ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВН — вирусная нагрузка

ИФА — иммуноферментный анализ

ЛУ — лекарственная устойчивость

НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ПИН — потребители инъекционных наркотиков

CRFs — циркулирующие рекомбинантные формы

MTCT — передача ВИЧ от матери ребенку

NFV — нельфинавир

NVP — невирапин

URFs — уникальные рекомбинантные формы

Генетическое разнообразие вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) — следствие его повышенной мутационной активности, которая в свою очередь связана с особенностями способа размножения вируса, использующего в цикле репликации обратную транскриптазу. Результатом частых «ошибок» этого фермента является формирование неоднородной популяции вирусов даже в пределах организма хозяина-человека (от 1 до 10% различий в последовательности генома) [1, 2]. Вторым важным источником вариабельности ВИЧ служит его склонность к рекомбинационным процессам, при которых вирусы, попадающие в одну и ту же клетку, обмениваются участками своих геномов [3, 4]. Оба эти процесса, принципиально свойственные и другим вирусам, применительно к ВИЧ усилены чрезвычайно высокой скоростью размножения вируса в клетке и составляют основу его эволюционирования.

Значительная изменчивость ВИЧ в сочетании с различными социальными явлениями, в первую очередь миграцией населения всех стран, привела к формированию основных филогенетических групп, распространившихся по миру неравномерно. В результате неоднократной реализации зоонозного пути проникновения вируса в человеческую популяцию от природных хозяев — шимпанзе попали вирусы, принадлежащие к четырем группам — M, N, O и P (рис. 1) [5]. Большинство случаев заражения ВИЧ в мире вызвано вирусами группы М, которые в ходе дальнейшей дивергенции дали начало нескольким подтипам A, B, C, D, F, G, H, J и K, нескольким под-подтипам (A1—A4 и F1—F2), многочисленным циркулирующим рекомбинантным формам (CRFs) и бесчисленному количеству уникальных рекомбинантных форм (URFs) [1, 6].

Степень различий подтипов ВИЧ между собой достигает 40%, в пределах одного подтипа она также очень высока и составляет от 10 до 20% [1]. Наблюдения, проводимые в отдельных географических регионах, как правило, демонстрируют увеличение генетической дистанции в пределах одного и того же варианта вируса с течением времени; этот показатель зависит также от пути передачи вируса и бывает максимален в группах лиц, заразившихся гетеросексуальным путем [7]. Доля рекомбинантных форм в общей структуре пандемии ВИЧ-инфекции также неуклонного возрастает и достигает в настоящий момент 20% [1]. По данным на апрель 2016 г., число зарегистрированных CRFs в базе данных Лос-Аламоса, США составляло 79 (http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/CRFs/CRFs.html). При этом многие из них являются двойными рекомбинантами, т. е. производными ранее зарегистрированных подтипов и рекомбинантов, либо представляют собой мозаичные формы, т. е. включают участки геномов нескольких подтипов. Подробно об эволюции и молекулярной эпидемиологии ВИЧ можно прочесть в многочисленных обзорных статьях на эту тему [1, 3, 5, 6, 8—10].

В России масштабная эпидемия началась в середине 90-х годов прошлого века и характеризовалась исключительно быстрым распространением ВИЧ-1 подтипа A (вариант IDU-A, он же A_FSU) практически из одного источника, имеющего происхождение из Демократической Республики Конго [11], причем основной группой заражения стали потребители инъекционных наркотиков (ПИН). В начале 2000-х годов в страны Центральной Азии проник рекомбинантный вариант CRF02_AG из Камеруна (D. Paraskevis, личное сообщение, в печати), который также стремительно вызвал эпидемию среди ПИН и вскоре после этого начал с возрастающей частотой встречаться в России. История этого вопроса подробно освещена во многих публикациях [11—13], здесь же отметим лишь, что в настоящее время эти два генетических варианта, сохраняя высокую генетическую гомогенность, а также их производные, доминируют в России и СНГ, причем обнаруживаются в равной степени как среди ПИН, так и среди лиц, заразившихся гетеросексуальным путем.

