Первые результаты терапии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы по программе R-DA-EPOCH — 21

аутоТГКК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови

БРВ — безрецидивная выживаемость

БСВ — «бессобытийная» выживаемость

ЛТ — лучевая терапия

ОВ — общая выживаемость

ПМБЛ — первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

ПО — полный ответ

ПР — полная ремиссия

ПХТ — полихимиотерапия

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХП — химиопрепараты

ХТ — химиотерапия

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМБЛ) впервые описана в 1980 г. A. Lichtenstein и соавт. [1]. Считавшаяся ранее подвариантом диффузной В-крупноклеточной лимфомы, ПМВЛ в 2008 г. ВОЗ выделена в самостоятельный клинико-иммуноморфологический вариант В-клеточных неходжкинских лимфом и встречается в 0,9—3,7% случаев. Заболевание чаще диагностируется в группе молодых пациентов (медиана возраста 35 лет), преимущественно у женщин [2—4].

Анатомическая локализация, иммунофенотипические и биологические признаки свидетельствуют о происхождении ПМВЛ из В-лимфоцитов тимуса, которые располагаются в мозговом веществе вилочковой железы вокруг телец Гассаля. Предполагается, что первично лимфома возникает в вилочковой железе с последующим вовлечением структур средостения [5—7].

Опухоль характеризуется локальным ростом в передневерхнем средостении и на момент диагностики в 55—80% случаев ее размеры превышают 7,5 см. Клиническую картину ПМВЛ обусловливает быстрый рост опухоли с инфильтрацией прилежащих структур и органов, и на начальных этапах приводит к развитию синдрома сдавления верхней полой вены (30—50%) и дыхательной недостаточности [8—10]. Опухолевые очаги за пределами грудной клетки и генерализованная лимфаденопатия в дебюте заболевания встречаются крайне редко. Несмотря на агрессивное течение заболевания, большие размеры опухоли и крайне тяжелое состояние пациентов на момент верификации диагноза, по распространенности процесса в большинстве случаев устанавливается I и II стадия по Ann Arbor (1971 г).

С целью оценки прогноза заболевания использование стандартных критериев ограничено. Применение IPI (International Prognostic Index) при ПМВЛ недостоверно, так как 2 фактора из 5 (возраст 60 лет, повышение активности лактатдегидрогеназы — ЛДГ, соматический статус по ECOG ≥2, экстранодальные поражения более 1 зоны, III и IV стадии заболевания), определяющие выживаемость пациентов, как правило, отсутствуют: возраст старше 60 лет и III, IV стадия заболевания [11—13].

В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2012 г., при многофакторном анализе прогностический индекс aaIPI (age-adjusted International Prognostic Index) не выявил статистически значимых связей между исходными характеристиками пациентов и прогнозом для жизни [14]. Японские авторы обращают внимание на прогностическую значимость наличия перикардиального и/или плеврального выпота. В группе пациентов с наличием данных факторов по сравнению с когортой без таковых 4-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 44% против 89% [13]. В ФГБУ ГНЦ МЗ РФ в результате многофакторного анализа выявлена статистически значимая связь между общей выживаемостью (ОВ), «бессобытийной» выживаемостью (БСВ) и вовлечением мягких тканей и/или молочных желез. Пятилетняя О.В. в группе больных без вовлечения мягких тканей и/или молочных желез составила 92%, с вовлечением — 57%; 5-летняя БСВ — 85 и 29% соответственно [15].

Одной из первых программ полихимиотерапии (ПХТ) в лечении больных ПМВЛ был курс CHOP, который позволял достичь ремиссии в 13—35% случаев. Авторы констатировали первично резистентное течение заболевания в 35% случаев и короткую продолжительность жизни больных (17—25 мес). Сочетание программы СНОР и лучевой терапии (ЛТ) увеличило продолжительность жизни до 26 мес [14, 16].

