АЭР — антагонисты рецепторов эндотелина

ГМК — гладкие мышечные клетки

КЖ — качество жизни

ЛАГ — легочная артериальная гипертония

ЛГ — легочная гипертония

ФК — функциональный класс

ЭТ-1 — эндотелин-1

Легочная гипертония (ЛГ) — патологическое состояние, которое может встречаться как самостоятельное заболевание и как симптомокомплекс, осложняющий течение широкого спектра заболеваний. В соответствии с современной классификацией (2015 г.) к ЛГ I группы относится легочная артериальная гипертония (ЛАГ), включающая идиопатическую ЛАГ и ЛАГ, ассоциированную с такими заболеваниями, как врожденные пороки сердца, диффузные заболевания соединительной ткани, портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, а также лекарственным и токсическим воздействиямем [1]. Объединение этих разнородных нозологических форм в единую классификационную единицу обусловлено общностью патогенеза ЛГ, что и определяет единую терапевтическую тактику их ведения.

ЛАГ относится к заболеваниям с крайне неблагоприятным прогнозом. Так, по данным регистра Национального института здоровья США (NIH, 1981—1985), средняя выживаемость больных с идиопатической ЛАГ, не получающих специфической терапии, не превышает 2,8 года.

В основе развития ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол малого круга кровообращения, которые возникают вследствие нарушения процессов пролиферации клеток сосудистой стенки, приводя к развитию гиперплазии интимы с гипертрофией и гиперплазией гладких мышечных клеток (ГМК) средней оболочки, утолщению адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях — фиброзным изменениям.

Современная молекулярно-направленная терапия ЛАГ разработана на основе изучения трех ключевых путей ремоделирования этих сосудов, один из которых связан с действием вазоактивного вещества — эндотелина-1 (ЭТ-1). Эффект ЭТ-1 реализуется через специфические рецепторы двух типов, связанные с белком G: ЕТ_А, которые экспрессируются преимущественно на ГМК сосудов, и ЕТ_В, которые находят главным образом на эндотелиальных клетках и в меньшей степени — на ГМК и фибробластах.

Секретируемый эндотелиальными клетками denovo под влиянием физиологических или патологических стимулов ЭТ-1 опосредованно через рецепторы ЕТ_А вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию ГМК сосудов малого круга кровообращения, а также активацию синтеза фибробластами белков внеклеточного матрикса.

Напротив, воздействуя на рецепторы ЕТ_В на эндотелиальных клетках, опосредованно через увеличение продукции оксида азота и простациклина, ЭТ-1 стимулирует вазодилатацию. Подобный феномен лег в основу разработки антагонистов рецепторов эндотелина (АЭР) с селективной блокадой рецепторов ЕТ_А. Вместе с тем избыточная стимуляция рецепторов ЕТ_В в условиях гиперпродукции ЭТ-1 приводит к снижению их активности на эндотелиальных клетках и увеличению на ГМК и фибробластах, что служит дополнительным основанием обсуждать неселективную блокаду эндотелиновых рецепторов [2].

Кроме того, специфическая блокада рецепторов ЕТ_А может вызывать активацию ренин-ангиотензиновой системы, что потенциально может приводить к развитию отечного синдрома. В ряде клинических исследований показано, что повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови и увеличение его экспрессии в ткани легких коррелирует с тяжестью ЛАГ [3]. Если учесть, что почти 80% синтезируемого ЭТ-1 остается в сосудистой стенке и только 20% попадает в кровоток, то очевидной становится необходимость применения АЭР), обладающих высокой тканеспецифичностью.

В настоящее время эффективность неселективных и селективных АЭР при ЛАГ доказана в многочисленных доклинических и клинических исследованиях [1]. В Российской Федерации для лечения больных ЛАГ одобрены следующие АЭР: неселективный АЭР бозентан (траклир), селективный антагонист рецепторов ЕТ_А амбризентан (волибрис) и тканеспецифичный неселективный АЭР мацитентан (опсамит), на фоне приема которых отмечены повышение толерантности к физическим нагрузкам, снижение ФК ЛАГ, улучшение гемодинамических показателей и увеличение времени до наступления клинического ухудшения. Однако только в исследовании SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) помимо традиционной оценки эффективности специфических для ЛАГ препаратов по изменению толерантности к физической нагрузке, изучено влияние мацитентана на заболеваемость и смертность больных ЛАГ [4].

Поскольку к числу основных характеристик любого медицинского вмешательства наряду с клинической эффективностью и переносимостью относятся эффективность затрат и влияние на бюджет его применения в клинической практике, целью настоящего исследования стала фармакоэкономическая оценка применения мацитентана в рамках терапии ЛАГ по сравнению с бозентаном.