Таким образом, разнообразие ВИЧ в России по причинам объективного характера имеет тенденцию к увеличению. На протяжении всего периода изучения ВИЧ тема влияния вариабельности вируса на его эпидемиологические и биологические характеристики не могла не волновать ученых, и в данной краткой лекции будут описаны некоторые результаты соответствующих исследований, а также поставлены задачи будущих изысканий, способные дать практический выход.

Основные вопросы, связанные с генетическим разнообразием ВИЧ, носили практический характер и выглядели примерно так:

— одинаково ли выявляются разные варианты ВИЧ серологическими методами (иммуноферментный анализ — ИФА и иммуноблот)?

— одинакова ли чувствительность молекулярных тестов для выявления провирусной ДНК и оценки количества РНК (вирусной нагрузки — ВН) в отношении всех вариантов?

— различаются ли генетические варианты ВИЧ (далее этот термин будет применяться для обозначения всех подтипов и рекомбинантов) по своей способности к передаче вируса в популяции людей (трансмиссивности)? Зависит ли это от пути передачи?

— есть ли особенности патогенеза ВИЧ-инфекции, вызванной разными вариантами ВИЧ?

— одинакова ли эффективность АРВТ для разных вариантов ВИЧ?

— как связана вариабельность ВИЧ с лекарственной устойчивостью (ЛУ) вируса?

Диагностика. Вопрос о чувствительности серологических диагностических тестов для установления диагноза ВИЧ-инфекции разрешился уже в первые годы их применения, и в настоящее время можно с уверенностью констатировать, что все существующие коммерческие ИФА-тесты, включая иммуноблотинг, выявляют все варианты доминирующей в мире группы М ВИЧ с одинаковой эффективностью. Некоторые данные указывают на существование затруднений при выявлении вирусов группы О, не имеющей заметного распространения за пределами Африки [6].

Несколько сложнее обстояло дело с молекулярными тестами — качественными (для провирусной ДНК ВИЧ) и количественными (для определения ВН). В основе таких тестов всегда заложено использование зондов и праймеров — коротких молекул нуклеиновых кислот, имеющих комплементарное сродство к природным молекулам, содержащим последовательности генома ВИЧ, и на определенных этапах анализа выполняющих роль специфического распознавания мишени — ДНК или РНК ВИЧ. Очевидно, что любые изменения в геноме ВИЧ, происходящие в составе участка распознавания, могут в той или иной степени повлиять на эффективность взаимодействия с зондом либо праймером.

В первые годы применения тестов (1999—2001) для выявления провирусной ДНК на российском рынке существовал единственный тест — Amplicor HIV-1, разработанный компанией «Roche Diagnostics» и ориентированный на применение в странах Запада, где широко распространен подтип B ВИЧ. Как показано ранее [14], чувствительность этого теста в России, где с начала масштабной эпидемии преобладал подтип A, составляла чуть более 50%, при этом прогностическая ценность отрицательного результата составляла 82%. Это означало, что 18 из 100 ВИЧ-инфицированных детей не получали истинного диагноза в ранние сроки. Аналогичные полученным в данной работе сведения поступали в то время и из других стран [15, 16], прежде всего африканских, где подтип B практически не встречается среди коренного населения. Следствием такой ситуации стала большая работа, проведенная компанией в целях адаптации тест-систем ко всем вариантам вируса; к этой работе подключились и другие компании, производящие аналогичную продукцию, и с тех пор разработка праймеров и зондов для всех молекулярных систем проводится с учетом генетического разнообразия ВИЧ, что в целом привело к нивелированию различий при выявлении ДНК ВИЧ.

Те же правила применялись и при разработке тестов для ВН, при этом большинством разработчиков признано, что наиболее подходящей мишенью является ген pol, особенно в его наиболее консервативном участке, кодирующем интегразу вируса. Результатом этой работы стало создание нескольких одновременно используемых в мире тест-систем, определяющих РНК ВИЧ в линейном диапазоне от 40 до 10 000 000 копий/мл приблизительно одинаково надежно для всех вирусов группы М; некоторые проблемы с чувствительностью сохраняются в отношении групп O, N и P [17].

