АД — артериальное давление

БЭЧ — болезнь Эрдгейма—Честера

ГКС — глюкокортикостероиды

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

КТ — компьютерная томография

ЛУ — лимфатические узлы

МСКТ — мультиспиральная КТ

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РФП — радиофармпрепарат

УЗИ — ультразвуковое исследование

IgG4-CЗ — заболевания, связанные с IgG4

IgG4-ССЗ — системное заболевание, связанное с IgG4

IL — интерлейкин

INF — интерферон

Болезнь Эрдгейма—Честера (БЭЧ) и болезни, связанные с IgG4 (IgG4-CЗ), относятся к мультисистемным воспалительным заболеваниям неизвестной этиологии. БЭЧ — редкий нелангергансо-клеточный гистиоцитоз, описанный впервые Jakob Erdheim и William Chester в 1930 г. [1]. Приблизительно от 500 до 550 случаев сообщены в англоязычной литературе, однако количество вновь диагностируемых случаев в мире значительно возросло в последние 2 года [2]. Исторически БЭЧ считается различной степени агрессивности гистиоцитарным нарушением неизвестного происхождения с плохим ответом на терапию. Клиническая картина заболевания зависит от распространенности и тяжести органных поражений. Заболевание первоначально поражает кости, но может вовлекать любой орган и ткани с многообразными клиническими проявлениями, с колебаниями от бессимптомных поражений костей к мультисистемным угрожающим жизни формам, вызывая трудности при постановке диагноза у различных специалистов [3—5]. Патологические отличительные признаки БЭЧ представлены ксантогранулематозными инфильтратами из пенистых гистиоцитов CD68⁺/CD1a^–/S100, окруженных фиброзом [6]. Этиология и патогенез БЭЧ недостаточно изучены и его классификация как опухолевого или воспалительного заболевания остается спорным вопросом [6—8]. Локальный и системный провоспалительный цитокин-хемокиновый профиль, который, по-видимому, связан с восстановлением и активацией гистиоцитов в поражениях при БЭЧ, характеризуется повышенными уровнями интерферона (INF)-α, интерлейкина (IL)-12, моноцитхемотаксического белка 1-го типа в сыворотке и высокой экспрессией IL-6 в пораженных тканях, тогда как уровни IL-4 и IL-7 снижены [7, 9]. BRAF — участник RAF серинтеонинкиназы (включая CRAF и ARAF), которые играют важную роль в митогенактивированной протеинкиназы сигнализирующем пути (каскаде RAS-RAF-MEK-ERK) [10]. Н. Davies и соавт. [11] обнаружили мутацию гена BRAF у 5—10% больных с опухолевыми образованиями и у 66% больных меланомой. Недавнее выявление BRAFV600E при БЭЧ [12] впервые идентифицировало онкогенные перестройки при этом нарушении. Частота мутаций BRAFV600E при БЭЧ колеблется от 38 до 68% в большинстве сообщений, но недавно при использовании высокочувствительной техники обнаружена 100% мутация у 18 из 18 больных [13, 14]. Дополнительно онкогенную мутацию NRASQ61R обнаружили у больного БЭЧ, что дало основание вывести на первый план значение митогенактивированной протеинкиназы сигнального пути в его патогенезе [15]. Возрастающий интерес к пониманию механизмов, лежащих в основе заболевания, стимулирует исследователей к использованию новых биологических агентов, включая и ингибиторов BRAF у больных с ранее неблагоприятным прогнозом [16]. Созданное мультидисциплинарным консенсусом на I Международном симпозиуме по БЭЧ руководство по клиническим, лабораторным, рентгенорадиологическим проявлениям и лечению заболевания улучшит диагностику и облегчит проведение новых научных исследований при этом нарушении [6]. До недавнего времени различные редко описываемые опухолеподобные поражения (болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, болезнь Ормонда, тиреоидит Риделя, псевдотумор глазниц, идиопатический ретроперитонеальный фиброз и др.) в настоящее время объединены в так называемую группу IgG4-СЗ [17]. При наличии двух пораженных органов и более диагностируется системное заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-ССЗ). Это понятие используется для обозначения группы болезней, имеющих два сходных признака. Первый — серологический: повышение концентрации фракции IgG4 в сыворотке. