Клинические проявления иксодового клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia miyamotoi, в контексте иммунного ответа на возбудитель

Авторы:
  • А. Е. Платонов
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
  • М. Г. Топоркова
    ООО МО «Новая больница», Екатеринбург, Россия
  • Н. М. Колясникова
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН, Москва, Россия
  • О. А. Стуколова
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
  • А. С. Долгова
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
  • А. В. Бродовикова
    ООО МО «Новая больница», Екатеринбург, Россия
  • Н. А. Махнева
    ООО МО «Новая больница», Екатеринбург, Россия
  • Л. С. Карань
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
  • J. Koetsveld
    Academic Medical Centre, University of Amsterdam, the Netherlands
  • Г. А. Шипулин
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
  • В. В. Малеев
    Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
Журнал: Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2017;89(11): 35-43
Просмотрено: 681 Скачано: 247

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АТ — антитела

ИКБ — иксодовый клещевой боррелиоз

ИКБ-БМ — ИКБ, вызываемый Borreliamiyamotoi

КВЛ — клещевые возвратные лихорадки

ККС — коэффициент корреляции Спирмена

КПТ — комплексный показатель тяжести

КЭ — клещевой энцефалит

ЛБ — лаймская болезнь

МИ — межквартильный интервал

МЭ — мигрирующая эритема

ПЦР — полимеразная цепная реакция

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СОС — стандартизованный оптический сигнал

СРБ — С-реактивный белок

ЧСС — частота сердечных сокращений

GlpQ — glycerophosphodiester phosphodiesterase

VMPs — variable major proteins

Иксодовый клещевой боррелиоз, вызванный Borrelia miyamotoi (ИКБ-БМ), — ранее неизвестное инфекционное заболевание, открытое в России [1, 2]. Клинические особенности этого заболевания на примере 46 больных из Свердловской области в 2009 г. и 71 больного из Удмуртской Республики в 2010—2012 гг. рассмотрены ранее [2—4]. По данным этих исследований, ИКБ-БМ в отличие от «классического» иксодового боррелиоза — лаймской болезни (ЛБ), вызываемой B. burgdorferi sensu lato, представляет собой генерализованную инфекцию с преобладанием лихорадочного синдрома и возможностью развития умеренно выраженных и преходящих нарушений функций печени, почек, сердца и других органов [3—6]. Течение заболевания рассматривалось лечащими врачами как среднетяжелое или реже легкое. Впервые выявленная инфекция привлекает внимание в силу ряда обстоятельств. Во-первых, возбудитель B. miyamotoi обнаруживается повсеместно в иксодовых клещах, распространенных в зонах умеренного климата Евразии и Северной Америки [7, 8]. Во-вторых, вид B. miyamotoi генетически принадлежит к группе боррелий — возбудителей клещевых возвратных лихорадок (КВЛ). Эти лихорадки протекают тяжело, в Африке в отсутствие адекватной терапии летальность при КВЛ может достигать нескольких десятков процентов [9—11]. В-третьих, показано, что у пациентов со сниженным иммунитетом инфекция B. miyamotoi может сопровождаться таким угрожающим жизни осложнением, как менингоэнцефалит [12, 13]. Несмотря на то что выявление больных ИКБ-БМ включено в рабочие планы ряда профильных европейских и американских лабораторий, до настоящего времени оно не вполне успешно из-за трудности выявления ИКБ-БМ на фоне многочисленных лихорадочных заболеваний с неспецифическими симптомами и неразвитости средств лабораторной диагностики этой инфекции. Однако, по мнению американских специалистов, распространенность ИКБ-БМ в США как минимум сопоставима с распространенностью других клещевых инфекций, таких как анаплазмоз и бабезиоз [8, 14, 15].

Цель настоящей работы — сбор и анализ нового массива данных по клинической картине ИКБ-БМ в России, подтверждение или опровержение представления об ИКБ-БМ как об инфекции среднетяжелого течения без летальных случаев, уточнение списка наиболее типичных клинических проявлений ИКБ-БМ. Развитие лабораторной базы, в частности разработка в ЦНИИ эпидемиологии методов измерения бактериальной нагрузки в крови при ИКБ-БМ и оценки спектра и интенсивности антительного ответа на основные специфические антигены B. miyamotoi, позволило рассмотреть клиническую картину этой инфекции в контексте взаимодействия возбудителя с иммунной системой организма человека.