Улучшить результаты терапии СНОР позволило применение программ терапии третьей линии (МАСОР-В, VACOP-B, ProMACE-CytoBOM и т. д.) [17]. G. Todeschini и соавт. [18] при ретроспективном анализе данных многоцентрового исследования, включавшего 138 пациентов с ПМВЛ, показали преимущество режимов химиотерапии (ХТ) третьей линии терапии. Частота достижения полной ремиссии (ПР) заболевания в группе пациентов, пролеченных СНОР, составила 51%, а в когорте больных, которым провели ПХТ по схеме МАСОР-В/VACOP, — 80%. Большой ретроспективный анализ выполнен P. Zinzani и соавт. [11]. В исследование включены 426 пациентов из 20 центров. Проводилось сравнение схем СНОР, МАСОР-В и высокодозной ПХТ в сочетании с Л.Т. Полный ответ (ПО) в результате проведения программы СНОР и ЛТ составил 61%, 10-летняя ОВ — 44%. ПХТ по схеме МАСОР-В и ЛТ позволили достигнуть ПО в 79% случаев, 10-летнюю ОВ — 71%. В группе пациентов, пролеченных с применением высокодозной терапии и ЛТ, 10-летняя ОВ составила 77%, ПО достигнут в 75% случаев. Некоторые авторы указывают на более низкую частоту достижения ПО в результате проведения программы МАСОР-В и рекомендуют использовать данную схему лечения в отсутствие факторов неблагоприятного прогноза [19, 20].

Применение высокодозной импульсной терапии (протокол NHL-BFM-90) в первой линии позволило достичь высоких результатов в группе пациентов ПМВЛ с факторами неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания; 5-летняя ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) составили 92 и 87% соответственно [15].

В проспективном одногруппном исследовании K. Dunleavy и соавт. [21] опубликовали данные об эффективности R-DA-EPOCH-21 без ЛТ. БСВ и БРВ составили 93 и 97% соответственно при сроке наблюдения 63 мес.

Многие авторы обращают внимание на то, что все рецидивы при ПМВЛ являются ранними и имеют крайне неблагоприятный прогноз для жизни. J. Kurvilla и соавт. [22] указывают на низкую двухлетнюю ОВ (15%) в группе пациентов с ПМВЛ и рецидивом заболевания, получивших лечение с использованием терапии второй линии. С учетом этого в ретроспективном многоцентровом исследовании ELSG провели оценку роли высокодозной ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (аутоТГКК) в качестве консолидации первой ПР/частичной ремиссии при ПМВЛ. Частота достижения ПР после консолидации высокодозной ПХТ с последующей аутоТГКК не выше, чем при применении режимов ХТ третей линии терапии, однако после аутоТГКК реже констатировали рецидивы заболевания [11].

Роль ритуксимаба в терапии ПМВЛ неоднозначна. В работах K. Savage [12] и P. Zinzani [23] не получено данных о преимуществе включения ритуксимаба в схему лечения. Однако в исследованиях K. Dunleavy [21] и M. Rieger [16] представлены результаты, указывающие на более высокую эффективность курсов ПХТ с ритуксимабом.

Одной из проблем в лечении ПМВЛ средостения с размерами более 7,5 см в дебюте заболевания является наличие остаточного образования, верификация природы которого сложна. Согласно международным критериям при наличии остаточного образования констатировать ПР заболевания возможно только в отсутствие очагов гиперметаболической активности радиофармпрепарата по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [24]. Исследователи указывают на высокую прогностическую значимость отрицательных результатов ПЭТ, в то время как положительные часто были ложными и, вероятно, обусловлены макрофагальной реакцией или наличием ткани тимуса [15, 25, 26]. В исследовании K. Dunleavy и соавт. [21] продемонстрировали данные, указывающие на невысокую прогностическую ценность положительных результатов ПЭТ. Высокую метаболическую активность 18-фтордезоксиглюкозы в остаточном образовании после завершения лечения по данным ПЭТ зафиксировали у 18 из 36 пациентов ПМВЛ и только у 3 из 18 в дальнейшем констатировали лимфому.

Исследование IELSG-26 включало 115 пациентов с ПМВЛ, которым выполняли ПЭТ, совмещенную с компьютерной томографией (КТ), после завершения лечения. Отсутствие очагов гиперметаболической активности 18-фтордезоксиглюкозы констатировали в 47% случаев, 5-летняя ОВ и БРВ в этой группе составили 100 и 98% соответственно. Среди 53% пациентов, имевших патологические очаги гиперметаболической активности (4—5 баллов по шкале Deauvillе), 5-летняя ОВ и БРВ составила 83 и 68% соответственно [25].

По данным ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, в группе пациентов с ПМВЛ без очагов гиперметаболической активности 18-фтордезоксиглюкозы по результатам ПЭТ, ранних рецидивов/прогрессирования заболеваний не констатировано. В когорте пациентов, имевших патологические очаги гиперметаболической активности, рецидив/прогрессирование заболевания в дальнейшем верифицировали только в 6% случаев. Однако важно, что 50% из них в дальнейшем оказались первично резистентными к терапии и в течение года скончались [15].