Эпидемиология. Сравнение эпидемического потенциала подтипов ВИЧ представляет собой непростую задачу, и ясности в этом вопросе пока меньше, чем в предыдущих. Главная причина этого заключается в том, что, как ранее упоминалось, генетические варианты вируса распределились по миру неравномерно, и в разных географических зонах преобладают разные подтипы и рекомбинантные формы ВИЧ. Так, подтип B характерен для экономически развитых стран Европы и Северной Америки, Австралии, Японии, тогда как наиболее многочисленный подтип С сосредоточен в Индии и Южной Африке (рис. 2). Больше всего научных данных по понятным причинам получено о подтипе B ВИЧ-1. Поэтому все остальные варианты ВИЧ-1 нередко объединяют наименованием неB-подтипы, после чего сравнения проводят между B- и неB-группами.

Первоначальное распределение вариантов ВИЧ-1 в мире стало результатом миграции населения и, по всей очевидности, в первую очередь определялось не свойствами вируса (например, репликативной способностью), а феноменом, который в теории эволюции называется «эффект основателя». Иными словами, на каждой из территорий прежде других распространялся тот вариант, который попал на нее первым. Этот эффект, свойственный всем социально значимым инфекциям, приводил к дальнейшей дивергенции вирусов в пределах исходного генетического варианта.

Именно по этой причине сравнение трансмиссивных свойств ВИЧ, присущих разным подтипам, затруднено присутствием дополнительных обстоятельств — неодинаковостью этнического состава сравниваемых групп людей, культурными особенностями, отношением к лечению, а также различием генетически предопределяемых факторов иммунной системы, детерминирующих характер ее взаимодействия с вирусом на этапах заражения и развития. Достоверных исследований, в которых удалось сравнить близкие по большинству показателей группы людей, живущих в одном и том же регионе и инфицированных разными вариантами ВИЧ, немного, но некоторые выводы из них все же можно сделать.

Так, продолжительные наблюдения, проведенные в Таиланде, позволили отдать предпочтение при передаче рекомбинанту CRF01_AE в сравнении с подтипом B при употреблении внутривенных наркотиков [18]. В Уганде исследование дискордантных пар продемонстрировало существенно более высокую вероятность передачи вирусов подтипа A по сравнению с D в случае заражения гетеросексуальным путем [19].

Различия между подтипами могут быть обусловлены использованием разных корецепторов ВИЧ-1 — CCR5 или CXCR4. Существование такого феномена подтверждено при исследовании подтипа D в сравнении с другими вариантами, распространенными в Уганде [20], при этом вирусы подтипа D гораздо чаще других имели фенотип CXCR4.

В нескольких работах сравнивали вероятность передачи ВИЧ от матери к ребенку (mother to child transmission — MTCT), при этом получены противоположные по смыслу результаты, например, в Кении вирусы подтипа D передавались чаще вирусов подтипа A [21], в то время как в Танзании вирусы подтипа D заняли последнее место по частоте MTCT [22]. Другие авторы не находили достоверной связи между подтиповой принадлежностью ВИЧ и частотой MTCT [23].

Относительно гетеросексуальной передачи ВИЧ сведения носят отрывочный характер; исследований, сравнивающих варианты ВИЧ в регионах, где они совместно циркулируют, почти нет. Так, в Юго-Восточной Азии этим путем передается преимущественно рекомбинант CRF01_AE, а в странах Африки аналогичную роль играет CRF02_AG [1]; в Уганде вирусы подтипа A опережали подтип D среди гетеросексуалов [19].

Очевидно, что сравнивать все перечисленные и подобные им исследования не представляется возможным. В целом приходится констатировать, что окончательных подтверждений существования связи между генетическими вариантами ВИЧ и эффективностью передачи вируса при реализации всех возможных ее путей пока не существует. Для решения этого вопроса еще предстоит исключить влияние прочих факторов, таких как поведенческие, эпидемиологические и иммунологические (генетические) особенности исследованных популяций людей [6, 24], а для этого понадобится выполнить сравнительное изучение обширных групп людей, проживающих в одном регионе, принадлежащих к одной этнической группе и имеющих сходный образ жизни.

