS17. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающихся от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовался метод Спирмена. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [18].

Одобрение локального этического комитета ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России получено.

По возрасту, полу, клинической и лабораторной активности пациенты двух групп, получающих целекоксиб в разных режимах, сопоставимы (см. табл. 1). При этом больные двух групп продемонстрировали разноплановую динамику изменений клинических и лабораторных показателей активности акс-СпА. У больных, принимавших целекоксиб постоянно, уровень СРБ исходно, на 8-й и 30-й дни составил 24,13±21,46, 27,3±29,3 и 13,1±21,3 мг/л соответственно (p=0,79 и p=0,12). У пациентов, принимавших целекоксиб в ДЭР, уровень СРБ составил 19,3±12,5, 12,1±10,8 и 7,5±4,5 мг/л соответственно (p=0,3 и p=0,001 для различий с исходным уровнем).

Оценка боли в спине у пациентов при постоянном приеме целекоксиба составила 6,0±3,01, 5,06±2,04 и 5,53±2,35 балла (p=0,087 и 0,1 для различий с исходным значением), при ДЭР — соответственно 4,95±1,6, 4,11±1,0 и 4,89±2,1 балла (p=0,38 и p=0,065 для различий с исходным).

Индекс ASDAS у пациентов на фоне постоянного приема препарата исходно составил 3,34±1,02, на 8-й день — 2,74±1,14 и 30-й день — 2,18±1,05 (p=0, 016 и p=0,000 для различий с исходным значением соответственно). У пациентов при ДЭР индекс ASDAS исходно составил 3,11±0,6, на 8-й день — 2,22±0,7 и 30-й день — 3,47±0,56 (p=0,02 и p=0,00 для различий с исходным значением соответственно). Динамика показателей активности у больных разных групп представлена на рисунке и в табл. 2.

В ходе исследования установлено улучшение функциональных способностей пациентов, оцениваемых при помощи индекса BASFI. Данный индекс у пациентов группы постоянного приема целекоксиба уменьшился с 4,37±2,3 до 3,84±2,45 к 8-му дню лечения (p=0,058 для различий с исходным значением) и до 3,01±2,4 к 30-му дню (p=0,28 для различий с исходным значением). При ДЭР применения целекоксиба к 8-му дню выявлено улучшение функции —индекс BASFI уменьшился с 5,2±2,3 до 4,2±2,2 (p=0,027 для различий с исходным значением), без снижения индекса BASFI к 30-му дню лечения — 4,44±2,66 (p=0,16 для различий с исходным значением).

За время лечения зафиксирована сопоставимая частота развития нежелательных явлений (НЯ) у пациентов двух групп: 12 у пациентов группы постоянного приема и у 13 больных группы ДЭР (p≥0,05). Клинически значимых НЯ не зафиксировано, отмены препарата не потребовалось. В одном случае допущен перерыв в приеме препарата в течение 4 дней.

Результаты настоящего исследования показали эффективность целекоксиба в уменьшении клинической и лабораторной активности акс-СпА, что согласуется с рядом ранее выполненных работ и действующими рекомендациями [19—23]. Показана возможность ДЭР применения НПВП. При этом выявлен ряд закономерностей, одной из которых является уменьшение болевого синдрома в течение 1-й недели лечения с последующим его усилением к 30-му дню. Эта тенденция проявилась как при постоянном режиме, так и при ДЭР применения целекоксиба, причем при ДЭР она выражена в большей степени и достигла статистической значимости. Следует отметить, что лабораторная активность акс-СпА продолжала снижаться у пациентов обеих групп на всем протяжении лечения, несмотря на усиление болевого синдрома. Возможно, усиление боли происходит за счет не воспалительного, а механического ее компонента в связи с расширением двигательной активности больного после 1-й недели успешного лечения. Это предположение косвенно подтверждает большая продолжительность заболевания пациентов, включенных в исследование, и совпадение изменений боли в спине и индекса оценки функционального статуса BASFI у больных акс-СпА. Полученные данные об усилении болевого синдрома и ухудшении функции после достигнутого за 1-ю неделю улучшения указывают на необходимость оптимизации тактики ведения пациентов с акс-СпА. Среди таких различных возможностей наиболее разумной представляется изучение эффективности постепенного снижения дозы препарата, чем режим уменьшения дозы препарата в настоящем исследовании. Можно уменьшать дозу не с 600 до 200 мг/сут, а с 600 до 400 мг, а затем до 200 мг/сут. Более того, возможно, следует переводить пациента на низкую дозу НПВП только после достижения низкой активности или ремиссии заболевания, а не в определенные фиксированные сроки, как это сделано в настоящей работе. Удлинение сроков лечения потребует более внимательного отношения к безопасности терапии. Именно поэтому в последнее время появилось немало работ, показывающих хорошую переносимость пациентами с акс-СпА длительной терапии НПВП, в том числе коксибами [5, 6]. При этом для целекоксиба показана четкая связь между дозой и длительностью лечения [5, 6]. В этой связи представляется перспективным снижение дозы препарата после достижения эффекта от лечения с целью увеличения его безопасности. Следует ли отменять НПВП у больных акс-СпА после достижения низкой активности заболевания и ремиссии, пока неясно.

Установленная особенность динамики болевого синдрома на фоне лечения НПВП отразилась и на значениях комбинированных индексов оценки активности акс-СпА (см. рисунок). То, что показатели активности СпА и компоненты болевого синдрома изменяются не одномоментно, должно быть принято во внимание при разработке понятия ремиссии акс-СпА и критериев оценки эффективности терапии. Установленные тенденции обусловливают необходимость включения в оценку активности не только комбинированных индексов, но и отдельных инструментов, каждый из которых должен анализироваться врачом отдельно во избежание преждевременного заключения о неэффективности противовоспалительного лечения в случае изменения характера боли. Следует учесть установленный факт и при определении рекомендуемых сроков оценки эффективности лечения. Так, видимо, оценка эффективности лечения через 2 нед терапии в свете полученных данных представляется неоптимальной.

Динамика изменений болевого синдрома и функционального статуса больных, установленная нами, указывает на необходимость совместной работы врача, назначающего противовоспалительную терапию, и врача лечебной физкультуры. Особое внимание специалисты должны уделить подходам к расширению двигательного режима пациентов в 1-й месяц от начала лечения.

В целом в настоящей работе в очередной раз показана возможность применения ДЭР для лечения больных акс-СпА, оптимальные же режимы применения НПВП нуждаются в дальнейшем изучении, подтверждении на большей выборке и в долгосрочной перспективе.

Продемонстрированы возможность, эффективность и безопасность разных режимов применения НПВП у больных с высокой степенью активности акс-СпА. При применении целекоксиба в постоянном режиме отмечено постепенное снижение клинической и лабораторной активности. При ДЭР назначения целекоксиба установлено постоянное уменьшение лабораторной активности, снижение боли при применении 600 мг целекоксиба, а после уменьшения дозы препарата до 200 мг/сут — снижение лабораторной активности заболевания без существенных изменений функциональной активности. Безопасность сравниваемых режимов сопоставима.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.