Материалы и методы

Исследованные группы пациентов. Исследование проведено на базе ООО МО «Новая больница» Екатеринбурга в эпидемический сезон (июнь—июль) 2010, 2011, 2015 и 2016 гг. Критерием включения в исследование служило подозрение на клещевую инфекцию. Применяли как стандартные диагностические методы (определение антител — АТ — IgM и IgG к боррелиям и вирусу клещевого энцефалита — КЭ), так и оригинальные методики специфических полимеразных цепных реакций (ПЦР), выявляющих ДНК B. miyamotoi или B. burgdorferi s.l., описанные в деталях ранее [1, 2]. ИКБ-БМ диагностировали на основании выявления ДНК B. miyamotoi в крови больного в отсутствие лабораторных признаков иных инфекций. Всего выявлено 117 случаев ИКБ-БМ; 10 случаев предположительной микст-инфекции B. miyamotoi и вируса КЭ в данной работе не рассматриваются. При этом 53 случая ИКБ-БМ в 2015—2016 гг. дополнительно подтверждены путем выявления специфических АТ (см. ниже). Диагноз Л.Б. устанавливали на основании типичной мигрирующей эритемы (МЭ) размером более 5 см, что допускается отечественными и международными стандартами диагностики [16, 17]. В группу сравнения (больные с ЛБ, моноинфекцией B. burgdorferi s.l.) случайным образом отобран 71 пациент. При этом у 15 из них диагноз ЛБ подтвержден методом ПЦР, а у 52 выявлены АТ к боррелиям с помощью зарегистрированной коммерческой тест-системы («Euroimmun», Германия).

Сравниваемые группы сопоставимы по полу и возрасту. Доля мужчин среди больных ИКБ-БМ (59%) статистически незначимо выше, чем у больных ЛБ (45%; p=0,072; критерий Фишера). Средний возраст (медиана) у пациентов с ЛБ (60 лет) выше, чем у больных ИКБ-БМ (57 лет; p=0,051; критерий Манна—Уитни). В целом возраст пациентов находился в диапазоне от 15 до 88 лет.

Методы выявления специфических АТ к B. miyamotoi. У видов группы B. burgdorferi sl. и B. miyamotoi есть несколько общих мембранных белков-антигенов, в результате чего зарегистрированные тест-системы не способны дифференцировать иммунный ответ на эти инфекции. Однако фермент GlpQ не синтезируется B. burgdorferi s.l., но встречается у B. miyamotoi. Недавно показано, что B. miyamotoi способна экспрессировать также ряд высокоиммуногенных вариабельных поверхностных белков (variable major proteins— VMPs), в частности белки Vlp15/16, Vlp18, Vsp1 и Vlp5 [18]. Разработанный в ЦНИИ эпидемиологии планарный белковый биочип включает белки-антигены как B. burgdorferi s.l. (B. afzelii — p100, VlsE, p39, p41, p58, BBK32, OspC, p17; B. garinii — p100, VlsE, p41, BBK32, OspC, p17), так и B. miyamotoi (GlpQ, Vlp15/16, Vlp18, Vsp1, Vlp5), для которых получены генно-инженерные конструкции, кодирующие антигенную область, фрагмент белка или полную последовательность белка. Антигены экспрессированы в Escherichia coli и очищены методами аффинной и ионообменной хроматографии. Иммуночипы изготовляли на слайдах с альдегидным покрытием 3D-Aldehyde Glass Slides («PolyAn», Германия) с помощью плоттера для бесконтактной пьезопечати S3 («Scienion AG», Германия). Учет результатов анализа после нанесения на иммуночип сыворотки крови больных и вторичных АТ к иммуноглобулинам человека проводили с помощью многоканального флюоресцентного сканера MarS («Ditabis», Германия), а подсчет, стандартизацию и интерпретацию результатов — с использованием специально разработанного программного обеспечения StarSky. Уровень специфических АТ IgM и IgG характеризовали полуколичественным способом по величине стандартизованного оптического сигнала (СОС). На основании исследования сывороток здоровых доноров и больных с иными заболеваниями СОС больше 5 условных единиц (усл. ед.) считали превышающей пороговый уровень, который свидетельствует о наличии исследуемых АТ в образце [19].