Таким образом, принимая во внимание молодой возраст пациентов на момент верификации диагноза, фатальность прогрессии/рецидива, терапия первой линии должна быть направлена на достижение ПР заболевания.

В исследование с 2013 по 2016 г. включили 57 больных с впервые установленным диагнозом ПМВЛ (согласно критериям ВОЗ 2008 г.). Результаты проанализированы у 40 пациентов, завершивших лечение: 14 мужчин и 26 женщин, медиана возраста 27 лет (19—67 лет).

Терапию 32 больным проводили в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ (зав. отд. — к.м.н. С.К. Кравченко), 6 пациентам в ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ (зав. отд. — к.м.н. В.И. Воробьев), 2 больным в гематологическом отделении Тульской областной клинической больницы (зав. отд. Е.М. Володичева).

Распространенность опухолевого процесса на момент выявления заболевания оценивали по результатам КТ головного мозга, брюшной и грудной полостей, ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства, молочных желез, средостения, трепанобиопсии с гистологическим и цитологическим исследованиями костного мозга. Стадию заболевания устанавливали по классификации Ann Arbor.

Контрольное обследование (КТ, УЗИ) проводили после 2, 4, 6 курсов ПХТ. Через 5—6 нед после завершения 6 индукционных курсов ПХТ R-DA-EPOCH-21 при наличии остаточного образования выполняли ПЭТ.

Протокол лечения (см. рисунок) включал проведение 6 курсов ПХТ по схеме R-DA-EPOCH-21: ритуксимаб 375 мг/м² — 0 день ПХТ, этопозид 50 мг/м²/сут непрерывной 24-часовой инфузией в 1—4-й день, доксорубицин 10 мг/м²/сут непрерывной 24-часовой инфузией в 1—4-й день, винкристин 0,4 мг/м²/сут непрерывной 24-часовой инфузией в 1—4-й день, преднизолон 60 мг/м² 2 раза в сутки внутрь 1—5-й день, циклофосфан 750 мг/м² внутривенно в 5-й день. В указанной дозировке проводили 1-й курс ПХТ. Затем дозы этопозида, доксорубицина и циклофосфана корректировали относительно предыдущего цикла ПХТ в зависимости от показателей периферической крови, определенных во время и после проведения курса ПХТ по следующей схеме:

— нейтрофилы более 0,5·10⁹/л, тромбоциты более 25·10⁹/л — увеличение доз химиопрепаратов (ХП) на 20%;

— нейтрофилы менее 0,5·10⁹/л при 1— 2 измерениях, тромбоциты более 25·10⁹/л — сохранение доз ХП предыдущего курса ПХТ;

— нейтрофилы менее 0,5·10⁹/л при 3 измерениях и более, тромбоциты менее 25·10⁹/л — уменьшение доз ХП на 20% [27].

Оценку эффективности ПХТ проводили согласно критерием Международной рабочей группы 2007 г. [24].

При достижении ПР после 6 курсов ПХТ по программе R-DA-EPOCH-21, подтвержденную данными КТ и ПЭТ (1—3 балла по шкале Deauvillе), химиотерапевтическое воздействие завершали. В ситуациях, когда констатировали ЧР заболевания, по результатам ПЭТ в остаточном образовании определяли очаги гиперметаболической активности 18-фтордезоксиглюкозы 4—5 баллов по шкале Deauvillе, выполняли 2 цикла ПХТ по схеме R-DHAP (ритуксимаб 375 мг/м² — 0-й день ПХТ, дексаметазон 20 мг/м² внутривенно 1—4-й день ПХТ, цитарабин 2000 мг/м² внутривенно 2 раза в сутки через 12 ч во 2-й день ПХТ, цисплатин 100 мг/м² 24-часовая инфузия в 1-й день ПХТ) и аутоТГКК c режимом кондиционирования ВЕАМ (кармустин 300 мг/м² внутривенно в –6-й день ПХТ, этопозид 150 мг/м² внутривенно 2 раза в день с –5-го по –2-й день ПХТ, цитарабин 200 мг/м² внутривенно с –5-го по –2-й день ПХТ, алкеран 140 мг/м² внутривенно в –1-й день ПХТ, трансфузия аутоГКК (CD34+ min. 2·10⁶/кг) в 0-й день).

