АНФ — антинуклеарный фактор

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ГГТП γ-глутамилтранспептидаза

ГКС — глюкокортикостероиды

ГК — грудная клетка

ГП — гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)

ДТЛ — диссеминированный туберкулез легких

КТ — компьютерная томография

ЛУ — лимфатические узлы

КПТ — комбинированная пульс-терапия

МРТ — магнитно-резонансная томография

МБТ — микобактерии туберкулеза

НСГ — некротизирующий саркоидный гранулематоз

РРМИ — рентгенорадиологические методы исследования

РФ — ревматоидный фактор

СКТ — спиральная компьютерная томография

СРБ — С-реактивный белок

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

УС — узловатый саркоидоз

ЦФ — циклофосфамид

ЭПП — экстрапульмональные поражения

В 1973 г. A. Liebow впервые описал заболевание, характеризующееся саркоидоподобными гранулемами, васкулитом и вариабельной степенью некрозом ткани в пораженных органах, и дал ему название «некротизирующий саркоидный гранулематоз» (НСГ). Автор предложил свою классификацию легочных ангиитов и гранулематозов, подчеркивая, что НСГ не вызывается инфекционными агентами и не связан с известными ревматологическими заболеваниями [1]. По сравнению с другими гранулематозными поражениями НСГ является редким заболеванием и может быть классифицирован только при изучении больших образцов биопсированной ткани. Возможно поэтому до настоящего времени в англоязычной литературе описано не более 179 случаев, но только 103 случая соответствовали гистологическим критериям этого заболевания при анализе публикаций к 2015 г. [2—4]. Диагностика и назначение правильного лечения бросает вызов различным специалистам из-за сходства данных клинических, лабораторных, рентгенорадиологических методов исследования (РРМИ) и морфологических проявлений НСГ с другими онкогематологическими (опухоли легкого, метастатические поражения легких при лимфомах), инфекционными гранулемами (грибы, гистоплазмоз, туберкулез и т. д.), гранулематозными ангиитами с поражением легких при (классическом саркоидозе, узловатой формой саркоидоза (УС), ревматоидном артрите (РА) с узелками, гранулематозе с полиангиитом (ГП) и т. д.), создающими трудности при дифференциальной диагностике [1—19]. Заболевание чаще поражает женщин (соотношение женщин и мужчин составляет 2—4:1) в возрасте от 8 до 75 лет (средний возраст при постановке диагноза от 36 до 44 лет) и у 1/3 больных заболевание дебютирует в возрасте моложе 40 лет, реже у детей [4, 11, 14, 18]. У большинства больных НСГ проявляется поражением легких с признаками респираторных нарушений (сухой кашель, одышка, боли и напряжение в грудной клетке (ГК), редко кровохарканье) и/или системными проявлениями, включающими лихорадку, снижение массы тела, ночные поты, слабость, артралгии и общее недомогание. У 25% больных наблюдается бессимптомное течение заболевания, которое выявляется случайно при рентгенорадиологических исследованиях ГК [1—4]. При этом у большинства больных определяется двустороннее поражение, один или более очагов поражения легких диаметром от 1—5 см и более, реже — одиночные узлы и мелкоточечные поражения, которые при динамическом наблюдении