Количественная ПЦР. Бактериальную нагрузку в крови больных ИКБ-БМ измеряли в копиях в 1 мл с помощью количественных ПЦР в реальном времени, амплифицирующих 16S РНК или ДНК гена 16S РНК, с использованием калибровочных кривых с раститровкой соответствующих мишеней от 107 до 103 копий на 1 мл [1, 2].

Статистические методы. Эпидемиологические и клинико-лабораторные данные сохраняли в базе данных, имеющей более 100 полей на каждую запись (пациента). Все статистические расчеты и оценки проведены с помощью лицензионной программы IBM SPSS Statistics 19 [20]. Для оценки значимости различий распределений количественных и качественных переменных в группах использовали стандартные непараметрические методы [21]. Результаты представлены в виде медианы и межквартильных интервалов (в скобках).

Результаты

Из анамнеза 116 из 117 больных ИКБ-БМ и 68 больных ЛБ из 71 достоверно известно, что заболевание возникло после присасывания иксодового клеща. Удалили клеща в день присасывания (65%) 75 больных ИКБ-БМ и 36 (52%) больных ЛБ (р=0,007). Инкубационный период был несколько длиннее для ИКБ-БМ, чем для ЛБ: 14 (11—17) дней у ИКБ-БМ и 12 (8—19 дней) у ЛБ (р=0,02). Начало ИКБ-БМ было острым и больные госпитализировались в среднем на следующий день (от 1 до 2 дня) после появления клинических симптомов, больные ЛБ — на 4-й день (от 2 до 13 дней; р=10–14). Лечение в стационаре ИКБ-БМ более длительное, чем лечение ЛБ: 13 (11—15) и 10 (10—11) дней соответственно (р=10–14). Для ИКБ-БМ типичны клинические проявления лихорадочного синдрома, редко встречающиеся у больных ЛБ (табл. 1);

Таблица 1.Частота выявления клинических симптомов у обследованных больных ИКБ Примечание. Данные представлены в виде медианы (межквартильный интервал), * — в расчете на одного больного, из 22 регистрируемых симптомов, наличие МЭ не учитывается.
у 37% больных ИКБ-БМ определяются более 4 соответствующих симптомов заболевания. МЭ при ИКБ-БМ практически отсутствует, поэтому ранее это заболевание клинически классифицировалось как ИКБ в безэритемной форме. Наличие в 5% случаев МЭ при ИКБ-БМ, вероятно, свидетельствует о микст-инфекции B. miyamotoi и B. burg-dorferi s.l. Напротив, лишь у одного больного ИКБ в безэритемной форме в крови обнаружена ДНК B. burgdorferi s.l., что стало основанием поставить диагноз ЛБ в генерализованной форме.

Основные количественные лабораторные показатели, отличающие ИКБ-БМ от ЛБ, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Данные лабораторного обследования больных в разгаре ИКБ Примечание. * — указана доля больных, у которых значение показателя было выше (или ниже) приведенной границы; ** — определение и правила подсчета КПТ приведены в тексте. Прочие общеклинические и биохимические показатели крови и мочи не выходили за пределы физиологической нормы или статистически значимо не различались в обследуемой группе и группе сравнения, и в таблице не приводятся. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; АлАТ — аланинаминотрансфераза; СРБ — С-реактивный белок; КПТ — комплексный показатель тяжести.
В сравнительном аспекте можно выделить несколько типов симптомов. Во-первых, непосредственные проявления лихорадки и генерализованной воспалительной реакции — высокая температура тела, повышенная ЧСС, высокий уровень СРБ, появление палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови, отчасти протеинурия. Во-вторых, лейкопения (за счет лимфопении в отсутствие нейтрофильного плеоцитоза) и собственно лимфопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, что, вероятно, указывает на активацию и «потребление» данных клеток крови при инфекции B. miyamotoi. В-третьих, начальные признаки нарушения функций почек — повышение концентрации креатинина и, как более точный показатель, снижение СКФ (CKD-EPI) по креатинину, рассчитываемой с корректировкой на пол и возраст больных. В-четвертых, повышение почти у 50% больных ИКБ-БМ концентрации печеночных ферментов в крови, в первую очередь АлАт. Следует отметить, что нарушения по этим группам показателей, по-видимому, независимы и не коррелируют друг с другом или с выраженностью клинических проявлений заболевания. За исключением очевидных связей (доля и количество клеток и т. п.) статистически значимые, хотя и слабые корреляции отмечены только для температуры тела и уровня СРБ (коэффициент корреляции Спирмена — ККС=0,32), СРБ и уровня белка в моче (ККС=0,47), количества тромбоцитов и лимфоцитов (ККС=0,24; р<0,05).