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации с большим содержанием плазматических клеток, секретирующих IgG4, эозинофилов, с развитием фибросклероза и облитерирующего флебита [17—20]. Частота последних двух признаков может варьировать в зависимости от пораженных органов. При IgG4-ССЗ, как и при БЭЧ, могут быть вовлечены практически любые органы: слезные/слюнные железы, поджелудочная железа, печень и желчевыводящие пути, лимфатические узлы (ЛУ), почки, кости, забрюшинное пространство и т. д. Заболевание может прогрессировать медленно, но и дебютировать с угрожающего жизни состояния [21]. Таким образом, IgG4-CЗ могут иметь сходные проявления с саркоидозом, гистиоцитозами, болезнью Шегрена и другими системными заболеваниями, которые поражают все органные системы, но имеют отчетливые гистологические проявления согласно вовлеченным органам [22]. Различные иммуноопосредованные механизмы способствуют развитию фибровоспалительного процесса при IgG4-CЗ. Предполагают, что IgG4-СЗ могут представлять прототип T-клеточно-опосредованного аутоиммунного заболевания, при котором роль аутоантител не является центральной в патогенезе. Переключение к IgG4 и IgE является характеристикой иммунного ответа Th2. Эозинофилия и повышенные уровни IgE в сыворотке, наблюдаемые у 40% больных с IgG4-СЗ, также опосредованы цитокинами Th2 [23]. Пораженные IgG4 ткани проявляют высокую экспрессию цитокинов Th2; IL-4, IL-5, IL-13, INF-γ [24, 25]. Регуляторные клетки Foxp3+T наблюдаются в пораженных тканях при IgG4-СЗ, чем объясняется повышение уровня IL-10 и трансформирующего β-фактора роста [26]. Ряд авторов наблюдали повышенное количество как Th2-, так и T-регуляторных клеток IgG4-СЗ в крови [27]. Пораженные ткани, связанные с IgG4-CЗ, являются результатом удивительной экспансии фибробластов. Развернутые стадии заболевания характеризуются тяжелым фиброзом [26]. Этот фиброз вызывается пролонгированной индукцией IL-13, который является сильным стимулятором фиброза и центральным цитокином в дифференционном пути Th2, либо IgG4-СЗ являются результатом патологической активации пути Th1 или Th2 иммунной системы остается установить. Экспертами в области патологии, ревматологии, аллергологии, иммунологии, нефрологии, онкологии, офтальмологии, хирургии и пульмонологии после I Международного симпозиума по IgG4-СЗ (2011 г.), подготовлены рекомендации по номенклатуре этого состояния и индивидуальным проявлениям поражений органных систем [28]. Больные с БЭЧ и IgG4-ССЗ могут иметь сходные клинико-лабораторные, рентгенорадиологические и морфологические проявления заболевания и обращаться к специалистам различного профиля в зависимости от превалирования органного поражения. Использование рекомендаций, опубликованных экспертами по БЭЧ и IgG4-CЗ, будут способствовать изучению патогенеза, улучшению диагностики и лечения этих заболеваний. Трудности, возникающие при проведении дифференциальной диагностики этих состояний, представлены в описании первого случая диагностики БЭЧ в России, выявленного на основании предложенных международных критериев этих заболеваний.