Патогенез. В сравнительных исследованиях, посвященных патогенезу ВИЧ-инфекции, в качестве основных сравниваемых параметров обычно используют скорость снижения числа Т-лимфоцитов CD4⁺ и продолжительность периода до наступления симптомов СПИДа. Несколько независимых работ подтвердили, что по обоим этим показателям подтип D опережает остальные варианты ВИЧ [19, 25], при этом скорость снижения числа Т-лимфоцитов CD4⁺ у него в 4 раза выше; возможно, что обусловлено наличием у этих вирусов тропности к корецепторам CXCR4 [20].

Обзорный анализ, в котором объединены данные, полученные в разных исследованиях с 1996 по 2010 г., таким образом расположил генетические варианты в порядке убывания агрессивности: C и D >G, CRF01_AE и CRF02_AG >A [26].

Тяжелые осложнения, например деменция [27], также характерны в первую очередь для пациентов, зараженных вирусами подтипа D. В опытах на моделях животных более выраженное нейродегенеративное действие проявляли вирусы подтипы B по сравнению с C [28].

Другим высокопатогенным вариантом оказался рекомбинант CRF14_BG [6, 29], получивший широкое распространение в Испании; доля CXCR4-тропных вирусов среди представителей этого варианта составила 78,9%.

Следует еще раз подчеркнуть, что на достоверности выводов подобных исследований всегда отражаются другие медицинские и околомедицинские факторы, такие как доступ к лечению, характер питания, особенности генетики человека и пр.

В единственном сравнительном исследовании, учитывающем все эти факторы и проведенном в Уганде — регионе, характеризующимся множественностью циркулирующих вариантов ВИЧ, вновь наименее агрессивным признан подтип A ВИЧ-1 [30]. Вероятность достижения уровня CD4⁺ менее 250 кл/мкл для этого подтипа составила 20%, в то время как для других вариантов колебалась от 40 до 53%. Время до наступления признаков СПИДа для подтипа A составило в среднем 8,05 года, для неА-вариантов — от 5,80 до 6,49 года (p=0,022).

Лечение. К моменту появления высокоактивных средств лечения больных с ВИЧ-инфекцией о существовании подтипов ВИЧ уже давно известно, и вопрос о различиях между ними в отношении эффективности лекарственных препаратов встал незамедлительно. Известно, что наиболее хорошо изученный подтип B ВИЧ-1 не является самым распространенным в мире; его доля в общей структуре пандемии составляет всего около 10%, между тем как подтип C составляет до 50% случаев заражения, а подтип A и CRF02_AG — 8—12% [1, 26]. Внедрение широкомасштабных программ лечения больных с ВИЧ-инфекцией в странах с максимальным ее распространением (Африка, Индия, Южная Америка) потребовало информации об эффективности средств АРВТ в отношении неВ-подтипов ВИЧ-1; с увеличением доли мигрантов в экономически развитых странах этот вопрос стал еще более актуальным.

Все исследования, проведенные с тех пор, носили ретроспективный характер и в большинстве случаев сравнивали между собой ответ на лечение между В и неВ-подтипами ВИЧ-1. Это намеренно упрощало анализ и в то же время снижало ценность полученной информации. Объем исследований обычно не превышал 300 пациентов; статистическая мощность, как правило, была ограниченной; в пределах каждого исследования схемы лечения пациентов были одинаковыми, однако между исследованиями они различались.

В качестве показателей эффективности терапии для сравнения чаще всего применялись срок снижения ВН до неопределяемого (как основная цель лечения) и доля неуспешных случаев (т.е. недостаточного снижения ВН либо ее возврата после периода недетектируемости вируса).