Поскольку патологические проявления не дублируют, но дополняют друг друга, их совместное воздействие можно отразить на некоторой шкале комплексного показателя тяжести (КПТ) боррелиоза. Для построения шкалы использованы следующие 13 показателей: температура тела, ЧСС, количество лейкоцитов, количество нейтрофилов, доля палочкоядерных нейтрофилов, количество лимфоцитов, количество тромбоцитов, уровень креатинина в крови, СКФ, уровень АлАт, концентрация СРБ, протеинурия (см. табл. 2) и «суммарное число симптомов заболевания» (см. табл. 1). Если значения показателя у конкретного больного выходили за референтные, указанные в табл. 1, 2, в патологическую область, то его вклад в КПТ оценивали в 1. (исключение составляла температура тела, считавшаяся высокой, вклад — 1 при значениях выше 39,2 °С).

Средний КПТ при ИКБ-БМ (5,7±1,9) в 5 раз превышал КПТ при ЛБ (1,1±1,1). Боррелиозом с повышенной тяжестью течения далее будет считаться заболевание с КПТ 5 или выше: к нему отнесено 71% случаев ИКБ-БМ и 1 из 71 случая ЛБ (см. табл. 2).

Концентрация ДНК и РНК B. miyamotoi измерена по гену 16S РНК в крови 19 больных ИКБ-БМ при поступлении в стационар и в динамике в течение 5 дней. Как показатель уровня бактериемии далее будет использована только концентрация ДНК/РНК при поступлении, поскольку в ходе лечения она резко падает и на 3—4-й день в стационаре определяется только у 2 больных, а на 5-й день не выявляется. Среднюю величину и диапазон концентраций правильнее анализировать и представлять в логарифмических единицах, поскольку распределение концентраций сильно скошенное (не гауссовское), а распределение Log10[концентрации] — «нормальное», колоколообразное. Медиана Log10[ДНК] при поступлении равна 4,0 (3,4—4,3), т. е. концентрация ДНК равна 10 000 копий/ мл; медиана Log10[РНК] при поступлении равна 4,3 (3,3—4,8). Размах уровня РНК B. miyamotoi в крови от 0 до 420 000 копий/мл. Количество РНК коррелирует с количеством ДНК (ККС=0,83), но в среднем в 2,5 раза превышает количество ДНК. Это указывает на то, что перед взятием образца в момент поступления больного происходило размножение боррелий, хотя и не слишком активное.

Концентрация ДНК (и РНК) B. miyamotoi в крови обратно коррелирует с инкубационным периодом (ККС=–0,55) и длительностью промежутка времени между началом заболевания и госпитализацией (ККС=–0,40), т. е. спирохетемия максимальна, когда заболевание развивается сравнительно быстро (рис. 1, а).

Рис. 1. Связь бактериальной нагрузки в крови с эпидемиологическими и лабораторными показателями при ИКБ-БМ. Концентрация ДНК B. miyamotoi в крови в разгаре ИКБ-БМ выражена в копиях генома на 1 мл и представлена на графиках по логарифмической шкале, как Log10[концентрация ДНК]. а — совмещены два графика — зависимость Log10[концентрация ДНК] от инкубационного периода заболевания (кружки) и интервала между появлением симптомов до госпитализации (квадраты); отдельные точки соответствуют значениям, зарегистрированным для каждого из 19 изученных больных; сплошные линии представляют собой аппроксимацию зависимости между переменными по осям X и Y, выполненную методом наименьших квадрантов с локальным взвешиванием по функции ядра Епанечникова. Горизонтальные штриховые линии (б—з) соответствуют границе между «нормальными» (референтными) и «патологическими» значениями показателей, отложенных по оси Y.
Концентрация ДНК B. miyamotoi коррелирует с температурой тела в стационаре (ККС=0,34), ЧСС при поступлении (ККС=0,60) и суммарным числом клинических симптомов заболевания (ККС=0,48), т. е. с непосредственными проявлениями лихорадочного синдрома (см. рис. 1, б—г). Неожиданным оказалось, что при высокой концентрации ДНК B. miyamotoi слабее выражены тромбоцитопения (ККС=0,51) и нейтропения (ККС=0,51), ниже уровень креатинина в крови (ККС=–0,38) и белка в моче (ККС=–0,43) (см. рис. 1, д—з). Вероятно, эти наблюдения объясняются тем, что на пике спирохетемии данные нарушения еще не успевают проявиться, а в процессе взаимодействия иммунной системы с патогеном не только падает концентрация боррелий в крови, но и снижается количество эффекторов-клеток крови, а также развивается органная патология. В силу разнонаправленности связей уровня спирохетемии с патологическими проявлениями ИКБ-БМ корреляций концентрации ДНК или РНК B. miyamotoi с КПТ не обнаружено.

