Диффузная В-крупноклеточная лимфома с моноклональной секрецией иммуноглобулинов

аутоТСКК — трансплантация аутологичных стволовых клеток крови

БСВ — «бессобытийная» выживаемость

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

КМ — костный мозг

МПИ — международный прогностический индекс

ОВ — общая выживаемость

ПХТ — полихимиотерапия

ТТФ — точный тест Фишера

ХТ — химиотерапия

IgM — иммуноглобулин М

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — самая часто диагностируемая среди неходжкинских лимфом; она объединяет различные по иммунофенотипическим, цитогенетическим и молекулярным признакам опухоли, которые дают различный ответ при выполнении программы R-CHOP [1]. В попытках определить необходимый объем химиотерапии (ХТ) в лечении столь гетерогенной лимфомы исследователи во всем мире определяют прогностические факторы для ДВККЛ. Чаще всего их анализируют при выполнении терапии по программе R-CHOP как универсальной модели терапии, что доказательно позволяет определить значение того или иного фактора. Таким образом, к настоящему времени определены клинические [2—4], морфологические [5—7], цитогенетические [8—11], молекулярные [12, 13] факторы прогноза. Опубликованы работы, в которых отмечается, что определение моноклональной секреции IgM при ДВККЛ является крайне неблагоприятным фактором при выполнении стандартной терапии [14—16]. В литературе нет данных о значении определения секреции других иммуноглобулинов при ДВККЛ.

ДВККЛ с секрецией моноклональных иммуноглобулинов можно отнести к секретирующим иммуноглобулин (Ig-секретирующим) лимфомам. Ig-секретирующие лимфомы отличаются от других видов лимфом с секрецией моноклональных иммуноглобулинов, обычно класса М, реже G, очень редко, А и белка Бенс-Джонса.

Об эффективности интенсифицированной терапии у больных с Ig-секретирующей ДВККЛ к настоящему времени данных нет.

С июня 2007 г. по январь 2016 г. в Гематологическом научном центре 93 пациентам с впервые установленным диагнозом диффузной В-крупноклеточной лимфомы выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и/или мочи. Всем пациентам проведено лечение по интенсифицированным схемам полихимиотерапии — ПХТ (по программе mNHL-BFM-90 или по схеме R-DA-EPOCH/R-HMA) в связи с наличием факторов неблагоприятного прогноза, таких как высокий международный прогностический индекс (МПИ; более 3 баллов) или массивное опухолевое поражение. У 17 (18,2%) пациентов с морфологическими и/или молекулярными признаками вовлечения костного мозга (КМ) проведена консолидирующая терапия в виде кондиционирования в режиме BEAM±R и трансплантации аутологичных стволовых клеток крови (аутоТСКК).

У 21 (22,6%) из 93 пациентов выявлена моноклональная секреция иммуноглобулинов до начала Х.Т. При этом у 16 (76%) больных определялась моноклональная секреция одного иммуноглобулина, а у остальных 5 (24%) — двух иммуноглобулинов. Иммуноглобулин М определен у 10 пациентов (4 — λ, 6 — κ легкие цепи), иммуноглобулин G определен у 7 пациентов (2 — λ, 5 — κ легкие цепи), белок Бенс-Джонса — у 7 пациентов (2 — λ, 5 — κ легкие цепи), а иммуноглобулин, А — у 2 пациентов (1 — λ, 1 — κ легкие цепи). У 11 (52,4%) пациентов выявлена секреция более 1 г/л, у 3 (14,3%) — до 1 г/л и у 7 (33,3%) определялась лишь следовая секреция (табл. 1).