формируют узлы. Внутригрудная лимфаденопатия, плевральные выпоты и образование полостей выявлялась у 64, 85 и 7% больных соответственно [1—4, 12, 20—24]. Нередко РРМИ представляют картину, не отличимую от периферической опухоли легкого [8,9] или опухоли головного мозга при экстапульмональном поражении (ЭПП) в дебюте заболевания [10, 19]. Следует отметить, что в 101 из 103 анализируемых гистологически подтвержденных случаев диагноз НСГ верифицирован при хирургических вмешательствах на открытом легком и в 2 случаях — на аутопсии [4]. До 1980 г. в литературе отсутствовали гистологически подтвержденные случаи развития ЭПП у больных с НСГ. N. Singh и соавт. [11] в 1981 г. первые описали гранулематозное изменения в удаленной ткани, полученной при ламинэктомии позвонков СV_II—Т_II у 12-летней девочки с развитием пареза левой кисти. Но только спустя 2 года при появлении изменений в легких и проведении открытой биопсии средней доли был диагностирован НСГ. В настоящее время у 25% больных описываются ЭПП, при этом у 12% без признаков поражения легких. Наиболее частыми описанными ЭПП у больных с НСГ являются поражение глаз и его придатков (дакриоаденит, увеит, сухой кератоконъюнктивит) [2—4, 12, 17, 18], центральной и периферической нервной систем [4, 10, 11, 15, 19] и крайне редко кожи [13], селезенки/печени [1, 14, 15] и желудка [15, 16]. Лабораторные проявления НСГ неспецифичны (лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов — СОЭ и уровня С-реактивного белка — СРБ) и анализируются только при описании отдельных случаев. Наличие кислотоустойчивых микобактерий при микроскопии и диагностика ДНК микобактерий в биоптатах с помощью полимеразной цепной реакции, обнаружение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) исключает заболевание, тогда как повышение уровней ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) исключительно редко описывали при этой форме заболевания в отличие от саркоидоза, при котором повышение уровня АПФ выявляется у большинства больных [2—4]. Экссудативные плевриты, увеличение слюнных/слезных желез, увеит, поражения кожи, печени, селезенки, периферической и центральной нервной систем отсутствовали при описании первых серий больных НСГ [1, 20—22], но стали чаще диагностироваться при изучении этой патологии в последние четыре 10-летия [4, 12, 23—25], поднимая вновь вопрос о принадлежности НСГ к УС или классической форме саркоидоза. Анализируя все работы в англоязычной и отечественной литературе, посвященные изучению НСГ, мы не встретили публикаций о дебюте заболевания с рецидивирующих клинических проявлений «острого живота», что привело к неоднократным полостным операциям, длительному лечению септического состояния с последующим развитием системных проявлений заболевания, включающих очаговые поражения печени, селезенки, слезных желез, некроза внутрибрюшинных лимфатических узлов (ЛУ), диссеминированной инфильтрации легких, развитием увеита с односторонней потерей остроты зрения. В мировой литературе также отсутствуют данные о применении флударабина у больных НСГ при отсутствии эффекта при длительном приеме глюкокортикостероидов (ГКС) и циклофосфамида (ЦФ).