Суммируя все немногочисленные результаты подобных сравнений, можно заключить, что для достижения вирусологического эффекта при всех подтипах ВИЧ требуется примерно одинаковое время [31, 32]. О вероятности возвращения ВН между подтипами сведения существенно разнились: по одним данным [32] статистических различий не обнаружено, а в других работах [33] отсутствие вирусологического эффекта в сочетании с замедленным ростом числа Т-клеток CD4⁺ чаще наблюдалось в случаях заражения вирусом подтипа С. Авторы этих работ отмечали отсутствие возможности достоверного учета соблюдения пациенами схемы назначенного лечения.

Одна из немногих больших работ выполнена в Великобритании с участием 2116 пациентов [33], при этом использован дифференцированный подход с раздельным анализом инфекций, вызванным вирусами подтипов A, B, C, D и рекомбинанта CRF02_AG. Наиболее употребляемая схема лечения включала зидовудин, ламивудин и эфавиренц. Около 90% пациентов достигали неопределяемой ВН в течение 12 мес, при этом у 18% из них в последующем отмечено возвращение вируса, независимо от генетического варианта, вызвавшего инфекцию. Увеличение числа Т-клеток CD4⁺ у всех подтипов было одинаковым.

В противоречие с этими данными вступили результаты ретроспективного сравнительного анализа лечения 4729 пациентов, инфицированных вирусами подтипа B, и 539 с неB-подтипами, также проведенное в Лондоне. В нем фигурировали те же генетические варианты ВИЧ, что и в работе [33], — подтипы A, C, а также рекомбинанты CRF01_AE и CRF02_AG. Как обнаружили авторы, отсутствие вирусологического эффекта существенно чаще встречается при заражении вирусом подтипа B (4,3/100 человек/год), чем в случаях инфицирования неB-подтипами (1,8/100 человек/год) [34], при этом самый низкий риск отсутствие вирусологического эффекта отмечен у подтипа A и CRF02_AG.

Все указанные исследования, как правило, не учитывали особенностей схемы применяемого лечения и оценивали его эффект в целом; отмечалось лишь, что в качестве базовых препаратов использовали стандартные наборы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Между тем в других работах появились указания на то, что характер АРВТ также следует принимать в расчет при сравнении ее эффективности. Например, в работах, выполненных в Израиле в группе пациентов, получающих калетру (лопинавир/ритонавир), восстановление числа Т-клеток CD4⁺ у пациентов, инфицированных вирусом подтипа B, происходило значительно быстрее, чем при заражении вирусом подтипа C [35].

Исследования с участием современных препаратов АРВТ — ралтегравира [36], этравирина [37] и дарунавира [38] по сравнению со «старыми» препаратами — эфавиренцем и калетрой продемонстрировали, что в любых комбинациях эти препараты дают практически одинаковые результаты в группах пациентов, инфицированных вирусами B- и неB-подтипа [39]. Эти последние исследования, выполненные в ходе клинических испытаний, были многоцентровыми и рандомизированными, а значит надежность их результатов несколько выше проведенных ранее.

Таким образом, анализируя данные по эффективности АРВТ в отношении разных генетических вариантов ВИЧ, мы вновь сталкиваемся с противоречиями и недостаточностью достоверных наблюдений. Единственным и уже классическим примером в этом вопросе остается ВИЧ-2 и его отношения с препаратами из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) [40]. Известно, что эти препараты практически полностью неэффективны против ВИЧ-2, и причина этого феномена связана с особенностями структуры активного центра фермента [41], которая препятствует его взаимодействию с молекулами ННИОТ, имеющими высокое химическое сродство внутри класса ингибиторов.

Результаты сравнений между генетическими вариантами ВИЧ-1 не дают возможности сделать вывод о существовании глобальных различий между ними. Тем не менее, по нашему мнению, наиболее убедительными из них выглядят те, которые сделаны в ходе наблюдений за эффективностью индивидуальных препаратов в конкретных географических регионах и в порядке проведения многофакторного анализа нивелировали особенности, связанные со способом заражения, социально-культурными особенностями, соблюдением назначенных схем лечения. Примером может быть исследование в Гане, где анализ эффективности нельфинавира (NFV) продемонстрировал сниженную чувствительность CRF02_AG по сравнению с подтипом B [42]. В России, где доминируют всего два генетических варианта ВИЧ-1 — подтип A и рекомбинант CRF02_AG, подобное сравнительное ретроспективное исследование могло бы дать много материала для размышлений и практических действий.