Концентрация специфических IgM и IgG измерялась дважды: при поступлении больного ИКБ-БМ (в среднем на 2-й день заболевания) и при выписке (в среднем на 14-й день заболевания). Хотя с помощью иммуночипа оценен иммунный ответ на широкий спектр антигенов (см. раздел «Материалы и методы»), из которых наибольший интерес вызывают АТ к основным вариабельным поверхностным белкам (VMPs) различных семейств (Vlp15/16, Vlp18, Vsp1 и Vlp5), в данной публикации для простоты ответ на VMPs будет характеризоваться наибольшим ответом на 1 из 4 VMPs. Кроме того, будет рассмотрен ответ на GlpQ, специфический фермент боррелий — возбудителей КВЛ.

При поступлении только 4 из 32 обследованных больных ИКБ-БМ имели АТ IgM к GlpQ и всего 1 больной — IgG (и IgM) АТ (рис. 2).

Рис. 2. Концентрация специфических IgM и IgG АТ против GlpQ и VMPs в крови больных ИКБ-БМ при госпитализации (а, б) и выписке из стационара (в, г). Концентрация АТ IgM и IgG против GlpQ и VMPs измерена с помощью иммуночипа и выражена в условных единицах по величине СОС. Горизонтальные и вертикальные штриховые линии соответствуют порогам между значениями СОС, указывающими на достоверное наличие АТ, и значениями СОС в отсутствие или при низком уровне А.Т. Отдельные точки соответствуют значениям, зарегистрированным для каждого из 32 изученных больных: 21 больного с более тяжелым течением ИКБ-БМ (белые кружки) и 11 больных с менее тяжелым течением (черные кружки) На рис. а, г и особенно б многие точки лежат в области, соответствующей отсутствию АТ (левый нижний квадрант) и отчасти перекрывают друг друга. Стрелками указаны данные больных, поступивших на 29-й и 44-й дни после присасывания клеща, вероятно, во время рецидива ИКБ-БМ.
Примечательно, что этот больной госпитализирован через 29 дней после присасывания клеща, а за 18 дней до этого в анамнезе у него имелось серьезное недомогание, вероятно, спровоцированное первым эпизодом ИКБ-БМ, но диагностированное как соматическое заболевание. Иммунный ответ на поверхностные антигены VMPs развивается раньше, при поступлении уровень АТ IgM и IgG к VMP превышал пороговый у 10 и 4 больных соответственно. При выписке 26 и 28 больных имели АТ IgM соответственно к GlpQ и VMPs. Только у 1 больного из 32 отсутствовали АТ IgM как к GlpQ, так и к VMPs. АТ IgG к VMPs и GlpQ вырабатываются у 19 и 14 больных соответственно (см. рис. 2); у 11 (34%) больных еще не обнаруживались специфические АТ. (По нашим данным, максимальный уровень АТ IgG к B. miyamotoi достигается через 30—90 дней после заболевания ИКБ-БМ.)

При выписке уровень специфических АТ варьировал в широких пределах: от 5 усл. ед. (пороговое значение) до 50 усл.ед. по величине СОС. Статистически значимых корреляций уровня АТ с индивидуальными особенностями острой фазы заболевания, в том числе с показателями, перечисленными в табл. 1, 2, и концентрацией ДНК и РНК B. miyamotoi при поступлении, не выявлено. При этом у 21 (66%) из 32 пациентов наблюдалось повышенная тяжесть течения ИКБ-БМ. В этой подгруппе больных (см. рис. 2, в, г, белые кружки) уровень IgM к VMPs и GlpQ ниже, чем в подгруппе 11 лиц с менее тяжелым течением (p=0,005 и р=0,05 по критерию Манна—Уитни соответственно). Уровни специфических IgG при выписке в этих подгруппах не различаются.