Больная Г., 22 года, 10.10.11 поступила в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на слабость, фебрильную лихорадку, проливные поты, снижение массы тела до 20 кг за год, снижение остроты зрения на левый глаз. При поступлении: больная резко пониженного питания (рост 174 см, масса тела 47 кг). На коже живота множественные послеоперационные рубцы, отек век и снижение остроты зрения на левый глаз (рис. 1).

Представленный нами длительно прослеженный случай НСГ является уникальным с точки зрения обсуждения экстрапульмональных (ЭПП), клинических, рентгенорадиологических, лабораторных, морфологических проявлений, а также оценки терапии этого малоизученного заболевания. В отечественной литературе мы встретили описание клинического случая НСГ [27] и две публикации, посвященные различным морфологическим аспектам гранулематозных поражений легких из одного учреждения [28, 29]. Следует отметить, что как в описании случая НСГ [27], так и в статье по дифференциальной диагностике диссеминированного туберкулеза легких (ДТЛ) и НСГ по данным морфологического исследования [28] кислотоустойчивые микобактерии найдены у 7 (58%) из 12 пациентов, следовательно, постановка диагноза НСГ некорректна [25]. Лекция [29], основанная на материалах тех же авторов, опровергает результаты трехлетнего исследования по дифференциальной диагностике ДТЛ. Единственный метод диагностики — морфологическое исследование, главный постулат морфологов авторов этих статей. Следует отметить, что 131 (23,2%) случай некротизирующей гранулемы из 566 открытых операций на легких в клинике Мейо [30] в период с 1994 по 2004 г. остались неуточненного происхождения, несмотря на тщательное морфологическое исследование. Клинические исследования и РРМИ позволили установить причину у 13 больных, лабораторные методы, базируемые на культуральных методах исследования, у 40 больных и гистологический пересмотр препаратов с использованием специальных методов позволил установить диагноз в 47 случаях (41 — инфекционные и 6 — неинфекционные причины).Таким образом, инфекционный характер некротизирующей гранулемы установлен у 64 (49%), нозологический неинфекционный диагноз (ревматоидный артрит, ГП, саркоидоз) — у 15 (11,5%) и причина не установлена, несмотря на все клинико-лабораторные, РРМИ и морфологические методы исследования у 52 (39,5%) с подтверждением васкулита соответственно у 63, 91,5 и 54% и гранулем в стенке сосудов у 40, 53 и 29% в каждой категории больных. В 1982 г. W. Edwards [7], анализируя концепцию легочных васкулитов и гранулематозных заболеваний, предложенную в 1973 г. A. Liebow [1] c точки зрения полученной новой информации по изучению 62 сообщенных случаев НГС [1, 8, 11, 21, 22] останавливался не только на рентгенологической, морфологической, но и на клинической картине (отсутствие характерной внутригрудной лимфаденопатии, увеитов, поражений слюнных/слезных желез, суставов, печени, кожи, центральной и периферической нервной системы), позволяющей провести дифференциальную диагностику с классической формой саркоидоза и другими формами гранулематозных ангиитов легких. Действительно, наиболее частыми диагнозами при поступлении больных с единичными или множественными узловатыми поражениями легких до проведения открытой биопсии легких были ГП, карцинома легких, саркоидоз [20—22], а при наличии в дебюте лихорадки, высокой воспалительной активности и мелкоочаговой инфильтрации легких — различные варианты инфекции и септические состояния [9, 23, 25—30]. Начиная с первой публикации гистологически доказанных ЭПП при НСГ [11,31], появились многочисленные сообщения при описании отдельных случаев и небольших серий случаев, указывающих на возможность развития ЭПП у больных как с поражением легких, так и без таковых [4, 12—16, 19, 25, 32—34]. Более поздние описания больных с НСГ стали выявлять увеличение ЛУ корней легких и высокую частоту плевритов (60—100% случаев НСГ) [14, 28, 34], что стимулировало новую волну дискуссий о связи НСГ с классической формой саркоидоза или У.С. Учитывая, что этиология и механизмы НСГ остаются неустановленными, а основные гистологические изменения могут выявляться при разнообразных клинических состояниях, дискуссионный вопрос, представляет ли заболевание самостоятельный некротизирующий ангиит с саркоидной реакцией [21, 28, 29, 31—36] или это УС с некрозом гранулем и сосудов [11, 17, 23, 24, 37], разделил исследователей на два лагеря. Тщательные клинические, лабораторные, рентгенорадиологические, морфологические и терапевтические подходы могут привести к консенсусу при изучении этого редкого заболевания. В нашем случае болезнь дебютировала с конституциональных нарушений и клинических признаков рецидивирующей острой хирургической патологии в брюшной полости с лабораторными признаками воспаления (анемия, лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига и высокая СОЭ), без рентгенологических изменений органов ГК и появлением массивной инфильтрации в правой подвздошной области с последующим появлением некроза ЛУ брюшной полости, в селезенке, печени с инфильтрацией легких и развитием увеита. Неоднократные посевы крови, серологические исследования на различные варианты инфекции, исследования удаленного гноеродного содержимого при пункции брюшной полости, отрицательный прокальцитониновый тест не подтверждали инфекционного воспаления. Отсутствовали также признаки инфекции по данным морфологических исследований удаленных селезенки, ЛУ брыжейки, слизистой оболочки кишечника и червеобразного отростка. Обнаружение некротизирующего гранулематозного лимфаденита ЛУ брыжейки трактовалось как туберкулезное, иерсиниозное или грибковое поражение, несмотря на отсутствие морфологических и бактериологических подтверждений. По течению заболевания у 26-летней молодой женщины, повторным хирургическим вмешательствам на легких с массивным некрозом паренхимы легких, напоминающим гнойные расплавление тканей, и длительному неоправданному лечению антибиотиками и противотуберкулезными препаратами, несмотря на отсутствие подтверждения инфекции, наш случай сходен с описанием D. Rolfes и соавт. [35], тогда как по дебюту заболевания с ЭПП — с описанием двух случаев НСГ у девочек 11 и 12 лет, дебютировавших с поражения центральной и периферической нервной систем, васкулита сетчатки с последующим поражением легких [11, 31]. В нашем случае при поступлении больной дифференциальный диагноз нужно было проводить с классической формой саркоидоза с гранулематозным васкулитом, УС, НСГ и Г.П. При классическом саркоидозе, УС в дебюте с ЭПП (поражение кожи, периферических ЛУ, слюнных/слезных желез, глаз, печени, селезенки, почек) всегда обнаруживаются значительная внутригрудная лимфаденопатия и интерстициальные или узловатые поражения легких [38—41], а эти проявления отсутствовали как при дебюте, так и при длительном наблюдении у нашей больной. Даже при наличии гранулематозного васкулита при саркоидозе, всегда имеется поражения внутригрудных ЛУ и легких, а при наличии лихорадки в 100% случаев выявляется классическая саркоидная гранулема в биоптатах околоушных желез при верификации диагноза [40, 42]. Морфологическое исследование селезенки, печени, биопсия печени и околоушных желез у высоколихорадящей больной дали отрицательный результат, отсутствовали также узлы в легких при длительном наблюдении, что позволило отвергнуть диагноз классического саркоидоза и У.С. Ввиду отсутствия поражений носоглотки, кожи, легких и почек, а также с учетом неоднократных отрицательных результатов при определении АНЦА [36, 43] диагноз ГП был исключен. Наличие саркоидоподобных гранулем, массивного гранулематозного некротического распада внутрибрюшных ЛУ, продуктивного и продуктивно-деструктивного васкулита в удаленных тканях позволило диагностировать НСГ. Несмотря на то что заболевание имеет благоприятный прогноз в большинстве случаев, в многоцентровом исследовании при длительном наблюдении 14 больных НСГ в течение 18—114 мес у 50% больных наблюдали неблагоприятное течение заболевания [33]. Рецидивирующий характер течения НСГ на фоне отмены или снижении дозы гормональной, цитотоксической терапии [8, 12, 19, 33, 35, 44], летальные исходы при описании случаев [5, 6, 8] и анализе серий больных [4, 20, 22—24, 33] отражены в литературе. Данные литературы демонстрируют более тяжелое течение НСГ у детей с ЭПП [11, 14, 31] при сравнении с больными, имеющими только легочные проявления заболевания [45].

В терапии НСГ при одиночных узлах иногда после хирургического удаления узла или после биопсии наступает регресс заболевания без лечения, у 1/3 больных используются ГКС и при прогрессирующих формах заболевания комбинация ГКС с циклофосфамидом [4, 23, 33]. Следует отметить, что в случаях терапии тяжелых форм, дебютировавших с ЭПП, как правило, использовались комбинации цитотоксических препаратов и ГКС [14, 31, 33, 38—40, 46]. В нашем случае, учитывая неуклонное прогрессирование ЭПП НСГ, наличие системного васкулита, мы использовали КПТ высокими дозами ГКС и Ц.Ф. Учитывая развитие рецидива при снижении поддерживающей дозы ГКС и ЦФ, а также детородный возраст женщины, впервые в мировой практике использовали флударабин в терапии, что привело к полной ремиссии этого заболевания. В литературе описаны случаи неэффективности высоких доз преднизолона и ЦФ в терапии ЭПП НСГ с последующим летальным исходом [33] и тяжелой формы ГП c полной длительной ремиссией при использовании флударабина [47]. Результатом лечения флудорабином явилось полное обратное развитие НСГ — больная родила здорового ребенка и в течение 3 лет наблюдения нет рецидивов НСГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.