Медиана возраста пациентов с Ig-секретирующей ДВККЛ составила 58 лет (20—72 года). По данным статистического анализа, секреция иммуноглобулинов при ДВККЛ чаще выявляется у больных старше 60 лет (p=0,018). Моноклональная секреция иммуноглобулинов определяется у мужчин чаще, чем у женщин, — 16 (76%) и 5 (24%) соответственно (p=0,055). У 18 (85,7%) пациентов Ig-секретирующих ДВККЛ являлись нодальными, но при этом у 12 (57%) имелись 2 экстранодальных очага поражения и более. IV стадия распространения по классификации Ann Arbor определена у 15 (71%) пациентов (p=0,001). По иммуногистохимическим критериям в 13 (61,9%) случаях определен non-GCB тип ДВККЛ, а индекс пролиферативной активности Ki-67 более 80% — в 11 (52,3%). У 10 (47,7%) из 21 пациента с выявленной моноклональной секрецией иммуноглобулинов данные гистологического исследования трепанобиоптата подтверждали вовлечение К.М. Известно, что вовлечение КМ при ДВККЛ является прогностически неблагоприятным фактором как при применении стандартной, так и интенсифицированной терапии [5, 17—19]. Исследование В-клеточной клональности выполнено у 19 пациентов из 21, у которых выявлена моноклональная секреция иммуноглобулинов. Вовлечение К.М. согласно результатам молекулярного исследования (В-клеточная клональность) диагностировано у 17 (89,4%) пациентов из 19. Случаев ложноотрицательного определения клональности в КМ не отмечено, когда данные молекулярного исследования не подтверждали гистологическое определение поражения КМ, но в одном случае с подтвержденным морфологически вовлечением КМ, молекулярное исследование не выполнено. В 8 случаях из 17 выявлена клональность в отсутствие морфологических признаков вовлечения, что может быть обусловлено большей чувствительностью молекулярного метода по сравнению с морфологическим [19]. Таким образом, у 18 (86%) из 21 пациента с Ig-секретирующей ДВККЛ выявлено поражение КМ (табл. 2).

По данным статистического анализа (для сравнения частотных характеристик оценивали критерий χ² или точный тест Фишера (ТТФ) в группах с числом пациентов менее 5) молекулярное вовлечение КМ и определение моноклональной секреции при ДВККЛ являются сцепленными факторами, что дает повод ассоциировать выявление моноклональной секреции с вовлечением КМ, хотя объяснения этого фактора в настоящее время в литературе отсутствует.

Интенсифицированная терапия по программе mNHL-BFM-90 применена у 19 пациентов из группы Ig-секретирующей ДВККЛ, а по схеме R-DA-EPOCH/R-HMA — у 2. АутоТСКК после кондиционирования в режиме BEAM±R выполнялась 7 (33,3%) пациентам из тех, у кого выявлена моноклональная секреция парапротеинов. Такая высокая частота выполнения трансплантации в этой группе обусловлена увеличенным числом пациентов с признаками вовлечения КМ при Ig-секретирующих ДВККЛ.

Медиана наблюдения за пациентами, вошедшими в анализ (93 пациента), составила 25 мес (2—95 мес). Полная ремиссия достигнута у 81 (87%) из 93 пациентов. Во время терапии в связи с развитием фатальных инфекционных осложнений умерли 4 (4,3%) пациента, у всех больных применялась терапия по программе mNHL-BFM-90. У 9 пациентов в результате терапии получена лишь частичная ремиссия с дальнейшим прогрессированием, из них 6 (6,5%) выполнена блоковая терапия по программе mNHL-BFM-90, а 3 (3,2%) — схема терапии R-DA-EPOCH/R-HMA. Медиана периода развития прогрессирования от начала терапии составила 4 (2—5) мес. Все пациенты, не достигшие полной ремиссии, относились к группе высокого риска согласно МПИ (3—5 баллов), массивное опухолевое поражение, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; из них у 4 имелось поражение КМ, а у 3 выявлена моноклональная секреция парапротеинов. В исследовании зарегистрировано 11 рецидивов. Медиана развития рецидива составила 12 (3—54) мес: 5 случаев отнесено к раннему рецидиву и 6 — к позднему. Один случай рецидива диагностирован у пациента через 13 мес после достижения ремиссии в результате терапии по программе R-DA-EPOCH/R-HMA и аутоТСКК после кондиционирования в режиме R-BEAM. Остальные 10 случаев возврата заболевания зарегистрированы после выполнения терапии по программе mNHL-BFM-90, 2 из этих пациентов выполнена также аутоТСКК. У 6 из 10 пациентов диагностировано поражение КМ в дебюте заболевания, а у 4 выявлена моноклональная секреция иммуноглобулинов. Таким образом, у 7 (33,3%) пациентов с Ig-секретирующей ДВККЛ зарегистрированы неудачи после интенсифицированной ПХТ, в том числе у 5 — после аутоТСКК. Зависимости от типа секретируемого иммуноглобулина, а также количества секретируемого белка не выявлено. Неудачи терапии при Ig-секретирующей ДВККЛ диагностированы у пациентов с секрецией белка Бенс-Джонса κ (2 пациента), G κ (2 пациента) и М κ (1 пациент), при этом количество белка варьировало от следов до 3,7 г/л.