Обсуждение

Результаты этого и параллельных исследований [3—6, 22] подтверждают широкое распространение инфекции B. miyamotoi в России и укрепляют представление об ИКБ-БМ как о заболевании среднетяжелого течения без летальных исходов и инвалидизирующих последствий. Становится возможным с патогенетических позиций проследить стадийность развития инфекции. Заражение происходит быстро, как правило, в 1-й день присасывания клеща, что выявляется и в опытах на животных [23] и объясняется изначальным присутствием возбудителя в слюнных железах клеща-переносчика. В течение инкубационного периода происходит медленный, вероятно экспоненциальный, рост популяции боррелий. Если предположить, что характеристики роста приблизительно такие же, как в условиях in vitro [24] (удвоение каждые 28 ч), то за 14 сут 1 боррелия должна дать около 4000 потомков, что ниже среднего уровня спирохетемии при поступлении (11 000 копий/мл, или 33 млн на 3 л плазмы крови). Согласовать это расхождение можно двумя способами: либо предположив, что in vivo время удвоения популяции короче — около 14 ч, либо начальная инфицирующая доза не одна, а около 10 000 боррелий. Весьма вероятно, истина посередине: инфицирующая доза лежит в пределах от10 до 1000 боррелий, а время их удвоения — от 16 до 24 ч.

Острое начало заболевания, характеризующееся максимальной выраженностью лихорадочного синдрома, соответствует пику спирохетемии. У некоторых больных оно приходится на догоспитальную стадию, у некоторых при своевременной госпитализации наблюдается в стационаре. Остается неясным, что является причиной лихорадки, поскольку липополисахарида (эндотоксина), основного пирогена многих бактерий, боррелии не производят [9—11]. Однако при добавлении клинических штаммов B. miyamotoi в кровь человека in vitro нам удалось зарегистрировать продукцию провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6, сравнимую с эффектом добавления эндотоксина (неопубликованные данные). На этом этапе, предположительно, только начинается выработка специфических АТ, в первую очередь IgM к VMPs, поскольку большинство больных подходят к пику лихорадки в отсутствие АТ в крови. Далее спирохетемия и общие воспалительные реакции провоцируют микроциркуляторные нарушения [5], сопровождающиеся резким снижением уровня «свободных» тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в крови. Эта вторая стадия заболевания характеризуется возможностью нарушения функций ряда органов [2—6], при этом не обнаруживается связанности типа и выраженности нарушений между собой, например корреляции уровня АлАТ и протеинурии. Возможно, отличия в тяжести течения ИКБ-БМ и типе органных нарушений определяются по принципу «слабого звена» в организме конкретного больного. У некоторых пациентов разгар ИКБ-БМ сопровождался осложнением предшествующих соматических заболеваний, в частности хронической почечной недостаточности или дисциркуляторной энцефалопатии. На третьей стадии клиническая симптоматика угасает, происходит выработка специфических АТ, боррелии в крови не выявляются. При условии адекватной антибиотикотерапии рецидивов ИКБ-БМ не возникает; без антибиотикотерапии возможны, как и при КВЛ, новые приступы лихорадки через 1—2 нед [25]. Предполагается, что в основе рецидивов лежит механизм «иммунного избегания»: часть спирохет, выживая во время иммунной атаки, выключает синтез одного поверхностного антигена VMP и включает синтез иного антигенного варианта VMP, к которому АТ еще отсутствуют. Рецидив возникает в результате размножения в крови нового поколения B. miyamotoi. Подобное явление обнаружено в опытах на животных и in vitro [18]. Наконец, на стадии реконвалесценции практически у всех больных вырабатываются АТ не только IgM, но и IgG к VMP и GlpQ [19, 26]; максимальный уровень специфических IgG регистрируется через 30—90 дней после острого периода ИКБ-БМ. Однако иммунитет не является полноценным и пожизненным. Протективные А.Т. эффективны, в первую очередь против штамма B. miyamotoi, вызвавшего заболевание, но не против всех антигенных вариантов этих боррелий, циркулирующих в природе. Уровень специфических АТ существенно снижается через 1—2 года после заболевания, через 5—7 лет АТ у большинства больных не выявляются. Поэтому все население России, проживающее в ареале распространения клещей Ixodes persulcatus, остается в группе риска заболевания ИКБ-БМ.