Описание клинического случая. Пациент Ш., 65 лет, обратился в НИИР в марте 2015 г. с жалобами на слабость и утомляемость, периодически возникающую фебрильную лихорадку, снижение массы тела до 10 кг за год и выраженную отечность век.

Из анамнеза: перенес холецистэктомию в 2011 г., наблюдался в поликлинике по поводу ишемической болезни сердца, атеросклероза аорты и коронарных артерий, гипертонической болезни I стадии; аллергологический анамнез без особенностей, наследственность не отягощена. Больным себя считает с марта 2014 г., когда по поводу нарастающей слабости, периодического повышения температуры тела и артериального давления (АД) до 170/100 мм рт.ст. обратился в поликлинику по месту жительства. При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства и органов малого таза с внутривенным контрастным усилением омнипаком 350—100 мл выявлены признаки каликопиелоэктазии обеих почек (более выражено справа), инфильтративные изменения стенок лоханок в верхней трети обоих мочеточников, выраженные инфильтративные изменения паранефральной клетчатки с обеих сторон, лимфаденопатия брыжейки тонкой кишки с перифокальной инфильтрацией клетчатки. В легких патологических изменений не выявлено. С диагнозом: болезнь Ормонда наблюдался у уролога и получал терапию 20—30 мг преднизолона. При лабораторном обследовании выявлялась умеренная воспалительная активность: л. (11—15)·10⁹/л; СОЭ 36—68 мм/ч, α1-глобулины 7,4% (норма 2,3—6,4%), С-реактивный белок 15,1—35,6 г/л; незначительная гипергаммаглобулинемия до 20% (норма 11—18%) в отсутствие в крови ревматоидного фактора (РФ) и онкомаркеров (ПСА, СА-19—9 и РЭА). Заболевание протекало волнообразно, но в январе 2015 г. у больного появился отек век и стал нарастать экзофтальм. Больной направлен на консультацию в НИИР. При осмотре: кожа век пигментирована. На веках ксантелазмы различной величины (см. рис. 1). Лагофтальм 3 мм справа и 4 мм слева. Ограничение подвижности глазных яблок во всех отведениях. Конъюнктива век, переходных и полулунных складок отечны. Складка бульбарной конъюнктивы вдоль всего края нижнего века с двух сторон. Слезный ручей невысокий, ток слезы замедлен. Пальпебральные доли слезных желез увеличены в размерах, отечны, сосуды резко расширены. Другие органы без особенностей. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы выявлены диффузные изменения по типу хронического тиреоидита. Уровни гормонов щитовидной железы в пределах нормы, антитела к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе не выявлялись. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга и глазниц, картина выраженного двустороннего экзофтальма, который может соответствовать периневральной форме идиопатического псевдотумора глазничной клетчатки с воспалительно-отечными (реактивными?) изменениями слезных желез и мышц глазниц. Исследование с использованием ядерного магнитного резонанса головы выявило единичные мелкие очаги в белом веществе головного мозга, вероятно, сосудистого генеза. КТ брюшной полости и забрюшинного пространства. В полости перикарда определяется незначительное количество жидкости, шириной в области переднего листка до 0,7 см. Печень умеренно увеличена в размерах, структура и плотность ее не изменены. Отмечаются выраженное уплотнение и тяжистость паранефральной клетчатки, обе почечные ножки на этом фоне дифференцируются нечетко. На уровне LII—LIV аорта муфтообразно окружена мягкоткаными структурами, толщина которых достигает 1,2 см. Подобного характера изменения определяются и в области нисходящей аорты на уровне TIX—TX. Кпереди от тел нижнегрудных позвонков визуализируется стелящийся инфильтрат толщиной до 1,3 см. В брыжейке тонкой кишки множество увеличенных до 1,8×1,6 см ЛУ без четких контуров. Компьютерно-томографическая картина не противоречит болезни Ормонда. При сравнении с данными от 2014 г. имеется выраженная отрицательная динамика в виде прогрессирования склеротических изменений и явлений гидронефроза с обеих сторон (больше справа), со значительным замедлением экскреторной функции почек. Для исключения лимфопролиферативного процесса целесообразно дополнительное обследование. При УЗИ глаза