Статистический анализ. При статистическом анализе данных рассчитаны (с использованием метода Каплана—Мейера) ОВ и БРВ (со стандартной ошибкой, SE).

Полученные данные проанализированы у 40 пациентов, завершивших лечение. Согласно классификации Ann Arbor II и IIE стадии констатировали у 37/40 (92,5%) больных, III — у 3/40 (7,5%). Размеры опухоли превышали 7,5 см в 31 (77,5%) из 40 случае, вовлечение перикарда в 22 (55%) из 40, плевры в 21 (52,5%) из 40, мягких тканей грудной клетки в 3 (7,5%) из 40, высокая активность ЛДГ в 34 (85%) из 40, ECOG ≥2 в 25 (62,5%) из 40 случаев.

Всем пациентам, включенным в исследование, выполнили 6 циклов ПХТ по схеме R-DA-EPOCH-21. Прогрессирования и первично резистентного течения заболевания не было. ПР заболевания установили 32 (80%) из 40 больным, ЧР — 8 (20%) из 40. В дальнейшем пациентам с ЧР проводили 2 цикла ПХТ по схеме R-DHAP (мобилизацию гемопоэтических клеток крови проводили после 1-го курса ПХТ) + аутоТГКК (режим кондиционирования ВЕАМ).

Мы проанализировали первичные данные больных, достигших ЧР заболевания после 6 циклов ПХТ по программе R-DA-EPOCH-21: м: ж 1:7; II и IIE стадии констатировали у 7 из 8 больных, III — 1 из 8; размеры опухоли превышали 12 см — в 8 из 8 случаев, вовлечение перикарда — в 8 из 8, плевры — в 6 из 8, мягких тканей грудной клетки — в 1 из 8, высокая активность ЛДГ — в 8 из 8, ECOG ≥2 — в 8 из 8. Таким образом, пациенты, которым выполнили аутоТГКК, исходно относились к группе высокого риска и 6 циклов ПХТ R-DA-EPOCH не позволили достигнуть ПР заболевания. Двухлетняя О.В. и БРВ составили 100 и 96% соответственно. Ранний рецидив констатирован у 1 (2,5%) из 40 пациентов. Медиана наблюдения за больными составила 17 мес.

Максимальное увеличение доз ХП в протоколе R-DA-EPOCH-21 выполнили 34 (85%) из 40 пациентов. Дозы этопозида, циклофосфана и доксорубицина не увеличивали у 6 (15%) из 40 больных: в одном случае ПХТ проводили на фоне беременности и противопоказание к введению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не позволило увеличивать дозы ХП; одной пациентке первые 3 цикла ПХТ проводили на искусственной вентиляции легких в условиях реанимационного отделения; у 4 больных имелись тяжелые инфекционные осложнения и гематологическая токсичность IV степени.

Важным в лечении больных с ПМВЛ является достижение ПР заболевания на первом этапе, так как рецидив/прогрессирование всегда сопряжены с плохим ответом на противорецидивную терапию. ПМВЛ верифицируется преимущественно в молодой популяции людей, и данный факт дает возможность проведения высокодозной ХТ, а при необходимости и аутоТГКК в группе пациентов с наличием факторов неблагоприятного прогноза (вовлечение мягких тканей и/или молочных желез, плевры, перикарда) или при достижении ЧР заболевания после индукционных курсов терапии.

В ФГБУ ГНЦ МЗ РФ разработан протокол лечения больных с ПМВЛ с выполнением аутоТГКК в первой линии терапии. Фактором, определяющим показания к расширению лечения, явилось отсутствие ПР после индукционных курсов ХТ. В исследовании у 8 из 40 пациентов достигнута ЧР заболевания, в связи с чем им интенсифицировали терапию и выполнили аутоТГКК. Исходно в данной группе больных имелись факторы неблагоприятного прогноза: вовлечение мягких тканей, плевры, миокарда, высокая активность ЛДГ и у всех пациентов размеры опухоли в дебюте заболевания превышали 12 см.

Выбранная тактика позволила выделить на индукционном этапе когорту пациентов с потенциально высоким риском развития рецидива заболевания и выполнить интенсификацию ХТ, а молодой возраст пациентов и отсутствие вовлечения костного мозга явились благоприятной основой для выполнения аутоТГСКК.

Конфликт интересов отсутствует.