Благодарности

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15−15−00072). Авторы признательны медицинскому персоналу ООО МО «Новая больница» г. Екатеринбурга за помощь в проведении исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы:

  1. Карань Л.С., Колясникова Н.М., Махнева Н.А. Топоркова М.Г., Надеждина М.В., Есаулкова А.Ю., Романенко В.В., Арумова Е.А., Платонов А.Е., Малеев В.В. Применение ПЦР в режиме реального времени для диагностики различных клещевых инфекций. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010; 3: 72-77.
  2. Platonov AE, Karan LS, Kolyasnikova NM, Makhneva NA, Toporkova MG, Maleev VV, Krause PJ, Fish D. Humans infected with the relapsing fever spirochete Borrelia miyamotoi, Russia. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (10): 1816-1822. https://doi.org/10.3201/eid1710.101474
  3. Сарксян Д.С., Платонов А.Е., Карань Л.С, Малинин И.Е., Халитова Л.И., Шахов В.И., Дударев М.В., Малинин О.В., Малеев В.В. Клинические особенности «нового» клещевого боррелиоза, вызываемого Borrelia miyamotoi. Терапевтический архив. 2012; 84(11): 34-41.
  4. Платонов А.Е., Сарксян Д.С., Малеев В.В. Применение метода «дерева решений» для построения алгоритма дифференциальной диагностики природно-очаговых инфекций. Терапевтический архив. 2013; 11: 21—26.
  5. Платонов А.Е., Сарксян Д.С., Карань Л.С., Шипулин Г.А., Гордыгина Е.В., Малинин О.В., Малеев В.В. Состояние системы свертывания крови и микроциркуляторные нарушения при иксодовом клещевом боррелиозе, вызванном Borrelia miyamotoi. Терапевтический архив. 2015; 87 (11): 26-32. https://doi.org/10.17116/terarkh2015871126-32
  6. Багаутдинова Л.И., Платонов А.Е., Сарксян Д.С., Стуколова О.В., Шипулин Г.А., Малеев В.В., Дударев М.В. Катамнез больных иксодовыми клещевыми боррелиозами, вызванными Borrelia miyamotoi или Borrelia burgdorferi sensu lato. Терапевтический архив. 2016; 88 (11): 43-54. https://doi.org/10.17116/terarkh2016881143-54
  7. Krause PJ, Fish D, Narasimhan S, Barbour AG. Borrelia miyamotoi infection in nature and in humans. Clin Microbiol Infect. 2015; 21(7): 631-639. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2015.02.006
  8. Wagemakers A, Staarink PJ, Sprong H, Hovius JW. Borrelia miyamotoi: a widespread tick-borne relapsing fever spirochete. Trends Parasitol. 2015; 31(6): 260-269. https://doi.org/10.1016/j.pt.2015.03.008
  9. Cutler SJ. Relapsing fever borreliae: a global review. Clin Lab Med. 2015; 35(4):847-865. https://doi.org/10.1016/j.cll.2015.07.001
  10. Larsson C, Andersson M, Bergstrom S. Current issues in relapsing fever. Curr Opin Infect Dis. 2009; 22(5):443-449. https://doi.org/10.1097/QCO.0b013e32832fb22b
  11. Платонов А.Е., Малеев В.В., Карань Л.С. Боррелиозные возвратные лихорадки: забытые и новые. Терапевтический архив. 2010; 82(11): 74-80.
  12. Hovius JW, de Wever B, Sohne M, Brouwer MC, Coumou J, Wagemakers A, Oei A, Knol H, Narasimhan S, Hodiamont CJ, Jahfari S, Pals ST, Horlings HM, Fikrig E, Sprong H, van Oers MH. A case of meningoencephalitis by the relapsing fever spirochaete Borrelia miyamotoi in Europe. Lancet 2013; 382 (9892): 658. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61644-X
  13. Gugliotta JL, Goethert HK, Berardi VP, Telford SR 3rd. Meningoencephalitis from Borrelia miyamotoi in an immunocompromised patient. N Engl J Med 2013; 368(3): 240-245. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209039
  14. Krause PJ, Narasimhan S, Wormser GP, Barbour AG, Platonov AE, Brancato J, Lepore T, Dardick K, Mamula M, Rollend L, Steeves TK, Diuk-Wasser M, Usmani-Brown S, Williamson P, Sarksyan DS, Fikrig E, Fish D. Borrelia miyamotoi sensu lato seroreactivity and seroprevalence in the northeastern United States. Emerg Infect Dis 2014; 20(7): 1183-1190. https://doi.org/10.3201/eid2007.131587