Учитывая, что средний возраст больных идиопатической ЛАГ в регистре ФГБУ СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова составил 47±15 лет, а больных с ЛАГ, ассоциированной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, как наиболее часто встречающейся формы ЛАГ, — 57±11 лет, оценку проводили для пациентов в возрасте 50 лет. В связи с тем что наиболее высокий класс рекомендаций по применению АЭР (I класс рекомендаций, уровень доказательности для бозентана А, для мацитентана В) касается пациентов с ЛАГ II и III ФК, именно эти субпопуляции включены в анализ. С целью оценки эффективности затрат разработана марковская модель прогрессирования ЛАГ, основанная на данных клинических исследований (рис. 1) [5].

Результаты оценки клинической эффективности бозентана и мацитентана, по данным метаанализа 5 клинических исследований бозентана [5—9] и исследования SERAPHIN, в котором оценивалась клиническая эффективность мацитентана [4], представлены в табл. 1. Бозентан обеспечивает статистически значимое снижение частоты повышения ФК ЛАГ на 59% по сравнению с поддерживающей терапией. При этом мацитентан обеспечивает статистически значимое увеличение частоты снижения ФК ЛАГ на 66%, уменьшение частоты повышения ФК ЛАГ на 67%, снижение частоты госпитализации на 41% и побочных эффектов на 18%.

Длительность марковского цикла при моделировании составляла 3 мес. Временно́й горизонт исследования в базовом варианте — 5 лет. Принято допущение, что в отсутствие специфической терапии ЛАГ вероятность снижения ФК в течение цикла составляет 0,1, повышения ФК ЛАГ — 0,12 [10]. Поскольку в большинстве рандомизированных клинических испытаний длительность оценки повышения ФК ЛАГ составляла 3 мес, предполагали, что при добавлении анализируемой терапии улучшение возможно лишь в течение 1 цикла. Предположили, что при ЛАГ II ФК пациенты получают монотерапию бозентаном или мацитентаном, при ЛАГ III ФК к терапии первого ряда добавляется силденафил, при переходе к ЛАГ IV ФК к терапии добавляется ингаляционный илопрост.

Предполагали, что при повышении ФК ЛАГ пациента госпитализировали.

Качество жизни (КЖ) пациентов при ЛАГ I ФК составляло 0,73, при ЛАГ II ФК — 0,67, при ЛАГ III ФК — 0,60, при ЛАГ IV ФК — 0,52 [10]. На фоне терапии бозентаном КЖ в соответствии с результатами проведенных исследований не отличалось от КЖ пациентов в отсутствие специфической терапии ЛАГ, тогда как на фоне терапии мацитентаном КЖ пациентов в соответствии с результатами исследования SERAPHIN было на 21% выше, чем на фоне поддерживающей терапии [10, 11]. При выполнении расчетов предполагали, что терапия мацитентаном положительно влияет на КЖ пациентов с ЛАГ II—III ФК.

За основу расчетов принято отношение шансов смерти по отношению к общей популяции в целом для ЛАГ I ФК — 5,18, для ЛАГ II ФК — 22,35 (от 6,86 до 74,31), для ЛАГ III ФК — 39,34 (от 12,57 до 125,04), для ЛАГ IV ФК — 57,47 (от 18,43 до 183,43) [10]. Смертность в популяции в целом соответствовала данным по Российской Федерации (www.who.int).

Затраты на терапию бозентаном рассчитывали на основе зарегистрированной цены на 2016 г. с учетом НДС (187 103,73 руб. за таблетки 62,5 мг № 56 и 125 мг № 56), затраты на мацитентан — на основе предполагаемой цены 170 тыс. руб. за упаковку 10 мг № 28 при включении в Перечень ЖНВЛП с учетом НДС (187 000,00 руб. за таблетки 10 мг № 28). Затраты на силденафил и илопрост соответствовали данным аукционов за период с 01.01.по 01.12.16 (силденафил — ревацио — 35 931 руб. за таблетки 20 мг № 90; илопрост — вентавис ампулы 10 мкг/мл 2 мл № 30 — 56 223 руб.).

Затраты на терапию в течение месяца представлены в табл. 2.

При расчете учитывались на основе тарифов ОМС по Санкт-Петербургу на 2016 г. затраты на коррекцию клинически значимых нежелательных реакций: анемии при терапии мацитентаном (13,2% пациентов — 11 971,10 руб./эпизод), а также повышения активности печеночных ферментов (12% — 1281,51 руб/эпизод) и периферических отеков (13% пациентов — 1743,40 руб/эпизод) при терапии бозентаном.

Затраты на терапию ЛАГ в условиях стационара соответствовали тарифу ОМС по Санкт-Петербургу на 2016 г. (36 591,20 руб.).

При расчете непрямых затрат учитывали недополученный доход вследствие временной нетрудоспособности пациентов и преждевременной смерти в трудоспособном возрасте с учетом средней заработной платы в сентябре 2016 г. (35 843 руб.) и средней занятости в трудоспособном возрасте, равной 83,8% (www.gks.ru).

При оценке эффективности затрат ставка дисконтирования затрат и продолжительности жизни составила 3,5% в год. Анализ влияния на бюджет осуществляли без дисконтирования.