и глазницы выявлены признаки выраженного отека век и экзофтальма, значительное увеличение размеров изображения, так называемого стандартного плоскостного ультразвукового среза слезных желез «по глубине и ширине» (OD 2,27×1,52 см; OS 2,23×1,03 см). С обеих сторон имеется неравномерное значительное увеличение толщины прямых глазодвигательных мышц, больше с правой стороны (OD 0,52×0,56 cм; OS 0,48×0,53 см). С правой и левой стороны, между зрительным нервом и прямыми глазодвигательными мышцами, имеются области разряжения, которые особенно хорошо видны с внутренней стороны. При иммунологическом исследовании: высокочувствительный (вч) СРБ 105 мг/л (норма <5 мг/л), IgG4 4,1 г/л (норма <2 г/л), IgG 18,5 г/л (норма <17 г/л), IgE 250 ME/мл (норма <100 ME/мл). Уровни IgA, IgM, фракции C3c/C4-комплемента в пределах нормы. Антинуклеарный фактор и РФ не определяются. С предполагаемым диагнозом: IGg4-CCЗ с поражением глазницы (псевдотумор глазниц, склерозирующий дакриоаденит), забрюшинного пространства (ретроперитонеальный фиброз, склерозирующий аортит) больной направлен в РОНЦ им. Н.Н. Блохина для гистологической верификации диагноза. Выполнена лапароскопия с биопсией большого сальника. При ревизии: в брюшной полости спаечный процесс, множественные белесоватые высыпания по большому сальнику, брыжейке тонкой кишки. С помощью биопсийной цапки выполнена биопсия образований. По данным срочного исследования, констатирована лимфоидная инфильтрация с фиброзно-жировой тканью. Элементов опухолевого роста нет. Больной в 2015 г. госпитализирован в НИИР им. В.А. Насоновой для лечения. В анализах крови: Hb 125 г/л, л. 12,1·10⁹/л, п. 2, с. 53, лимф. 39, мон. 6, тр. 472·10⁹/л, СОЭ 40 мм/ч (норма <10 мм/ч). Биохимические показатели в пределах нормы, незначительная гипопротеинемия: общий белок 63,8 г/л (норма >65 г/л), значительное повышение уровня вчСРБ 181,5 мг/л (норма 5 г/л). Выполнено иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) биоптата с использованием антител CD138, IgG, IgG4, panCK, CD20, CD3, CD68 (PGM-1). Полиморфно-клеточный инфильтрат представлен множеством гистиоцитов, СD68⁺ с примесью лимфоцитов, большая часть которых является Т-лимфоцитами, CD3⁺. В-лимфоциты в виде отдельно расположенных небольших групп клеток CD20⁺. Плазматические клетки CD138⁺ в большом количестве, большая часть которых является позитивными по IgG плазмоцитами. При реакции с IgG4 позитивны лишь единичные клетки, составляющие менее 10% позитивных клеток по IgG (что можно объяснить, вероятно, предшествующей терапией стероидами). Заключение: учитывая данные анамнеза и морфологическую картину, следует предполагать заболевание, ассоциированное с IgG4. Исследование, выполненное на проточном цитофлуориметре, выявило увеличение процентного и абсолютного количества Т-клеток (CD3⁺ 89,3%; 2,2·10⁹/л), Т-цитотоксических клеток (CD3⁺CD8⁺ 44,8%; 1,0·10⁹/л), снижение процентного и абсолютного количества В-клеток (CD19⁺CD3^– 0,3%; 0,008·10⁹/л). С учетом неэффективности ранее проводимой терапии глюкокортикостероидами (ГКС) больному начата комбинированная терапия ритуксимабом и эндоксаном, которая является оптимальным лечением при IgG4-CCЗ [29—31]. Внутривенно капельно с премедикацией 500 мг солюмедрола введены 1000 мг ритуксимаба и 1000 мг эндоксана 1 раз в 2 нед (2 вливания на курс) с последующим введением эндоксана 1 раз в 14 дней (4 на курс) и поддерживающей терапии метилпреднизолоном 4 мг. При оценке эффективности терапии через 4 мес объективно сохранялся выраженный экзофтальм, периодически отмечался подъем температуры до фебрильной. При лабораторном исследовании отмечено снижение показателей воспалительной активности (Hb 136 г/л, л. 11,5·10⁹/л, тр. 433·10⁹/л, СОЭ 50 мм/ч по Вестегрену (норма до 20 мм/ч), вчСРБ 15,2 мг/л, снижение уровня IgG4 до 2,1 г/л. Наблюдалось полное истощение B-клеток CD19⁺ в крови. При мультиспиральной КТ (МСКТ) глазниц после внутривенного введения 100 мл визипака в отсроченную фазу в ретробульбарной клетчатке определяется мягкотканое образование с неровными контурами, полностью выполняющее полости глазниц, гомогенной структуры, размерами справа 3,3×4,3×3,5 см, слева 