По данным анализа эффективности терапии при медиане наблюдения 25 (2—95) мес, общая выживаемость (ОВ) и «бессобытийная» выживаемость (БСВ) в общей группе пациентов (93 пациента) составила 73,1 и 70,4% соответственно. При выполнении анализа выживаемости в зависимости от выявления моноклональной секреции парапротеина определено, что у пациентов с Ig-секретирующей ДВККЛ результаты интенсифицированной терапии по программе mNHL-BFM-90 или схеме R-DA-EPOCH/R-HMA были хуже. ОВ и БСВ составили для Ig-секретирующей и Ig-несекретирующей ДВККЛ 56,1 и 81% (р=0,139), а также 48,3 и 76,9% (р=0,05) соответственно (см. рисунок).

Ig-секретирующая ДВККЛ составила, по данным анализа, 22,6% среди группы пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и факторами неблагоприятного прогноза. Показано, что выявление моноклональной секреции при ДВККЛ ассоциировано с вовлечением КМ (p<0,001). По данным литературы, частота поражения КМ при ДВККЛ варьирует от 15 до 30% в зависимости от метода применяемого для детекции его вовлечения (гистологический, иммуногистохимический, цитогенетический, молекулярный) [20—23]. Таким образом, частота выявления секреции парапротеина и вовлечения КМ сопоставима. Возможно, этой ассоциацией, патогенетически недоказанной в настоящее время связью, обусловлены столь негативные результаты терапии с применением интенсифицированных протоколов ПХТ Ig-секретирующей ДВККЛ. Нельзя также исключать случаи одномоментной диагностики ДВККЛ с поражением КМ и доброкачественной моноклональной гаммапатии. В связи с этим необходимо исследовать в дальнейшем эту группу лимфом с целью объяснения их патогенеза, что может позволить определить новые высокоэффективные подходы в лечении. Возможно, применение «таргетных» препаратов, таких как ингибиторы протеосом, имеющих высокую эффективность при множественной миеломе, могут улучшить результаты терапии Ig-секретирующих ДВККЛ.

Моноклональная секреция определяется с высокой частотой у пациентов с поражением КМ при ДВККЛ и в данном исследовании лишь в 2 случаях обнаружена у пациентов без признаков вовлечения К.М. Показана высокая ассоциация моноклональной секреции парапротеинов с вовлечением КМ при ДВККЛ (p<0,001). Таким образом, при детекции моноклональной секреции иммуноглобулинов у пациентов с ДВККЛ результаты иммунохимического исследования могут применяться как повседневный, доступный и информативный метод определения такой неблагоприятной группы, как ДВККЛ с поражением КМ, которая имеет крайне неблагоприятный прогноз при выполнении схемы R-CHOP. Интенсифицированная терапия по программам mNHL-BFM-90 и R-DA-EPOCH/R-HMA, в том числе с включением аутоТСКК, также не во всех случаях позволяет достичь стойких длительных ремиссий у пациентов с Ig-секретирующей ДВККЛ.

Конфликт интересов отсутствует.