Оценка эффективности затрат на АЭР. Распределение пациентов по ФК ЛАГ по истечении 5 лет после начала терапии АЭР представлено на рис. 2. Анализ показал, что на фоне терапии мацитентаном доля пациентов с исходным II ФК ЛАГ через 5 лет будет на 2,6% больше, чем на фоне терапии бозентаном (20,1 и 17,5% соответственно), а доля умерших пациентов — меньше на 1,5% (69,5 и 71% соответственно).

При исходном III ФК ЛАГ через 5 лет доля пациентов с ФК III в случае начальной терапии мацитентаном на 1% больше, чем при терапии бозентаном (8,1 и 7,1% соответственно), а доля умерших пациентов меньше на 0,5% (87,2 и 87,7% соответственно).

Результаты оценки эффективности затрат представлены в табл. 3. Согласно этим данным, по сравнению с бозентаном терапия мацитентаном не только приводит к некоторому увеличению средней продолжительности жизни (как без учета, так и особенно с учетом КЖ), но и обеспечивает небольшое снижение объема затрат при ЛАГ как II, так и III Ф.К. Так, при ЛАГ II ФК увеличение прямых медицинских затрат составляет в среднем 3 тыс. руб/пациента, но общие затраты снижаются при этом на 11 тыс. руб/пациента. При ЛАГ III ФК снижение прямых медицинских затрат при терапии мацитентаном составит в среднем 11 тыс. руб/пациента, а общих затрат — 16 тыс. руб/пациента. При этом затраты на терапию у пациентов с ЛАГ III ФК несколько снижаются по сравнению с таковыми при ЛАГ II ФК в связи со снижением средней продолжительности периода дожития. Таким образом, мацитентан является доминирующей альтернативой по отношению к бозентану при ЛАГ II—III ФК.

Анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования показал, что полученные в данном исследовании результаты достаточно надежны. Максимальное влияние на результаты оценки оказывают цены сравниваемых АЭР. Что касается остальных параметров, то увеличение дозы илопроста в ингаляционной форме в 2 раза по сравнению с базовым вариантом влечет за собой увеличение экономии прямых медицинских затрат при замене бозентана мацитентаном до 22,06 тыс. руб/пациента при ЛАГ II ФК и до 57,15 тыс. руб/пациента при ЛАГ III Ф.К. Снижение общих затрат достигнет при ЛАГ II ФК 36,1 тыс. руб/пациента, при ЛАГ III ФК 62,1 тыс. руб/пациента.

Оценка влияния на бюджет замены бозентана мацитентаном. Анализ влияния на бюджет проводили без дисконтирования с горизонтом 5 лет. Результаты представлены в табл. 4. Прогнозируемое увеличение затрат системы здравоохранения при терапии мацитентаном по сравнению с бозентаном при ЛАГ II ФК составит за 5 лет 6 тыс. руб/пациента, но общие затраты снизятся на 9 тыс. руб/пациента за счет снижения непрямых затрат. При ЛАГ III ФК прогнозируемые затраты системы здравоохранения снизятся по сравнению с бозентаном в среднем на 10 тыс. руб./пациента, а общие затраты — на 16 тыс. руб/пациента.

В соответствии с результатами опроса экспертов, проведенного в 8 регионах РФ в 2015 г., среднее число пациентов с ЛАГ в РФ составляет около 2000, причем 65% получают монотерапию, 28,4% — комбинацию АЭР и силденафила и 5,7% — комбинацию АЭР, силденафила и простаноидов [12]. Это позволяет предположить, что число пациентов с ЛАГ II ФК в Российской Федерации составляет 1318, с ЛАГ III ФК — 568, с ЛАГ IV ФК — 114. В том же исследовании показано, что в группе пациентов, получающих монотерапию, доля получающих бозентан достигает 47,5%, а в группе пациентов, получающих комбинацию АЭР и силденафила, 100% получали бозентан [12].

Таким образом, ориентировочное число пациентов с II ЛАГ ФК, получающих бозентан — 659, с ЛАГ III ФК — 568 (более 60% от общего числа больных ЛАГ в Российской Федерации). В соответствии с приведенными выше расчетами снижение затрат системы здравоохранения при замене бозентана мацитентаном составит за 5 лет 1,9 млн руб., а всех бюджетных издержек — 14,7 млн руб.

Проведенное ранее исследование влияния на бюджет включения в схемы терапии пациентов с ЛАГ мацитентана также показало положительное влияние на бюджет, и оно сохраняется при увеличении доли пациентов, получающих мацитентан, до 70—80% [12].

Таким образом, терапия мацитентаном пациентов с ЛАГ II—III ФК является экономически более эффективной по сравнению с бозентаном и не требует при этом увеличения бюджетных затрат.

Конфликт интересов: исследование осуществлялось при поддержке компании Актелион Фармасьютикалс РУС.