АНА — антинуклеарные антитела

АНЦА — антитела к цитоплазме нейтрофилов

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани

КУМ — кислотоустойчивые микобактерии

ЛУ — лимфатические узлы

ПСШ — первичный синдром Шегрена

РФ — ревматоидный фактор

СКВ — системная красная волчанка

СКТ — спиральная компьютерная томография

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФВД — функция внешнего дыхания

ESSDAI — EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index

ESSPRI — EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index

FITC — Fluorescein Isothyocyanate

SS-A — Sjogren’s syndrome A antigen

Сочетание различных по иммунопатогенезу заболеваний, таких как саркоидоз, относящийся к гранулематозным процессам, и первичного синдрома Шегрена (ПСШ), относящегося к диффузным заболеваниям соединительной ткани (ДЗСТ), представляет редкое явление. До настоящего времени в мире описано не более 40 схожих случаев [1, 2]. Редкость сочетания этих заболеваний, зачастую схожая симптоматика, системность поражения, определяют проблемы дифференциальной диагностики.

Целью данной публикации является демонстрация клинического случая, сложность которого заключалась в том, что два заболевания, имея свое закономерное течение, схожие клинические проявления, накладывались друг на друга, образуя неоднозначную общую картину.

Описание клинического случая. Больная К., 41 года, по профессии врач, проживает в Санкт-Петербурге. Находилась в отделении ревматологии ФМИЦ им. В.А. Алмазова с 18.11 по 11.12.14 с жалобами на немотивированную выраженную общую слабость, снижение массы тела на 1,5 кг за последние 6 мес при сохраненном аппетите; диффузные боли в мышцах, в проекции крупных суставов, уменьшающиеся на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов. В последнее время пациентка стала отмечать появление дискомфорта в глазах, который ее субъективно не беспокоил.

Из анамнеза заболевания известно, что в апреле 2014 г. при ежегодном флюорографическом обследовании органов грудной клетки у пациентки выявлено увеличение внутригрудных лимфатических узлов (ЛУ). Для уточнения генеза грудной лимфаденопатии пациентка госпитализирована в специализированный стационар. По данным спиральной компьютерной томографии (СКТ) органов грудной клетки (рис. 1) определялись многочисленные мелкие очаги обоих легких на уровне корней, полилимфаденопатия от 1,3 до 2,9 см. Выполнены исследование функции внешнего дыхания (ФВД), фибробронхоскопия с биопсией легкого и ЛУ, исследование основных биохимических показателей, серологическое исследование на антинуклеарные антитела (АНА), иммунная панель аутоиммунных заболеваний, антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сыворотки крови. По данным гистологического исследования бронхов выявлено очаговое хроническое гранулематозные воспаление с формированием гранулем саркоидного типа, без некротического компонента, очаговой гиперплазии перибронхиальной лимфоидной ткани, повышение активности АПФ, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы. Спирометрия показала отсутствие рестриктивных и обструктивных явлений. Таким образом, диагноз саркоидоза легких подтвержден с помощью гистологических, рентгенологических и биохимических методов. При серологическом обследовании выявлены повышенные титры АНА до 1:320 (норма до 1:160) и антитела к экстрагируемому нуклеарному антигену.

Проведенный курс эфферентной терапии включал 4 сеанса плазмафереза, не повлиял на титры обнаруженных антител, повышение которых осталось без объяснения.

В сентябре 2014 г. пациентка повторно госпитализирована в специализированный стационар для оценки динамики состояния, определения тактики дальнейшего ведения. По данным СКТ органов грудной клетки отмечалась положительная динамика саркоидоза с уменьшением внутригрудных ЛУ в размере. Однако пациентка стала отмечать появление новых жалоб, включая общую слабость, утомляемость, снижение массы тела с последующим присоединением фибромиалгического синдрома. Титр АНА вырос до 1:5200, появилась протеинурия в общем анализе мочи при сохранных уровнях креатинина, мочевины, калия в сыворотке крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Выраженное нарастание в динамике содержания АНА, появление неспецифических конституциональных симптомов, диссонирующее с видимым улучшением на СКТ расценено как проявление второго заболевания. Пациентка госпитализирована в отделение ревматологии для исключения ДЗСТ.