ЛУ. Наиболее отчетливо различия между генетическими вариантами ВИЧ проявили себя в вопросе о Л.У. Этот феномен связан с появлением в ходе лечения мутаций в участках генов, кодирующих белки — мишени АРВТ, что приводит к снижению эффективности ингибирования функции этих белков и восстановлению репликации вируса. Очевидно, что особенности последовательностей генома разных подтипов ВИЧ не могут не отразиться на характере мутаций ЛУ, вероятности и частоте их появления, а также интерпретации результатов генотипирования ВИЧ [3, 10, 39, 43, 44].

Для определения ЛУ ВИЧ применяются две группы методов — фенотипические, непосредственно оценивающие чувствительность вируса в сравнении с «диким» штаммом, и генотипические, основанные на анализе генома ВИЧ. Первая группа методов не получила пока применения в России по причине высокой стоимости и отсутствия специализированных лабораторий. Методы генотипирования существенно более доступны, однако сложны в интерпретации, поскольку последовательность генома ВИЧ и факт наличия ЛУ ассоциированы между собой непрямым образом. С феноменом ЛУ ВИЧ можно подробно познакомиться в книге [45], а далее будут рассмотрены только вопросы, непосредственно связанные с лечением и анализом генотипов ВИЧ.

Одна из связанных с ЛУ ВИЧ проблем заключается в существовании так называемого естественного полиморфизма ВИЧ. Этот термин, в переводе означающий всего лишь «разнообразие», применительно к ЛУ ВИЧ означает следующее: мутации, возникающие в ходе лечения и приводящие к снижению чувствительности вирусов одних подтипов (чаще всего подтипа B), нередко имеются в тех же позициях генома у других подтипов без всякой связи с лечением и отражают естественные различия между генетическими вариантами. Такие мутации называют полиморфными; если их распространенность у нелеченых пациентов в пределах подтипа или рекомбинанта составляет более 90%, мутации приобретают статус характеристических.

Наличие специфических для подтипа полиморфизмов теоретически может ускорять возникновение ЛУ, способствовать выбору альтернативных путей формирования ЛУ, влиять на репликативные свойства вируса, а в практическом отношении — затруднять интерпретацию результатов генотипирования ВИЧ [10, 39, 43, 44]. Примеры, касающиеся всех этих возможностей, существуют, но вновь демонстрируют неоднозначность и противоречия данных, полученных разными авторами.

В частности, вопрос о том, как влияют полиморфные мутации на фенотип вируса, т. е. на его чувствительность к АРВТ, обсуждается очень давно, однако единого и однозначного ответа пока не получено, и число достоверных наблюдений очень ограничено. Так, еще в 2001 г. в работах [32] не обнаружено влияние полиморфных мутаций ко всем классам препаратов. В исследованиях, выполненных в Швейцарии [46], наличие минорных полиморфных мутаций в протеазе также не влияло на эффективность ингибиторов протеаз. Напротив, наличие полиморфных мутаций в обратной транскриптазе существенно повышало риск неэффективности лечения в когорте лондонских пациентов [47].

Известным примером различий подтипов ВИЧ-1 в отношении к ЛУ является мутация K65R, которая существенно у подтипа C ВИЧ-1 селектируется быстрее и чаще, чем у подтипа В [10, 43, 48]. Как показано в экспериментах in vitro, такое различие обусловлено структурой матрицы РНК, которая в случае подтипа C благоприятствует формированию мутации в 65-м положении [49], а у подтипа B — в 67-м, ускоряя появление мутации D67N (см. таблицу).