3,3×3,7×3,6 см. Мышцы глаз, слезные железы на этом фоне нечетко дифференцируются. Зрительные нервы окружены мягкоткаными разрастаниями, истончены. Определяется двусторонний экзофтальм. Костно-деструктивных изменений нет. Выполнена МСКТ органов брюшной полости после контрастирования желудочно-кишечного тракта до и после введения везипака. Заключение: проявление ретроперитонеального фиброза. Умеренная двусторонняя пиелоэктазия. Умеренная гепатомегалия. Состояние после холецистэктомии. Незначительный перикардит. Множественные увеличенные ЛУ брыжейки тонкой кишки. При сравнении с данными КТ от 2015 г. без динамики. С учетом прогрессирования клинических проявлений псевдотумора глазниц (см. рис. 2, рис. 3), отсутствия положительной динамики при МСКТ глазниц и органов брюшной полости на фоне терапии, некоторых необычных клинических (периодические подъемы температуры до фебрильной, наличие множественных ксантелазм век) и морфологических (наличие большого количества гистиоцитов и недостаточного количество плазмоцитов, секретирующих IgG4, при ИГХИ для постановки диагноза IgG4-ССЗ) проявлений решено провести дополнительное обследование больного с пересмотром биоптатов для исключения системного варианта гистиоцитоза. Проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) для исключения генерализованного гистиоцитоза. Заключение: данных о наличии агрессивного лимфопролиферативного заболевания, а также другого неопластического процесса не получено. Псевдотумор глазниц, генерализованный фиброз медиастинальный, внутрибрюшной, внутритазовый и забрюшиной клетчатки с минимальным воспалительным компонентом. Изменения по типу «волосатой почки» и «облицованной аорты». Внутрибрюшная лимфоаденопатия, вероятнее всего, реактивного генеза. Двусторонний пневмофиброз, застойные (?) изменения в базальных отделах легких. Двусторонний гидронефроз. Гепатомегалия. Генерализованная мелкоячеистая перестройка костей скелета (остеопороз?). Накопление препарата в скелете, вероятнее всего, за счет раздражения костного мозга (см. рис. 4). При К.Т. нижних конечностей и костей черепа выявлены множественные остеосклеротические изменения в дистальных отделах бедренных и большеберцовых костей (рис. 5) и плоских костях черепа (рис. 6). Сцинтиграфия костей: выявлены множественные склеротические перестройки костного мозга. Симметричная патологическое избыточное накопление радиофармпрепарата (РФП) в костях лицевого скелета, эпифизах, метафизах и метадиафизах трубчатых костей наиболее выраженное в бедренных, большеберцовых и костях стоп. Повышенное накопление в чашечно-лоханочной системе правой почки. Однофотонная эмиссионная КТ/КТ черепа и коленных суставов: очаги патологического избыточного накопления РФП соответствуют склеротической перестройке костного мозга. Пересмотр гистологических препаратов с ИГХИ: среди полиморфно-клеточного инфильтрата большое количество гистиоцитов, пенистых клеток, скопления плазматических клеток. Гистиоциты СD68⁺, S100^–, IgG4⁺, единичные плазматические клетки. Субстрат поражения может принадлежать гистиоцитозу, учитывая локализацию следует предполагать БЭЧ (см. рис. 7). Методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с анализом кривых плавления (Rotor Gene 6000) выполнено молекулярное исследование биоптатов. В 599—601-м кодонах 15-го экзона гена BRAF мутация не обнаружена. На рис. 8 представлена частота повторяющихся клинико-радиологических находок у больных БЭЧ, согласно данным литературы и в нашем случае заболевания. Таким образом, больному диагностирован генерализованный гистиоцитоз: БЭЧ с конституциональными нарушениями (лихорадка, патологическая утомляемость, снижение массы тела), поражением кожи и области глазниц (ксантелазмы век, экзофтальм, псевдотумор глазниц, дакриоаденит), костей (остеосклеротические поражения бедренных, малоберцовых и плоских костей черепа), поражение сердечно-сосудистой системы (выпотной перикардит, поражение грудной и брюшной аорты по типу «облицованной аорты»), ретроперитонеальных проявлений (гидронефроз, пиелоэктазия за счет инфильтрации околопочечной ткани по типу «волосатой почки») c отрицательной мутацией BRAFV600E.