В ходе обследования обращало внимание повышение СОЭ до 32 мм/ч, другие тесты, включая С-реактивный белок, клинический анализ крови, общий анализ мочи, в норме, проба Реберга, биохимическое исследование крови, коагулологическое исследование патологии не выявили. Суточная потеря белка с мочой составила 0,14 г/л, креатинин в сыворотке крови 64 мкмоль/л (при норме от 50 до 98 мкмоль/л), СКФ по Кокрофту—Голту 94,39 мл/мин/1,73 м². Электрофорез белков сыворотки указывал на повышение фракции β- и γ-глобулинов, а при количественном анализе специфических белков обнаружено увеличение концентрации иммуноглобулина, А до 6,19 г/л (норма 0,65—4,21 г/л).

При иммунологическом исследовании отмечалось повышение АНА в титре 1:3200 (гомогенный тип свечения), титр 1:320 (цитоплазматический типа свечения), повышение антител к дсДНК 177,70 ед/мл (норма до 25,00 ед/мл), SS-A (52 кДа) (3+) SS-A (60 кДа) (3+), гистонам (1+). Другие иммунологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ), фракции СЗ- и С4- комплемента, антитела к Clq-фактору комплемента, антитела к β2-гликопротеину и антитела к кардиолипину были в норме. По данным УЗИ органов брюшной полости отмечено незначительное увеличение селезенки; печень и почки интактны.

Нестимулированная сиалометрия установила объем отделения слюны 0,5 мл (при норме более 1,5 мл), а тест Ширмера, который оценивает скорость слезоотделения за 5 мин, составил 2 мм (норма более 15 мм). Положительные функциональные пробы указывали на то, что у пациентки «сухой» синдром, такие проявления которого, как сухость во рту после длительных разговоров, дискомфорт в глазах, ощущение «песка» в глазах к вечеру, она связывала с условиями работы. При активном расспросе выяснилось, что подобные жалобы пациентка отмечала в течение последнего года.

Другие офтальмологические исследования, такие как проба Ван Бистервальда, основанная на прокрашивании роговицы бенгальским розовым, позволила выявить в нижней ¼ роговицы несколько интенсивных, единичных точечных участков, указывающих на эрозии роговицы. Время разрыва слезной пленки (или пробы Норна) составило на правом глазу 6 с, а на левом — 6—7 с (норма 22 с). На основании этого поставлен диагноз «сухого» кератоконъюнктивита, который мог быть как проявлением основного заболевания, такого как ПСШ, так и нести вторичный характер вследствие другого аутоиммунного заболевания.

Иммунофлюоресцентное исследование биопсии кожи (IgG, IgM, IgA, C1q, C3) с определением характерных для системной красной волчанки (СКВ) изменений в виде «волчаночной полоски» не выявила патологии.

На основании находок при гистологическом исследовании материала нефробиопсии (см. рис. 2) установлен хронический тубулоинтерстициальный нефрит с преобладанием плазматических клеток и слабовыраженным тубулоинтерстициальным фиброзом (20%). Обнаружена диффузная слабовыраженная иммунокомплексная гломерулопатия с минимальным расширением мезангия и слабой экспрессией IgA+/++, IgG+/++, IgM++, C3++, κ+, λ+, полный склероз отмечался в 10% клубочков. При гистологическом исследовании биоптата малой слюнной железы (см. рис. 3) наблюдались выраженная лимфоидная инфильтрация и склероз (20%). Отсутствие характерных поражений кожи и почек, признаков волчаночного нефрита, «волчаночной полоски» в биоптате кожи позволяют исключить диагноз СКВ. Выявленная лимфоидная инфильтрация слюнной железы и почек, наличие антител против рибонуклеопротеинового комплекса — SSA (Ro), сухой кератоконъюнктивит при окраске бенгальским розовым однозначно указывали на ПСШ.