Частота формирования мутаций также может быть причиной различий между подтипами ВИЧ; так, мутации K103N и Y181C обеспечивают устойчивость к ННИОТ у подтипов B и C, при этом K103N образуется у 40% вирусов подтипа B и у 29% подтипа С, а мутация Y181C — в 23 и 12% случаев соответственно [10].

Пути достижения устойчивости к одним и тем же препаратам также могут различаться; например, среди пациентов, принимающих NFV, мутация D30N формируется у тех, кто заразился вирусом подтипа B, в то время как для инфицированных вирусами подтипов C, F, G и CRF01_AE характерна мутация L90M [50].

Наконец, причиной формирования разных мутаций может быть использование разных триплетов (кодонов) РНК-матрицы для кодирования одних и тех же аминокислот. Известен пример частого формирования мутации G190S у пациентов, инфицированных вирусом подтипа A варианта IDU-A в России [51]. Эта мутация, обеспечивающая устойчивость к ННИОТ, в составе генома вирусов подтипа A, распространенных, а в других странах, является редкой (около 3%), при этом встречается более чем у 25% вирусов IDU-A в случаях неэффективности терапии эфавиренз или NVP. Как оказалось, причина состоит в том, что в составе генома IDU-A аминокислоту глицин (G) в 190-м положении кодирует триплет GGC, а у других вирусов подтипа A — GGA. Заметим, что мутация G190S снижает чувствительность к ННИОТ в несколько раз больше, чем G190A, характерная для подтипа A в других регионах.

Последний пример очень важен для понимания проблемы связи разнообразия ВИЧ с лечением больных инфекцией. Общее впечатление, которое сложилось у автора этой лекции, в продолжение многих лет занятого изучением генетических форм ВИЧ, выглядит следующим образом: возможности считать подтип вируса независимым предиктором эффективности лечения, по всей видимости, не существует. Убедительных доказательств того, что подтип ВИЧ следует принимать во внимание при назначении курса терапии, в настоящее время не получено, и на первый план по-прежнему выходят соображения, связанные со стоимостью лечения, переносимостью и долгосрочным эффектом терапии.

Все изложенное не означает, что нет различий между генетическими вариантами ВИЧ в отношении эффективности АРВТ и характера Л.У. Обширная информация, полученная к настоящему времени, однозначно указывает, что разница есть, однако сравнения следует проводить не между подтипами в целом, а между однородными в генетическом отношении группами вирусов, циркулирующими в отдельном географическом регионе.

Причина такого положения дел, по нашему мнению, кроется в самой структуре генетического многообразия ВИЧ, которая объединяет в пределах подтипов вирусы, различающиеся между собой на 10—20% последовательности генома [1]. Такая классификация, даже несколько искусственная, эффективно используется в качестве инструмента эпидемиологического слежения, однако не позволяет судить о биологических свойствах подтипов вследствие их значительной внутренней разнородности. Вот почему, как уже отмечалось, максимально достоверные различия получены в тех исследованиях, которые включали ограниченное число генетических вариантов ВИЧ, распространенных в одной стране и, как правило, составляли группы существенно более однородные, чем подтипы.

В этом смысле Россия представляет собой готовую «экспериментальную площадку», поскольку на ее территории, как описано ранее, циркулируют всего два основных варианта ВИЧ — IDU-A подтипа A и CRF02_AG, каждый из которых происходит фактически из одного источника, и несколько других, существенно менее часто встречающихся вариантов вирусов. Особенностью эпидемии ВИЧ-инфекции в России является ее уникальная генетическая однородность. Это означает, что сравнение этих двух вариантов вируса, подкрепленное значительной статистикой наблюдений, способно дать реальную картину влияния особенностей их генома на действенность схем лечения, применяемых в России. В условиях масштабирования АРВТ и привлечения значительного числа людей к программам лечения результаты подобных исследований способны предоставить важнейшую информацию для планирования стратегии лечения больных ВИЧ-инфекцией в стране.

Работа выполнена с привлечением средств гранта Российского научного фонда (проект № 15−15−00050).

Конфликт интересов отсутствует.