Несмотря на появление в последнее десятилетие работ, посвященных детальным описаниям клинических, рентгенорадиологических, лабораторных изменений при БЭЧ [5, 32] и различных проявлений при IgG4-CЗ [30, 33—37], в дифференциальной диагностике этих заболеваний сохраняются трудности. Они связаны с чрезвычайным разнообразием клинических проявлений и локализаций органных поражений, неспецифичностью современных рентгенорадиологических и лабораторных исследований [6, 17, 32—38], необходимостью использования инвазивных вмешательств для получения адекватного биопсийного материала (при поражении забрюшинного пространства, органов средостения, гепатобилиарного тракта и т. д.), зависимости выраженности гистологических изменений от локализации биопсий, размеров образца ткани и выраженности фиброзных изменений [39]. Оба заболевания чаще дебютируют в возрасте от 40 до 80 лет с медианой возраста 55 лет при постановке диагноза БЭЧ и медианой возраста 57 лет при IgG4-CСЗ, с превалированием заболевания у лиц мужского пола в соотношении 3,5:1 [20, 32], за исключением IgG4-CЗ поражающих слюнные и слезные железы, когда заболевание дебютирует в возрасте от 13 до 77 лет (медиана 42,4 года) в равных пропорциях у лиц мужского и женского пола [19, 34, 35] c описанием случаев развития поражений IgG4 глазниц у детей младше 5 лет [40, 41]. БЭЧ, дебютирующее с поражения костей, и IgG4-CЗ с поражения слюнных желез и области глазниц диагностируются раньше, так как разработанные малоинвазивные хирургические вмешательства позволяют получить достаточное количество материала для морфологического подтверждения характера заболевания и исключения сходных заболеваний, поражающих эти области [6, 20, 35, 40—41]. Дифференциальный диагноз можно провести только на основании всестороннего клинико-лабораторного обследования с обязательным гистологическим и иммуногистологическим исследованием, выполненным опытным морфологом. В нашем случае заболевание дебютировало с конституциональных нарушений и рентгенорадиологических признаков идиопатического ретроперитонеального фиброза. Отсутствие гистологической верификации диагноза привело к длительной терапии ГКС и дальнейшему прогрессированию заболевания с развитием псевдотумора глазниц. В связи с недостаточностью терапии ГКС, которые эффективны при IgG4-CCЗ [34, 35], и с целью гистологической верификации диагноза выполнена лапароскопия с последующей морфологической и иммуногистохимической оценкой биоптата. Первоначальная ошибочная трактовка морфологических изменений побудила использовать в терапии заболевания моноклональные антитела в комбинации с эндоксаном как наиболее эффективной в лечении псевдотумора глазниц, связанного с IgG4 [29—31]. Несмотря на положительное влияние терапии на конституциональные проявления заболевания и ретроперитонеальный фиброз, прогрессирование псевдотумора глазниц и наличие ксантелазм век явилось стимулом для дополнительного обследования больного с целью исключения генерализованного гистиоцитоза. Остеосклеротические поражения костей имеются практически у 100% больных с БЭЧ, однако, как и в нашем случае, у 50% больных они протекают без клинических проявлений [6]. Обнаружение при проведении ПЭТ, КТ нижних конечностей и сцинтиграфии костей остеосклеротических изменений, характерных для гистиоцитозов, позволило предположить наличие в нашем случае БЭЧ. Пересмотр препаратов с ИГХИ и выполненные молекулярные исследования позволили диагностировать заболевание с отрицательной мутацией BRAFV600E. Следует отметить, что, несмотря на развитие новых современных ультразвуковых, рентгенорадиологических (КТ, МСКТ, МРТ и т. д.) методов визуализации поражений головы, грудной клетки, брюшной области), необходима обязательная гистологическая и иммуногистологическая верификация диагноза согласно рекомендациям экспертов по диагностике этих заболеваний, опубликованным после проведенных Международных симпозиумов, посвященных изучению различных аспектов этих патологических состояний [6, 28]. Выполненное в полном объеме обследование больного согласно опубликованным рекомендациям привело к правильной постановки диагноза в нашем случае.

Конфликт интересов отсутствует.