Саркоидоз легких поставлен под сомнение в силу того, что поражение легких и полилимфаденопатия могли быть связаны с внежелезистыми поражениями при ПСШ. Биоптаты бронхов (см. рис. 4) исследованы повторно, однако первоначальный диагноз полностью подтвержден. Гистологическая картина бронхов представляла собой очаговое хроническое гранулематозные воспаление с формированием типичных саркоидных гранулем, в отсутствие некротического компонента или очаговой гиперплазии перибронхиальной лимфоидной ткани.

Результаты исследований, оценка анамнеза и клинической картины позволили вынести в основной стационарный заключительный диагноз следующим образом: болезнь Шегрена, хроническое течение с поражением глаз (ксерофтальмия), слюнных желез (ксеростомия), суставов (артралгии), мышц (миалгии), почек (хронический тубулоинтерстициальный нефрит), активность 2 (ESSDAI 24, ESSPRI 12). Саркоидоз легких, стадия 2 в данном случае является конкурирующим заболеванием.

Обзор литературы. Саркоидоз представляет собой системное воспалительное заболевание, морфологической основой которого является формирование в пораженных органах и тканях неказеозных гранулем [3]. Чаще всего страдают легкие, глаза, кожа, суставы, ЛУ, верхние дыхательные пути, нервная система, слюнные железы [4]. Методом постановки диагноза саркоидоз является морфологическое исследование пораженных органов с выявлением гистологической картины неказеозного гранулематозного воспаления в отсутствие кислотоустойчивых микобактерий (КУМ) в биоптате [5].

В свою очередь ПСШ — системное аутоиммунное заболевание с ранним прогрессирующим нарушением функций слезных и слюнных желез, морфологической основой которого является очаговый лимфоцитарный сиалоаденит, под которым понимают инфильтрацию иммунными клетками, расположенную вокруг протоков на фоне нормальной структуры желез. Особенностью заболевания служат внежелезистые проявления, включающие неспецифическую общую симптоматику, такую как субфебрилитет, общая слабость, фибромиалгии, артралгии [6], полилимфаденопатия [7]. Диагноз ПСШ базируется на диагностических критериях Американской коллегии ревматологов (2012), ключевым звеном которого является гистологическое исследование [8] (см. схему).

По данным мировой литературы, на первый план выходили либо «сухой» синдром с верификацией диагноза ПСШ, с последующим выявлением поражения средостения и легких с постановкой конкурирующего заболевания саркоидоза [9], либо, наоборот, выявление грудной лимфаденопатии с последующим присоединением «сухого» синдрома [10]. Сложность выявления второй нозологии с течением времени при верификации первой осложняется тем, что такое развитие заболевания с постепенным вовлечением других органов и систем является закономерным как для ПСШ, так и для саркоидоза [11, 12].

Как и в данном клиническом случае, ключевую роль в постановке ПСШ на фоне диагноза саркоидоза легких сыграло иммунологическое исследование. Известно, что для саркоидоза нехарактерно выявление АНА, и в тех случаях, когда титр был значимым (превышал 1:160) [13], выявлялось второе заболевание аутоиммунной природы [14].

По данным отечественной литературы не описано ни одного случая сочетания саркоидоза и ПСШ [5].

Саркоидоз в редких случаях может сочетаться с другими иммуновоспалительными заболеваниями, такими как васкулиты [16], системный склероз [17]. В свою очередь аутоиммунные заболевания могут сочетаться у одного пациента, формируя полиаутоиммунный синдром [18].

Главнейшими методами выявления заболеваний служат морфологическое и иммунологическое исследования, измененные результаты которых нельзя игнорировать. Появление новых симптомов, а также отсутствие регресса на фоне терапии должно наводить на мысль о сочетании нескольких нозологических форм.

Конфликт интересов отсутствует.