  15. Molloy PJ, Telford SR III, Chowdri HR, Lepore TJ, Gugliotta JL, Weeks KE, Hewins ME, Goethert HK, Berardi VP. Borrelia miyamotoi disease in the Northeastern United States: a case series. Ann Intern Med. 2015; 163(2): 91-98. https://doi.org/10.7326/M15-0333
  16. Moore A, Nelson C, Molins C, Mead P, Schriefer M. Current guidelines, common clinical pitfalls, and future directions for laboratory diagnosis of Lyme disease, United States. Emerg Infect Dis. 2016; 22(7): 1169-1177. https://doi.org/10.3201/eid2207.151694
  17. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, Kristoferitsch W, O’Connell S, Ornstein K, Strle F, Gray J. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect 2011; 17(1): 69-79. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03175.x
  18. Wagemakers A, Koetsveld J, Narasimhan S, Wickel M, Deponte K, Bleijlevens B, Jahfari S, Sprong H, Karan LS, Sarksyan DS, van der Poll T, Bockenstedt LK, Bins AD, Platonov AE, Fikrig E, Hovius JW. Variable Major Proteins as targets for specific antibodies against Borrelia miyamotoi. J Immunol. 2016; 196(10): 4185-4195. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2004.10.048
  19. Стуколова О.А., Колясникова Н.М., Сарксян Д.С., Топоркова М.Г., Koetsveld J., Карань Л.С., Черкашина А.С., Маркелов М.Л., Долгова А.С., Hovius J.W., Шипулин Г.А., Платонов А.Е. Разработка и использование планарного белкового биочипа для серологической диагностики клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia miyamotoi. В кн.: Молекулярная диагностика 2017. Под ред. Покровского В.И. Тамбов: ООО фирма ‘Юлис’; 2017: Том 2, 151-152.
  20. Наследов А. SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных. СПб: Мир книг; 2011. Ссылка активна на 17.07.2017. http://statpsy.ru/books/spss-19/
  21. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М: Издательство РАМН; 2000. Ссылка активна на 17.07.2017. https://eknigi.org/nauka_i_ucheba/60205-statisticheskij-analiz-v-medicine-i-biologii.html
  22. Титков А.В., Платонов А.Е., Сарксян Д.С., Махнева Н.А., Платонова О.В., Колясникова Н.М., Карань Л.С., Барталев С.А. Климатические и экологические условия в местах заражения человека боррелиями Borrelia miyamotoi. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2013;6:30-33.
  23. Breuner NE, Dolan MC, Replogle AJ, Sexton C, Hojgaard A, Boegler KA, et al. Transmission of Borrelia miyamotoi sensu lato relapsing fever group spirochetes in relation to duration of attachment by Ixodes scapularis nymphs. Ticks Tick Borne Dis. 2017;8(5):677-681. https://doi.org/10.1016/j.ttbdis.2017.03.008
  24. Koetsveld J, Kolyasnikova NM, Wagemakers A, Toporkova MG, Sarksyan DS, Oei A, Platonov AE, Hovius JW. Development and optimization of an in vitro cultivation protocol allows for isolation of Borrelia miyamotoi from patients with hard tick-borne relapsing fever. Clin Microbiol Infect. 2017;23(7):480-484. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2017.01.009
  25. Сарксян Д.С., Малеев В.В., Платонов А.Е., Платонова О.В., Карань Л.С. Рецидивирующее (возвратное) течение заболевания, вызванного Borrelia miyamotoi. Терапевтический архив. 2015;87(11):18-25. https://doi.org/10.17116/terarkh2015871118-25
  26. Jahfari S, Sarksyan DS, Kolyasnikova NM, Hovius JW, Sprong H, Platonov AE. Evaluation of a serological test for the diagnosis of Borrelia miyamotoi disease in Europe. J Microbiol Methods. 2017;136:11-16. https://doi.org/10.1016/j.mimet.2017.02.013